ILGALAIKIO GYDYMO PROTONŲ POMPOS INHIBITORIAIS PASEKMĖS – VIENA IŠ AKTUALIAUSIŲ MOKSLINIŲ DISKUSIJŲ TEMŲ
ĮVADAS
Protonų pompos inhibitoriai (PPI) yra veiksmingiausi skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistai. Tai vieni dažniausiai išrašomų vaistų pasaulyje, nes jie labai veiksmingi ir mažai toksiški, ypač vartojant juos trumpą laiką. Apskaičiuota, kad 2006 metais pasaulyje PPI buvo išrašyta už 24 milijardus JAV dolerių (1). PPI dažnai skiriami ilgam laikui gydyti, tačiau, paskelbus duomenų apie ilgalaikio gydymo PPI pasekmes, kaip antai padidėjusią kvėpavimo takų ir žarnyno infekcijų riziką, o pastaruoju metu – ir apie padidėjusią kaulų lūžių riziką, suabejota tokio gydymo saugumu (2).
PPI yra benzimidazolo dariniai, slopinantys skrandžio parietalinių ląstelių fermentą H+/K+-adenozintrifosfatazę. PPI kaupiasi druskos rūgštį gaminančių parietalinių ląstelių kanalėliuose, kuriuose verčiami į aktyvią formą – katijoninį sulfonamidą. Ši aktyvi vaisto forma jungiasi su sulfhidriline protonų pompos grupe ir negrįžtamai inhibuoja šį fermentą, taip slopindama druskos rūgšties sekreciją į skrandžio spindį. Rūgšties sekrecija atkuriama tik praėjus 24–48 val., t. y. laikotarpiui, kuris reikalingas sintetinti naujoms protonų pompos molekulėms.
PPI aktyviai metabolizuojami kepenyse daugiausia citochromų P2C19 ir P3A4, tik nedidelė dalis šalinama per inkstus (3). Paprastai PPI sukelia nedaug nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi yra galvos skausmas, pykinimas, pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas ir viduriavimas. Paprastai jie būna lengvi, laikini ir nepriklauso nuo vaisto dozės. Pastaruoju metu didesnis dėmesys pradėtas skirti galimoms ilgalaikio PPI vartojimo sukeliamoms pasekmėms (4–6).
Vitamino B12 stoka
Vitaminas B12 paprastai į virškinimo traktą patenka susijungęs su baltymais. Veikiant skrandžio rūgščiai atskyla vitamino molekulė, kuri susijungia su R baltymu. Dvylikapirštėje žarnoje veikiant kasos fermentams vitamino B12 molekulė atskyla nuo R baltymo, sujungiama su vidiniu faktoriumi ir plonojoje žarnoje absorbuojama (7).
Gerai žinoma, kad gydant skrandžio rūgšties gamybą slopinančiais vaistais pablogėja vitamino B12 pasisavinimas (8). Pradėjus klinikinius tyrimus su PPI, manyta, kad šie vaistai neturi įtakos vitamino B12 pasisavinimui (9), vis dėlto vėlesniais tyrimais nustatyta, kad PPI
pablogina vitamino B12 absorbciją. Apskaičiuota, kad, vartojant 20 mg/d. omeprazolio, cianokobalamino pasisavinimas sumažėja nuo 3,2 proc. iki 0,9 proc.p=0,031), o padidinus omeprazolio dozę vitamino B12 pasisavinimas dar labiau sumažėja (10). Ištyrus 131 omeprazoliu arba H2 blokatoriais gydomą pacientą nustatyta, kad po vidutiniškai 4,5 metų trukusio gydymo vitamino B12 koncentracija kraujyje reikšmingai sumažėjo (p=0,03), o folio rūgšties koncentracija nepakito (11). Netikėti duomenys gauti ištyrus 125 ilgai (>3 metų) PPI vartojančius 65 m. ir vyresnius asmenis – jiems vitamino B12 koncentracija nesiskyrė nuo kontrolinės grupės asmenų (12). Pastaruoju metu, siekiant nustatyti subklinikinę vitamino B12 stoką, pradėta tirti metilmaloninės rūgšties ir homocisteino koncentracija kraujyje. Naudojant šį metodą subklinikinė vitamino B12 stoka buvo nustatyta 31 proc. ilgai PPI vartojančių pacientų (13). Vis dėlto, kol nėra atlikta patikimų perspektyvinių atsitiktinių imčių tyrimų, PPI vartojantiems asmenims rutiniškai tirti vitamino B12 koncentraciją kraujyje – nėra privaloma.
Geležies stoka
Maiste esanti geležis gali būti hemo sudėtyje arba nesujungta. Būtent šios geležies formos pasisavinimą pagerina skrandyje esanti druskos rūgštis (14). Ilgalaikė skrandžio rūgšties hiposekrecija gali lemti kliniškai reikšmingą geležies malabsorbciją. Geležies stoka nustatoma sergantiems achlorhidrija, atrofi niu gastritu, po skrandžio rezekcijos, vagotomijos (7). Ištyrus 109 vidutiniškai 6 metus omeprazoliu gydytus Zollingerio-Ellisono sindromu sergančius asmenis, nebuvo nustatyta reikšmingo geležies atsargų praradimo ar geležies stokos (16). Autoriai nurodo, kad geležies stoka gydant PPI teoriškai galima, tačiau kol kas nėra įrodyta klinikiniais tyrimais.
Kalcio stoka ir osteoporozės rizika
Kalcio pasisavinimui reikšmingos įtakos turi kalcio tirpumas (17). Rūgščioje skrandžio terpėje iš netirpių kalcio druskų lengviau išsilaisvina jonizuoto kalcio molekulės (18). Didėjant pH reikšmei, kalcio karbonato tirpumas mažėja ir skaidymasis lėtėja (esant pH 6,1 tesiekia 23 proc.) (19). Esant hipochlorhidrijai teoriškai galima kalcio malabsorbcija, o ilgalaikis gydymas PPI gali pabloginti kalcio pasisavinimą ir sumažinti kaulų mineralų tankį (20). Slopindami osteoklastų fermentą H+/K+-adenozintrifosfatazę,
PPI gali nuslopinti kaulinio audinio rezorbciją (21, 22). Ištyrus 65 metų ir vyresnes moteris nustatyta, kad vos 1 savaitę vartojant 20 mg/d. omeprazolio reikšmingai sumažėja kalcio absorbcija (23). Danijoje atlikto tyrimo duomenimis, gydant PPI padidėjo šlaunikaulio kaklelio lūžių rizika (santykinė rizika, palyginti su vartojusiais H2 receptorių antagonistus, buvo 1,45) (24). Kito tyrimo metu buvo gauti labai panašūs rezultatai: ilgiau nei metus trukęs gydymas PPI reikšmingai padidino šlaunikaulio kaklelio lūžių riziką (santykinė rizika 1,44). Skiriant dideles PPI dozes, kaulų lūžių rizika dar labiau išaugo (koreguota santykinė rizika 2,65, p<0,001) (25).
Žarnyno infekcijų rizika
Skrandžio rūgštis normaliomis sąlygomis apsaugo virškinimo traktą nuo patogeninių bakterijų (26) kolonizavimo. Be to, PPI slopina leukocitų funkciją, todėl vartojant skrandžio rūgštingumą mažinančius vaistus gali padidėti kvėpavimo sistemos ir žarnyno infekcijų rizika (27–30).
Clostridium diffi cile infekcija. Naujausių tyrimų duomenimis, sergamumas C. diffi cile sukeliama nozokomine infekcija didėja, sunkėja ir infekcijos eiga (31). Vegetacinės C. diffi cile formos normalioje skrandžio terpėje žūva, o sukėlėjo sporos skrandžio rūgšties poveikiui atsparios (32). Dažniausiai užsikrečiama C. diffi cile sporomis, todėl skrandžio terpės rūgštingumas teoriškai neturėtų veikti infekcijos rizikos. Tyrimais su gyvūnais buvo nustatyta, kad C. diff cile sporos vegetacinėmis formomis virsta po valandos nuo tol, kai patenka į virškinimo traktą, būtent plonosios žarnos spindyje (32). Jei sukėlėjo sporos vegetacinėmis formomis virstų žmogaus skrandyje, padidėjus skrandžio turinio pH teoriškai padidėtų patogeno išgyvenamumas (33).
Ankstesnių tyrimų metu aiškios priklausomybės tarp gydymo PPI ir infekavimosi C. diffi cile nenustatyta (34, 35), o vėlesni tyrimai parodė, kad tarpusavio ryšys galimas. Hipochlorhidrija – santykinai dažna senyvo amžiaus žmonių būklė, o būtent šiai amžiaus grupei būdingas didelis sergamumas C. diffi cile infekcija (36). Skrandžio rūgšties barjero svarbą C. diffi cile infekcijos rizikai netiesiogiai įrodo tyrimo, kurio metu buvo naudojamas enterinis maitinimas, rezultatai.
Įleidus zondą į skrandį, C. diffi cile sukeltos diarėjos santykinė rizika buvo 3,5, o įleidus toliau, skrandžio diarėjos rizika reikšmingai padidėjo (santykinė rizika pasiekė 11,4) (37). Atlikus populiacinį atvejo ir kontrolės tyrimą nustatyta, kad C. diffi cile sukeltos diarėjos pasireiškimo santykinė rizika vartojant PPI siekia 2,9 (38). Neseniai atliktos sisteminės apžvalgos duomenimis, tarp C. diffi cile infekcija sergančių asmenų buvo reikšmingai daugiau vartojančių skrandžio sekreciją slopinančių vaistų (santykinė rizika 1,94). Gydymo PPI ir C. diffi cile sukeltos diarėjos koreliacija buvo stipresnė nei vartojant H2 receptorių antagonistus
(H2RA) (santykinė rizika atitinkamai 1,96 ir 1,40) (39).
Kitos žarnyno infekcijos. Įrodyta, kad ilgalaikė vaistų nulemta hipochlorhidrija yra sunkias žarnyno infekcijas lemiantis veiksnys (40–43). Ištyrus vaikus nustatyta, kad vaistais nuslopinus skrandžio rūgšties sekreciją padidėja ūminio gastroenterito (santykinė rizika 3,58) ir plaučių uždegimo (santykinė rizika 6,39) dažnis (44). Nustatyta, kad sergantys žarnyno infekcijomis dažniau vartoja rūgštingumą mažinančių vaistų (santykinė rizika 2,55), ypač PPI (santykinė rizika 3,33) (39).
Pneumonija
2004 metais ištyrus 300 000 asmenų nustatyta, kad sergamumas pneumonija tarp skrandžio rūgštingumą mažinančius vaistus vartojančių ir jų nevartojančių asmenų buvo atitinkamai 2,45 ir 0,6 šimtui asmens metų. Santykinė pneumonijos rizika tarp PPI vartojančių asmenų, palyginti su šiuos vaistus nutraukusiais, siekia 1,89 (28). Nors sumažėjus skrandžio rūgštingumui skrandžio barjero funkcija susilpnėja, nė vienas PPI nepadidina skrandžio turinio pH >4 ilgesniam nei 24 valandų laikotarpiui. Vartojant PPI kartą per dieną, pH >4 būna nuo 9 iki 15 valandų. Be to, kol kas nėra atlikta didelių perspektyvinių tyrimų, todėl tvirtinti, kad PPI neabejotinai padidina kvėpavimo takų infekcijų riziką, negalima.
Skrandžio gleivinės polipai ir skrandžio piktybiniai navikai
Dažniausiai skrandžio gleivinės polipai būna skrandžio dugne. Jų nustatoma 1,9 proc. bendrosios populiacijos asmenų ir 84 proc. sergančių šeimine adenomatozine polipoze. Skrandžio dugno gleivinės polipai yra gerybiniai dariniai, displazija jiems nebūdinga. Tačiau sergant šeimine adenomatozine polipoze skrandžio gleivinės polipuose dažniau nustatoma displazija ar net adenokarcinoma (51). Jau senokai diskutuojama, ar PPI neskatina skrandžio gleivinės polipų. 1992 metais buvo paskelbta apie 3 atvejus, kai po 1 metų trukmės gydymo PPI buvo nustatyta naujai atsiradusių skrandžio gleivinės polipų (52). Ištyrus šeimine adenomatozine polipoze sergančius ir PPI vartojančius pacientus buvo nustatyta padidėjusi displazijos rizika, todėl šiems asmenims buvo rekomenduota rutiniškai atlikti endoskopiją (53). Ištyrus 599 pacientus nustatyta, kad ilgiau nei 1 metus vartojant PPI padidėja skrandžio = gleivinės polipų rizika, palyginti su trumpalaikiu gydymo kursu (santykinė rizika atitinkamai 2,2 ir 1,0) (54). Vis dėlto displaziniai polipų pakitimai gydant PPI pasireiškia retai (55). Slopinant skrandžio rūgšties gamybą beveik visiems pacientams pasireiškia hipergastrinemija (56). Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad ilgalaikė hipergastrinemija lemia enterochromafininių ląstelių hiperplaziją, o tai ilgainiui gali sukelti skrandžio karcinoidą. Tyrimais su žmonėmis difuzinė, mikronodulinė ar linijinė enterochromafininių ląstelių hiperplazija buvo nustatyta nuo 10 iki 30 proc. ilgai PPI gydomų pacientų, o ypač dažnai esant Helicobacter pylori infekcijai, kadangi tokiu atveju gastrino koncentracija būna dar didesnė. Tačiau displazija ar invazyvus karcinoidas ilgai PPI vartojantiems pacientams nebūdingi.
Pastaruoju metu daugiau diskutuojama apie ilgai PPI vartojantiems asmenims pasireiškiantį gastritą. Esant normaliai skrandžio rūgšties gamybai H. pylori daugiausia kolonizuoja prievarčio urvą, čia ir pasireiškia skrandžio gleivinės uždegimas. Tai skatina gastrino sekreciją, kuri palaiko normalią arba suaktyvėjusią skrandžio rūgšties gamybą. Tuo tarpu sumažėjus skrandžio rūgšties gamybai, pavyzdžiui, veikiant PPI, H. pylori kolonizuoja taip pat ir skrandžio kūną ir čia sukelia uždegimą. Dėl skrandžio kūno gleivinės uždegimo sumažėja skrandžio rūgšties gamyba ir taip sustiprėja rūgštingumą mažinantis PPI poveikis (57). Toks žymus rūgštingumo sumažėjimas gali lemti skrandžio gleivinės kolonizaciją kitomis nei H. pylori bakterijų padermėmis (58). Tokia kolonizacija dar labiau sustiprina skrandžio gleivinės uždegimą. Kol kas nėra visiškai aišku, ar gleivinės kolonizacija bakterijomis yra PPI sukelto atrofinio gastrito pasekmė, ar etiologinis veiksnys. Siekiant nustatyti ryšį tarp ilgalaikio gydymo PPI ir rizikos susirgti skrandžio piktybiniais navikais, būtina atlikti papildomus tyrimus, nes šiuo metu turimi duomenys nėra pakankamai išsamūs. Kol kas turime remtis dideliais stebėjimo tyrimais ir pacientų duomenų bazėmis, kaip antai Integruota Olandijos pirminės sveikatos priežiūros informacijos duomenų bazė (angl. Dutch Integrated Primary Care Information database). Joje saugomi duomenys apie daugiau nei 27 000 pacientų, vartojusių PPI. Per 8 metų trukmės stebėjimo laikotarpį skrandžio vėžys nustatytas 45 asmenims (0,16 proc.), o tarp 358 000 PPI nevartojusių asmenų skrandžio vėžys per 1 metų laikotarpį nustatytas 22 (tai sudaro 0,01 proc.) (59).
Vartojant PPI keičiasi H. pylori sukelto gastrito eiga, spartėja skrandžio kūno gleivinės ląstelių žūtis. Šiuo metu nėra patikimų įrodymų, kad tai galėtų padidinti riziką susirgti skrandžio vėžiu, tačiau turima duomenų, kad nuolatinis skrandžio kūno gleivinės uždegimas ir atrofi ja yra reikšmingi skrandžio piktybinių navikų rizikos veiksniai (59, 60). Šią riziką galima sumažinti atlikus H. pylori eradikaciją. Todėl 2005 metų Mastrichto susitarime ilgai PPI vartojantiems asmenims siūloma atlikti H. pylori eradikaciją.
Storosios žarnos vėžys
Hipochlorhidrija skatina gastrino sekreciją, o ši – virškinimo trakto audinių trofiką (61). Audinių kultūrose gastrinas skatina storosios žarnos vėžinių ląstelių augimą ir proliferaciją (62). Zollingerio- Ellisono sindromu sergantiems asmenims, kuriems būdinga antrinė hipergastrinemija, dažniau nustatoma tiesiosios žarnos gleivinės proliferacija (45). Atvejo ir kontrolės tyrimo rezultatai naudojant užšaldytą serumą parodė, kad, gastrino koncentracijai viršijant normalią, kolorektinio vėžio rizika padidėja 4 kartus (46). Tačiau populiaciniais tyrimais nebuvo nustatyta, kad vartojant PPI didėtų rizika sirgti kolorektiniu vėžiu (47).
Kitu tyrimu nebuvo nustatyta ryšio tarp padidėjusios gastrino koncentracijos ir adenomatozinių storosios žarnos polipų atsiradimo dažnio, augimo greičio ir histologinių požymių (48). Ištyrus daugiau nei 457 000 PPI vartojančių asmenų, padidėjusios storosios žarnos vėžio rizikos nenustatyta (49).
Taigi, nepaisant reikšmingų teorinių ir eksperimentinių duomenų, kad hipergastrinemija didina kolorektinės karcinomos riziką, klinikinių įrodymų, kad PPI vartojimas būtų susijęs su padidėjusia piktybinių storosios žarnos navikų rizika, nėra.
RIZIKAI SUMAŽINTI – PPI VARTOJIMO INDIKACIJŲ LAIKYMASIS
PPI veiksmingumas slopinant skrandžio rūgšties gamybą yra patvirtintas ne tik daugybe mokslinių tyrimų, tai savo praktika gali paliudyti tiek gydytojai, tiek pacientai. Tačiau paskutiniu metu vis dažniau kyla diskusijos apie nepagrįstai didelį šios grupės vaistų vartojimą. Jei trumpalaikio šių vaistų vartojimo saugumas nekelia abejonių, tai ilgalaikėje perspektyvoje išryškėja susirūpinimas dėl galimos neigiamos įtakos kitoms organizmo sistemoms.
Yra duomenų, kad PPI tiek pirminėje, tiek antrinėje sveikatos priežiūros grandyse dažnai skiriami nepagrįstai, nesant klinikinių indikacijų (4–6).
1 lentelėje pateiktos svarbiausios klinikinės PPI skyrimo indikacijos. Įvairių tyrimų duomenimis, 25–70 proc. pacientų vartoja PPI, nesant atitinkamų indikacijų (50). Be to, PPI dažnai vartojama ilgiau, nei reikėtų. PPI skyrimas viršija visų kitų skrandžio rūgštingumą mažinančių vaistų skyrimą ir dabar sudaro daugiau kaip 90 proc. Jungtinės Karalystės nacionalinio vaistų biudžeto, skirto dispepsijai gydyti. Iš Australijos, Airijos ir Jungtinės Karalystės ligoninėse gydomų pacientų, vartojančių PPI, atitinkamai 63 proc., 33 proc. ir 67 proc. neatitiko tose šalyse galiojančių indikacijų. JAV atlikto tyrimo metu nustatyta, kad 20 proc. pacientų vartojo kokį nors PPI, atvykdami į ligoninę, ir dar 40 proc. pacientų šių vaistų
buvo paskirta gydymosi ligoninėje metu (daugiausia profi laktikai). Išrašant pacientus, pusė jų vartojo kokį nors PPI, t. y. dvigubai daugiau, nei jų buvo priėmimo metu. Vienas Naujojoje Zelandijoje atliktas tyrimas nustatė, kad 40 proc. ligoninių pacientų vartoja PPI netinkamai. Du trečdaliai šių pacientų vis dar vartojo PPI, išrašant juos iš ligoninės, ir dauguma tęsė gydymą, praėjus šešiems mėnesiams po išrašymo. Švedijoje ištyrus mažiausiai 4 metus PPI vartojusius pacientus nustatyta, kad 27 proc. galėjo iš viso nutraukti jų vartojimą (50).
PPI neretai paskiriama nesant klinikinių indikacijų arba jų skiriama per ilgai. PPI yra saugūs vaistai, o galimų ilgalaikio vartojimo pasekmių galima būtų išvengti, jų skiriant, kai yra pagrįstų indikacijų.
Parengė gyd. Marius KARNICKAS
Žurnalas “Internistas”