+1
-0
+1

Protonų siurblio inhibitoriai ir infekcijų grėsmė

 

Skrandžio sulčių sekreciją slopinantys vaistai yra vieni populiariausių, plačiausiai vartojamų. Jų suvartojimas pastaraisiais metais pastebimai išaugo, ypač pramonės kraštuose, taip pat ir Lietuvoje. Plintantis antisekrecinių vaistų vartojimas siejamas pirmiausia su ligų, pasireiškiančių padidėjusia skrandžio sekrecija, dažnėjimu. Antai skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligė Vakarų Europoje diagnozuota daugiau negu 8 proc., JAV – 10 proc., Japonijoje – 11 proc. gyventojų. Naujausių tyrimų duomenimis, gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) simptomų (rėmenį ir kt.) patiria kas antras žmogus, o matomų endoskopinių šios ligos požymių (ezofagito ir kt.) turi kas dešimtas suaugusysis.

 

Su padidėjusia skrandžio sulčių (rūgščių, pepsino) sekrecija dažnai būna susijusi ir funkcinė dispepsija, kurios simptomai, patikros duomenimis, vargina iki 40 proc. industrinių šalių gyventojų. Įvairūs tyrėjai tvirtina, kad funkcinės dispepsijos simptomų kasdien patiria kas ketvirtas amerikietis. Apie 50 proc. svarbiausiu, labiausiai varginančiu negalavimu nurodo „padidėjusį rūgštingumą“, rėmenį ir pan. Skrandžio rūgščių refliukso į stemplę sukelti nemalonūs pojūčiai (deginimas, „graužimas“ ir kt.) už krūtinkaulio yra pati dažniausiakrūtinės skausmų priežastis (Harrison ir kt.).

Skrandžio sulčių hipersekrecijos simptomai kelia pacientams somatinio ir psichologinio pobūdžio diskomfortą, pagal neigiamą įtaką gyvenimo kokybei GERL ir pepsinė opaligė yra viena „pirmaujančių“ patologijų. Tačiau tuo hipersekrecinių ligų problemiškumas neapsiriboja. Įrodytas neabejotinas GERL ir stemplės vėžio patogenezės ryšys: nustatyta, kad besikartojantis druskos rūgšties refliuksas į stemplę vidutiniškai per 10 metų gali sukelti stemplės epitelio ikivėžinę metaplaziją (Barretto stemplę), kuri per 3 metus gali progresuoti į anaplaziją (stemplės adenokarcinomą). Pastarąjį dešimtmetį visame pasaulyje pastebimas stemplės vėžio dažnėjimas siejamas, be kitų priežasčių, ir su GERL bei kitų padidėjusio rūgštingumo ligų plitimu.

 

Protonų siurblio inhibitoriai – nepagrįsto gydymo pasekmės

 

Skrandžio sulčių hipersekrecijai slopinti dabartiniu metu plačiausiai vartojami histamino-2 receptorių antagonistai (H2 blokatoriai) ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI). Antacidiniai preparatai, tiesiogiai neutralizuojantys skrandyje susidarančią druskos rūgštį, vartojami daugiausia „pagal poreikį“, epizodiškai, kaip parankinė priemonė ūminiams simptomams numalšinti.

Protonų siurblio inhibitoriai šiuo metu yra vieni dažniausiai gydytojų išrašomų vaistų pasaulyje. Daugelyje šalių jų vartojimas pastaraisiais metais sparčiai augo. Antai JAV per 15 metų protonų siurblio inhibitorių vartojimas padidėjo daugiau negu 5 kartus. 2006 metais vien Anglijoje šių vaistų nupirkta už 595 mln. eurų, o pasaulyje – už 7 mlrd. svarų sterlingų (BMJ, 2008. 336:2-3).

Tyrėjai tvirtina, kad protonų siurblio inhibitorių populiarumą lėmė dvi svarbios šių vaistų savybės: klinikinis efektyvumas ir palyginti nedidelis toksiškumas.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad protonų siurblio inhibitoriai, iš tiesų, antisekreciniu aktyvumu pranoksta H2 antagonistus. PSI greitai numalšina dispepsiją, rėmenį, deginimą už krūtinkaulio ir kitus varginančius simptomus.

Kita vertus, ryškus klinikinis PSI poveikis, greitas būklės pagerėjimas pastaraisiais metais paskatino nepagrįstai dažną šių vaistų išrašymą bei vartojimą ir pirminėje, ir antrinėje sveikatos priežiūros grandyse. Tyrėjai nurodo, kad neretai jų skiriama netgi tais atvejais, kai skrandžio sekrecijai slopinti pakaktų ne tokių aktyvių preparatų ar vien tam tikros dietos. PSI vartojimas kai kur įgavo mažai kontroliuojamą pobūdį. Kai kuriose šalyse šių stipriai veikiančių vaistų jau galima nusipirkti be recepto, nes jie priskirti prie nereceptinių. Jungtinėje Karalystėje apie 90 proc. pacientų, sergančių funkcine dispepsija, yra gydomi PSI, dažniausiai pigiausiu iš jų omeprazolu. Tuo tarpu gastroenterologų ekspertų gairėse (pavyzdžiui, The National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE) nurodoma, kad protonų siurblio inhibitorių turėtų būti skiriama tik esant motyvuotų, kliniškai pagrįstų indikacijų, o jų klinikinėje praktikoje būna daug rečiau, negu dabar gydoma.

Naujausi moksliniai klinikiniai tyrimai rodo, kad nuo 25 iki 70 proc. atvejų PSI skiriama ir vartojama nesant pakankamai argumentuotų indikacijų. Australijoje, Airijoje ir Jungtinėje Karalystėje atliktų tyrimų duo menimis, šių šalių stacionaruose atitinkamai 63, 33 ir 67 proc. pacientų PSI gydomi nesant indikacijų, tai yra gydytojai nesilaiko ekspertų patvirtintų rekomendacijų. Kas ketvirtas į Velso (Jungtinė Karalystė) ligonines hospitalizuotas pacientas jau vartojo protonų siurblio inhibitorių, bet tik 50 proc. iš jų (t. y. kas aštuntam pacientui) šių vaistų buvo paskirta pagrįstai, esant klinikinių

indikacijų. JAV tyrėjų duomenimis, PSI vartojo kas penktas į Mičigano valstijos ligonines paguldytas pacientas, dar 40 proc. atvejų jų buvo skiriama ligoninėje gulinčiam pacientui ir kas antram iš jos išrašomam, dažniausiai „profilaktikos tikslu“. Tyrimo duomenimis, iki 90 proc. atvejų JAV, Mičigano valstijoje, protonų siurblio inhibitorių ligoninėje gydomiems pacientams buvo skiriama nepakankamai motyvuotai, remiantis vien anamneze: pavyzdžiui, kažkada buvusia GERL simptomatika!

Kito tyrimo duomenimis, Naujojoje Zelandijoje 40 proc. PSI gydomų stacionaro ligonių šiuos vaistus vartojo nepagrįstai, dviem trečdaliams jų šių vaistų buvo skiriama vartoti ir namuose, sugrįžus iš ligoninės.

Panaši situacija ir pirminėje ambulatorinėje sveikatos priežiūros grandyje. Švedijos tyrėjai nurodo, kad ne mažiau kaip 27 proc. šalies ambulatorinių pacientų, vartojusių protonų siurblio inhibitorių ketverius metus ar ilgiau, galėjo jaustis gerai ir be šių vaistų.

Ekspertų tvirtinimu, kiekvienais metais vien tik Jungtinės Karalystės Nacionalinės sveikatos priežiūros (NHS) biudžetas dėl nepagrįsto protonų siurblio inhibitorių vartojimo praranda ne mažiau kaip 100 mln. Svarų sterlingų, o pasaulio mastu prarandama suma siekia 2 mlrd. svarų sterlingų (Ian Forgacs ir kt.).

Šie teiginiai, žinoma, nesumenkina protonų siurblio inhibitorių klinikinės vertės: nepaneigiama tai, kad protonų siurblio inhibitoriai labai prisidėjo prie pažangos gydant GERL, pepsines opas ir kitas hipersekrecines viršutinės virškinimo trakto dalies ligas. Tačiau akivaizdu ir tai, kad protonų siurblio inhibitoriais nepagrįstai dažnai gydoma nesant reikalo, pagrįstų indikacijų.

Maža to, naujausi mokslo tyrimai ir kasdienė klinikinė praktika paneigia lig šiol gyvavusį mitą apie nepriekaištingą protonų siurblio inhibitorių saugumą ir naudingumą. Pastaraisiais metais tyrėjai pateikia priešingų faktų: kad gydymas protonų siurblio inhibitoriais skatina infekcines komplikacijas. Minimos dažniau pasitaikančios šios infekcijos: visuomenėje įgytas plaučių uždegimas; Campylobacter spp. sukelti gastroenterokolitai; Clostridium difficile infekcijos (jų rizika pacientams, vartojantiems protonų siurblio inhibitorius, išauga du kartus).

Kiti autoriai nurodo, kad PSI gydomiems pacientams dažniau pasitaiko intersticinis nefritas. Esama duomenų, kad šių vaistų vartojimas skatina osteoporozę.

 

Protonų siurblio inhibitorių vartojimo padariniai – infekcinės komplikacijos

 

PSI ir Clostridium difficile infekcija

Pastaraisiais metais įvairūs tyrėjai pateikia nemažai duomenų apie tai, kad gydymas protonų siurblio inhibitoriais padidina sunkių infekcinių komplikacijų, tarp jų visuomenėje įgytos ir hospitalinės (nozokominės) C. difficile infekcijos, riziką. Patikimų duomenų apie C. difficile infekcijos padažnėjimą vartojant PSI pateikia Jungtinės Karalystės bendrosios praktikos tyrimų duomenų bazė (GPRD) bei kiti šaltiniai. Autoriai remiasi tais klinikiniais atvejais, kai infekcinėms komplikacijoms gydyti teko skirti vankomicino, o šiuo antibiotiku pagal indikacijas gydoma C. difficile infekcija. Kai kurių tyrėjų teigimu, C. difficile sukelto viduriavimo dažnumas vartojant PSI galįs būti netgi didesnis už pateikiamą, nes dalis C. difficile infekcijų, ypač lengvesnė eigos, gydomos ne vankomicinu, o pigesniu vaistu metronidazoliu.

Sandra Dial su kolegomis nustatė, kad protonų siurblio inhibitorių vartojimas buvo susijęs su statistiškai reikšmingu (beveik 20 procentų) C. difficile infekcijos atvejų padažnėjimu. Kartu su C. difficile infekcija tiriamiesiems dažniau nustatyta kitų įvairių, tarp jų sunkių, komorbidinių būklių: inkstų nepakankamumas, žarnų uždegimo liga, GERL, pepsinė opaligė, žarnų divertikuliozė, vėžys, meticilinui atspari Staphylococcus aureus infekcija ir kt. H2 blokatorių vartojimas, šių tyrėjų duomenimis, C. difficile infekcijos rizikos statistiškai reikšmingai nepadidino (padidėjo apie 7 proc.). Clostridium difficile infekcija yra dažniausia hospitalinio infekcinio viduriavimo priežastis pažangios ekonomikos šalyse. Pastaraisiais metais pastebimas šios infekcijos ir sunkių jos atvejų dažnėjimas. C. difficile sukelto viduriavimo kontrolės kaštai vien Jungtinėse Amerikos

Valstijose siekia 1,1 mlrd. dolerių per metus. C. difficile infekcijų dažnėjimą tyrinėtojai sieja su

dviem svarbiais veiksniais: neracionaliu antibiotikų vartojimu ir vis plačiau taikoma antisekrecine terapija – gydant GERL, taikant kompleksinę Helicobacter pylori eradikaciją, kada skiriama antisekrecinių vaistų su antibiotikais.

Kad C. difficile infekciją skatina antibiotikai įrodyta jau anksčiau, bet 45 proc. tyrime (Sandra Dial ir kt.) dalyvavusių ir protonų siurblio inhibitorių vartojusių pacientų nebuvo gydyti antibiotikais 90 dienų iki vankomicino paskyrimo, tai yra C. difficile infekcijos pasireiškimo.

Taigi šios infekcijos atsiradimą susieti su antibiotikų vartojimu beveik 50 proc. atvejų nebuvo galima.

Khalid Alrasadi su kolegomis, ištyrę per 1,1 tūkst. klinikinių hospitalinių atvejų, taip pat nustatė, kad protonų siurblio inhibitorių vartojimas buvo statistiškai reikšmingai susijęs su pavojingo C. difficile sukelto viduriavimo padažnėjimu. Daliai PSI vartojusių pacientų nustatytas kolitas ar pseudomembraninis kolitas bei žarnyno kolonizacija fekalijų mikroorganizmais. Vartojant

PSI prasidėjęs viduriavimas reikšmingai padidino pacientų sergamumą ir mirtingumą.

Mažas skrandžio turinio pH (didelis rūgštingumas) yra vienas svarbiausių fiziologinių barjerų, trukdančių patogeniniams mikroorganizmams kolonizuoti virškinimo traktą. Patogenų ir sąlygiškai patogeninių bakterijų invazijos į virškinimo traktą rizika dramatiškai išauga padidėjus (pašarmėjus) skrandžio turinio pH. Taip gali įvykti dėl įvairių priežasčių, pavyzdžiui, aktyviai slopinant sekreciją vaistais. Patogenų invazijos rizika tuo didesnė, kuo aktyviau ir ilgesnį laiką slopinama skrandžio sulčių gamyba. Daugelis tyrimų įrodė, kad vartojant PSI padidėja C. difficile ir kitokių infekcinių komplikacijų, įskaitant enterines, grėsmė. C. difficile sudaro sporas, kurios palyginti atsparios skrandžio sulčių ardomajam poveikiui. Kiti mikroorganizmai skrandžio pasieninių ląstelių išskiriamai druskos rūgščiai ir pepsinui daug jautresni. Todėl galima daryti prielaidą, kad vartojant PSI kitų patogenų sukeltų infekcijų rizika padidėja netgi labiau negu C. difficile infekcijos.

Kaip įrodė tyrimai, infekcinių komplikacijų rizika, gydant protonų siurblio inhibitoriais, beveik 3 kartus didesnė negu vartojant H2 antagonistus, nes PSI skrandžio sekreciją slopina aktyviau negu H2 antagonistai.

 

Kitos žarnyno infekcijos

 

Jennifer Leonard ir bendradarbiai, atlikę klinikinių tyrimų metaanalizę (per 29,7 tūkst. pacientų), nustatė, kad antisekrecinių vaistų vartojimas patikimai padidina ne tik C. difficile, bet ir kitų infekcijų, ypač Salmonella, Campylobacter ir Shigella, dažnumą. Pastarųjų trijų infekcijų rizika netgi didesnė negu C. difficile, nes klostridijų sporos, kaip minėta, mažiau jautrios druskos rūgšties poveikiui, todėl skrandžio pH barjeras joms ne toks reikšmingas ir veiksmingas, kaip salmonelėms arba šigelėms. J. Leonard su kolegomis taip pat įrodė, kad enterinių infekcijų rizika didesnė vartojant PSI, nes šie vaistai gali per daug nuslopinti skrandžio sulčių gamybą.

Tyrėjų teigimu, reikalingi tolesni išsamūs tyrimai, kurie atsakytų į daugelį svarbių klausimų: kaip infekcinių komplikacijų dažnumas priklauso nuo vaistų dozės, vartojimo trukmės ir kt.

Tyrėjai nurodo, kad infekcinių komplikacijų, susijusių

su antisekrecine terapija, rizika priklauso nuo daugelio aplinkybių: rizika reikšmingai didesnė gydant protonų siurblio inhibitoriais (palyginti su H2 antagonistais); labiau padidėja rūgštims jautrių patogenų (salmonelių, šigelių ir kt.) sukeltų infekcijų rizika; rizika didesnė tam tikroms asmenų grupėms, kaip antai, keliautojams į endeminius regionus, hospitalizuotiems pacientams, vartojantiems antibiotikus, nuslopinto imuniteto ir pagyvenusiems žmonėms ir kt.

 

Kodėl PSI?

 

Kodėl būtent protonų siurblio inhibitoriai (perdėm aktyvus skrandžio sekrecijos slopinimas) labiau skatina virškinimo trakto infekcijas, nėra visai aišku. Sveikų žmonių viršutinė virškinimo trakto dalis yra praktiškai sterili. Labai aktyviais antisekreciniais vaistais nuslopinus rūgštingumą (padidėjus pH), suardomas fiziologinis acidinis barjeras, ir su maistu nuryjami mikroorganizmai skverbiasi virškinimo traktu žemyn.

Naujausi tyrimai rodo, kad PSI vaidmuo plintant infekciniam procesui į žarnyną nėra pasyvus. Nustatyta, kad vartojant PSI žarnyne padaugėja gastrino, kuris trofiškai veikia storųjų žarnų gleivinę, skatina jos vešėjimą ir edemą. Tai sudaro palankias sąlygas patogenams įsitvirtinti gleivinėje ir daugintis. Storosiose žarnose aptikta ir protonų siurblių, bet jų vaidmuo čia nėra aiškus.

Vartojant protonų siurblio inhibitorius pakinta storųjų žarnų mikrofloros pusiausvyra, bet tai, matyt, susiję su patogenų invazija per pažeistą skrandžio barjerą. Enterinių infekcijų padažnėjimas nustatytas pacientams, vartojusiems įvairius protonų siurblio inhibitorius. Todėl tyrėjai daro išvadą, kad infekcijų rizikos padidėjimas sietinas ne su konkretaus PSI preparato (ar preparatų), o su visos protonų siurblio inhibitorių klasės efektu. Komplikacijų rizika ypač padidėja, jei PSI vartojama ilgai ar nesant indikacijų aktyviai slopinti skrandžio sekreciją.

 

PSI ir plaučių uždegimas

 

Naujausi tyrimai rodo, kad vartojant PSI padidėja rizika susirgti visuomenėje įgyta pneumonija. Nustatyta, kad plaučių uždegimo rizika ypač didelė pirmąsias 14 gydymo protonų siurblio inhibitoriais dienų, kai kurių tyrėjų duomenimis, plaučių uždegimo grėsmė didesnėvisas 30 dienų nuo protonų siurblio inhibitorių vartojimo pradžios. Apie tai skelbia „Annals of Internal Medicine“, remdamasis Pensilvanijos (JAV) universiteto mokslininkų atliktais tyrimais. Panašius duomenis pateikia Jungtinės Karalystės ir Olandijos tyrėjai. Autorių teigimu, PSI vartojančio žmogaus virškinimo traktas yra kolonizuojamas patogeninių mikroorganizmų, o tai sudaro prielaidas sukėlėjams pasiekti plaučius plintant per limfą ar kraują arba mikroaspiracijos metu. Pneumonijos riziką didėti gali skatinti ir imuniteto sutrikimai bei anemija, dažniai pasitaikantys gydant protonų siurblio inhibitoriais, nes šie vaistai sąveikauja su specifiniu skrandžio gleivinės baltymu, būtinu B12 vitaminui rezorbuoti.

 

Parengė gyd. J. Kastys