Gimdos kaklelio vėžys yra viena iš dažniausių moterų piktybinių ligų, kuria sergant 5 metų išgyvenamumas yra apie 70 proc. Sergamumas šia liga gerokai sumažėjo dėl aktyviai vykdomos ankstyvosios diagnostikos programos, naujų gydymo ir ligos eigos stebėsenos galimybių. Pastaraisiais dešimtmečiais atliekant vėžio diagnostiką ir ligos eigos stebėseną plačiai naudojami kraujo serume nustatomi vėžio žymenys, kurie papildo radiologinius ir kitus neinvazinius vėžio tyrimo metodus, padeda tiksliau ir anksčiau diagnozuoti vėžį, laiku numatyti ligos progresiją. Straipsnyje apžvelgsime vieną iš rekomenduojamų pasirenkamų gimdos kaklelio plokščialąstelinio vėžio žymenų – SCCA.
Gimdos kaklelio vėžys
Gimdos kaklelio vėžys yra 4 pagal dažnį moterų piktybinis navikas. Nors profilaktinės patikros ir skiepų programos yra plačiai paplitusios, tačiau gimdos kaklelio vėžys pasaulyje vis dar išlieka viena dažniausių moterų mirties nuo vėžio priežasčių. Kiekvienais metais nuo šio vėžio miršta daugiau kaip 260 tūkst. moterų, o kasmet pasaulyje nustatoma daugiau kaip 0,5 mln. naujų gimdos kaklelio vėžio atvejų [1]. Svarbiausi šio vėžio rizikos veiksniai ankstyvi lytiniai santykiai, ankstyvas nėštumas ir infekcija žmogaus papilomos virusu (ŽPV) – ŽPV-16 ir ŽPV-18.
Skiriami 2 dažniausi gimdos kaklelio vėžio tipai. Plokščiųjų ląstelių karcinoma (angl. squamous cell carcinoma – SCC) vystosi iš gimdos kaklelio išorinį paviršių dengiančių plokščiųjų ląstelių. Tai dažniausia gimdos kaklelio vėžio forma – šio tipo vėžys nustatomas 70–80 proc. atvejų [1]. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, plokščiųjų ląstelių karcinoma sudaro 12 proc. visų navikų. Tai yra dažniausia piktybinė ginekologinė liga pasaulyje [2]. Antras tipas – adenokarcinoma, išsivystanti iš liaukinių gleives gaminančių ląstelių, kurios iškloja gimdos kaklelio kanalą. Gimdos kaklelio adenokarcinomos sudaro 10–15 proc. visų gimdos kaklelio vėžio atvejų. Kadangi adenokarcinoma formuojasi ne pačiame gimdos kaklelyje, bet jo kanale, profilaktinio patikrinimo metu ji diagnozuojama sunkiau. Abiejų tipų gimdos kaklelio vėžio gydymas yra vienodas, o pačios ligos prognozė priklauso nuo stadijos ligos diagnozės nustatymo metu. Sergant gimdos kaklelio vėžiu, 5 metų išgyvenamumas, kai liga yra diagnozuota I, II, III ir IV stadijos, atitinkamai yra 81–96 proc., 65–87 proc., 35–50 proc. ir 15–20 proc. [1].
Vėžio žymenys
Vėžio žymenimis vadinami junginiai, kuriuos gamina navikinė arba normali ląstelė, reaguodama į neoplaziją, jie yra skirti vėžiui nustatyti, ligos prognozei ir gydymo veiksmingumui / atsakui įvertinti. Vėžio žymenų randama ląstelių citoplazmoje, branduolyje ar membranos paviršiuje, taip pat jų cirkuliuoja kraujyje [1]. Vėžio žymuo turi pasižymėti dideliu jautrumu ir specifiškumu (idealiu atveju – 100 proc.), kurie leidžia atskirti pacientus, sergančius vėžiu, nuo sveikų. Žymuo turi teikti informaciją apie naviko piktybiškumą ir ligos progresavimą. Naujo serumo vėžio žymens klinikinis tinkamumas ir rutininis panaudojamumas klinikoje turi būti validuotas didelėse perspektyvinėse studijose ar nedidelėse retrospektyvinėse / perspektyvinėse metaanalizių studijose [3].
Vėžio žymenų susiformavimas kraujyje ir koncentracijos kitimas yra susijęs su naviko išsivystymu ar ligos atsinaujinimu. Pagrindinis vėžio žymenų panaudojimo tikslas – padėti diagnozuoti vėžį, stebėti, ar tęsiant / užbaigus visą numatytą gydymo ciklą liga neatsinaujina, ir įvertinti gydymo efektyvumą [1]. Vėžio žymenis svarbu nustatyti ikioperaciniu periodu, nors ligos diagnozė jau buvo patvirtinta atlikus histologinį tyrimą (biopsiją ar punkciją). Vėžio žymenų tyrimas parodo, ar pašalintas visas auglys. Vėžio žymenų kiekio didėjimas ar mažėjimas, net ir neperžengiantis rekomenduojamos normos ribų, yra kliniškai svarbus:
a) terapinis atsakas geras, jeigu buvęs padidėjęs naviko žymens kiekis sumažėja;
b) didėjantis naviko žymens kiekis leidžia įtarti ligos progresavimą;
c) žymens kiekio sumažėjimas iki rekomenduojamos normos rodo viso naviko pašalinimą arba remisiją;
d) vėl padidėjęs naviko žymens kiekis po jo normalizavimo gydant rodo, kad liga atsinaujino;
e) nuolatos padidėjęs ar trumpam sumažėjęs žymens kiekis, kuris nesugrįžta į rekomenduojamos normos ribas, rodo, kad gydomojo poveikio nėra [4].
SCCA – biologinis plokščialąstelinės karcinomos žymuo
Atlikti gimdos kaklelio plokščialąstelinio vėžio gydymo stebėseną, be invazinių ir neinvazinių diagnostikos metodų, gali būti naudojamas vėžinio žymuo – SCC antigenas (angl. squamous cell carcinoma antigen – SCCA).
SCCA yra TA–4 naviko antigeno, kurį pirmą kartą apibūdino Kato ir Torigoe 1977 metais, subfrakcija [1]. TA–4, gautas iš gimdos kaklelio plokščialąstelinės karcinomos audinio, yra 48 kDa glikoproteinas, sudarytas iš 14 subfrakcijų. Viena subfrakcijų – SCCA – yra 42 kDa glikoproteinas, kurį imunohistocheminiais metodais galima nustatyti plokščiajame plaučių, vulvos, egzocervikso ir odos audinių ląstelių epitelyje [5]. SCCA genas koduoja 2 antigenus: neutralų SCCA1 (inhibuoja katepsiną K, L, S, chimotripsiną, papainą, kalpainą 1) ir rūgštinį SCCA2 (inhibuoja katepsiną G, chimazę), kuriuos galima nustatyti serume [6]. SCCA1 ir SCCA2 raiška nustatoma plokščiajame gimdos kaklelio ir makšties, liežuvio, tonzilių, stemplės epitelyje, vidutiniškai ar gerai diferencijuotuose plaučių, galvos ir kaklo SCC navikuose (1 lentelė) [5].
1 lentelė. SCCA antigenų palyginimasSCC1 SCC2 Inhibuoja navikinių ląstelių apoptozę Saugo epitelio ląsteles nuo uždegimo Vyrauja normaliame epitelyje Didesnis SCC2 kiekis nurodo agresyvesnę ligos eigą Randamas plokščiosiose ląstelėse Plokščiųjų ląstelių sekretuojamas į kraują Inhibuoja katepsiną L, S ir K Inhibuoja katepsiną G ir chimazę
SCCA gali būti nustatomas normaliame plokščiajame epitelyje, mažomis koncentracijomis – kiekvieno žmogaus kraujyje. SCCA nėra navikui specifiškas baltymas [1]. Klinikiniame SCCA tyrime nustatoma bendra SCCA1 ir SCCA2 baltymų koncentracija žmogaus kraujo serume ar plazmoje.
Klinikinė SCCA reikšmė
SCCA nustatomas sergant piktybiniu gimdos kaklelio, plaučių, stemplės, galvos ir kaklo, analinio kanalo ir odos plokščiųjų ląstelių vėžiu. Pažengusios vėžio stadijos yra susijusios su didesne SCCA koncentracija, ypač sergant gimdos kaklelio ir plaučių vėžiu, o nuoseklūs šio vėžio žymens koncentracijos tyrimai padeda įvertinti ligos atsinaujinimą, likutinę ligą po gydymo ir atsaką į gydymą [3]. Padidėjęs SCCA kiekis sergantiesiems plokščiųjų ląstelių karcinoma nustatomas 28–88 proc. vėžio atvejų. 99 proc. sveikų moterų kraujyje cirkuliuojančio SCCA koncentracija yra 1,9 ng/ml. SCCA žymuo nėra specifinis tik plokščiųjų ląstelių karcinomai, nes padidėjęs jo kiekis nustatomas ir sergant kitų tipų navikais [1]. SCCA gali būti naudojamas diagnozei, prognozei, ligos atsinaujinimui ir atsakui į gydymą stebėti.
Diagnozė. SCCA klinikinis tinkamumas nustatant išankstinę ligos diagnozę vis dar diskutuotinas [1]. SCCA žymens jautrumas sergant plokščialąstelinės gimdos kaklelio vėžiu priklauso nuo naviko stadijos: I stadijos varijuoja nuo 2 proc. iki 38 proc., II stadijos – 43–70 proc., III stadijos – 83–91 proc., o IV stadijos – daugiau nei 90 proc. [7]. Dažniausiai SCCA žymenį rekomenduojama tirti kartu su CEA žymeniu. CEA ir SCCA yra svarbūs numatant gimdos kaklelio vėžio prognozę, bet jie nėra tinkami diferencijuoti adenokarcinomą nuo plokščialąstelinio vėžio, nes esant adenokarcinomai SCCA koncentracija taip pat gali padidėti [8]. Perspektyviame tyrime, į kurį buvo įtrauktos 154 pacientės, SCCA žymens jautrumas buvo 51 proc., CEA – 25 proc., o žymenų SCCA ir CEA jautrumas siekė 65 proc. [7].
Prognozė. Yuan atliktas tyrimas parodė, kad nustatytas didelis ikioperacinis SCCA kiekis rodo blogesnę ligos eigą, t. y. trumpesnę išgyvenimo trukmę (arba mažesnį išgyvenamumą) [9]. Avall-Lundqvist ir bendraautorių retrospektyviniame tyrime nustatyta, kad pacientų, kurių kraujyje nustatoma >4,5 ng/ml SCCA koncentracija, mirties tikimybė padidėja 16 kartų, palyginti su mirties tikimybe pacienčių, kurioms nustatyta ≤1,3 ng/ml SCCA koncentracija [10]. Gaarenstroom atliktas tyrimas parodė, kad sergantiesiems plokščiųjų ląstelių karcinomos Ia–IVb stadijomis nustatytas SCCA kiekis serume yra susijęs su išgyvenimo trukme iki prasidedant ligos progresavimui ir bendruoju išgyvenamumu (atitinkamai p<0,026 ir p<0,001) [11].
Ligos atsinaujinimas. Esajas atliktas tyrimas parodė, kad po chirurginio gydymo ankstyvosios stadijos plokščiųjų ląstelių karcinomos navikas atsinaujino 35 iš 225 (16 proc.) pacienčių ir buvo nustatytas anksčiau ar kartu su padidėjusios SCCA koncentracijos nustatymu 26 pacientėms (jautrumas – 74 proc.) [12].
Įrodyta, kad SCCA koncentracija serume koreliuoja su naviko stadija, dydžiu, likutiniu naviku po gydymo, ligos atsinaujinimu ar progresavimu ir pacienčių, sergančių gimdos kaklelio plokščialąsteliniu vėžiu, išgyvenamumu [2]. SCCA koncentracija yra reikšmingai didesnė tų pacienčių kraujyje, kurios sirgo išplitusiu metastazavusiu gimdos kaklelio vėžiu. Nustačius didelę SCCA koncentraciją ir įtariant metastazes, rekomenduojamas kaulų skenavimas.
Norint anksti nustatyti gimdos kaklelio vėžio atkrytį, SCCA tyrimas gali būti naudojamas kaip papildomas tyrimas kartu su pozitroninės emisijos tomografija ( PET) / kompiuterine tomografija (KT) [8]. Be to, nustatyta, kad SCCA, tiriamas kartu su uždegiminio proceso rodikliu CRB, pasižymi didžiausiu ligos atsinaujinimo dažniu stebint gimdos kaklelio vėžiu sergančias pacientes [13].
Atsakas į gydymą. Vykstant gydymui nuolatiniai SCCA kiekio matavimai atspindi naviko atsaką į radioterapiją ir / ar chemoterapiją, klinikinę ligos eigą. Pacientai, kuriems nustatytas normalus SCCA kiekis po radioterapijos ar chemoterapijos, pasižymi geresne ligos eiga. Hongatliktas tyrimas parodė, kad SCCA kiekio padidėjimas serume, praėjus 2–3 mėnesiams po radioterapijos, yra blogesnės klinikinės eigos, likutinių reiškinių dubenyje stiprus prognozuojamasis žymuo ir siejamas su tolimosiomis metastazėmis. Padidėjęs SCCA kiekis serume siejamas su ligos atsinaujinimu 46–92 proc. atvejų nuo 2 iki 7,8 mėnesių [14]. SCCA tyrimas atspindi atsaką į gydymą, o didėjantis antigeno kiekis parodo ligos atsinaujinimą. Neseniai įrodyta, kad atliekant PET tyrimą pacientėms, kurioms nustatymas padidėjęs SCCA kiekis, nustatoma ankstyvoji liga – tai siejama su geresniu pacientų išgyvenamumu [3].
Padidėjusi SCCA koncentracija gali būti susijusi ne tik su plokščialąsteliniais navikais, bet ir su nepiktybinėmis ligomis [3]. Tiriant pacientus, sergančius nepiktybinėmis ligomis, padidėjusi SCCA koncentracija buvo nustatyta esant inkstų ir kepenų ligomis, hemodializuojamiems pacientams ir pacientams, sergantiems odos ligomis, tokiomis kaip psoriazė ir egzema. Inkstų nepakankamumas ir odos ligos yra svarbiausios klaidingai teigiamų rezultatų priežastys [15]. Pacientams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos nepakankamumas, būdinga reikšminga koreliacija tarp SCCA koncentracijos ir kreatinino koncentracijos serume. Apie padidėjusią kreatinino koncentraciją serume reikėtų pagalvoti tais atvejais, kai didelė SCCA koncentracija neatitinka diagnostinių ir klinikinių ligos pasireiškimo ypatumų [16].
Taikymo rekomendacijos. Europos navikų žymenų grupės (angl. European Group of Tumor Markers) gairėse SCCA buvo pripažintas kaip pasirenkamasis žymuo atliekant gimdos kaklelio vėžio stebėseną ir numatant prognozę po gydymo [3]:
a) SCCA koncentracijos padidėjimas sergant IB ir IIA stadijos gimdos kaklelio vėžiu rodo 3 kartus didesnę ligos atsinaujinimo riziką nepriklausomai nuo naviko dydžio, diferenciacijos, metastazių limfmazgiuose bei kauluose;
b) esant didelei SCCA koncentracijai prieš pradedant gydymą, rekomenduojama adjuvantinė terapija;
c) SCCA koncentracijos kitimas gali būti naudojamas chemoterapijos ar radioterapijos efektyvumui įvertinti;
d) SCCA koncentracijos didėjimas po operacijos padeda nustatyti ankstyvą ligos atsinaujinimą [17].
Apibendrinimas
SCCA, kaip ir kiti serumo vėžio žymenys, naudojamas nustatant vėžį, vertinant ligos išplitimą ir agresyvumą, pasirenkant tinkamiausią medikamentinį gydymą ir vertinant gydymo efektą. Sėkmingai gydant, SCCA koncentracija sumažėja, o ligai progresuojant – didėja. Vėžiui recidyvuojant, SCCA kiekis gali padidėti 2–7 mėnesiais anksčiau, negu tai parodo kiti instrumentiniai tyrimo metodai arba klinikiniai ligos požymiai. SCCA rekomenduojamas kaip pagrindinis histologiniais tyrimais patvirtinto gimdos kaklelio ir kitų lokalizacijų plokščialąstelinio vėžio serumo vėžio žymuo.
Dr. Rasa Sabaliauskaitė, Vaida Matevičienė, gyd. Birutė Intaitė, prof. Sonata Jarmalaitė
Nacionalinis vėžio institutas
Literatūra
1. Charakorn C, Thadaniporn K, Chaijindaratana S, et al. The association between serum squamous cell carcinoma antigen and recurrence and survival ot patients with cervical squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Gynecologic oncology 2018;150;190–200.
2. Dasari S, Wudayagiri R, Valluru L. Cervical cancer: biomarkers for diagnosis and treatment. Clinica Chimica Acta 2015;445;7–11.
3. Gadducci A, Tana R, Cosio S, Genazzani AR. The serum assay of tumour markers in the prognostic evalutation, treamtent monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: a review of the literature. Criticals review in oncology hematology 2008;66;10–20.
4. General information on tumour markers. Europos navikų žymenų grupės tinklapis: www.egtm.eu.
5. Cataltepe S, Gornstein ER, Schick C, et al. Co-expression of the Squamous Cell Carcinoma Antigens 1 and 1 in Normal Adult Human Tissues and Squamous Cell Carcinomas. J Histochem Cytochem 2000;48(1):113-22.
6. Röijer E, Kosinska U, Andersson I, et al. Rearrangement of Squamous Cell Carcinoma Antigen Genes. Detection of SCCA Fusion Transcripts. Tumor Biol 2003;24:46-52.
7. Salvatici M, Achilarre MT, Sandri MT, et al. Squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) during follow-up of cervical cancer patients: Role in the early diagnosis of recurrence. Gynecologic Oncology 2016;142:115–9.
8. Molina R, Filella X, AUGÉ JM, et al. CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA. Anticancer research 2005;25:1765-72.
9. Yuan CC, Wang PH, Ng HT et al. BothTPA and SCC-Ag levels are prognostic even in high-risk stage Ib-Iia cervical carcinoma as determined by a stratification analysis. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:17–20.
10. Avall-Lundqvist EH, Sjovall K, Nilsson BR, Eneroth PH. Prognostic significance of pretreatment serum levels of squamous cell carcinoma antigen and CA 125 in cervical carcinoma. Eur J Cancer 1992;28A:1695–702.
11. Gaarenstroom KN, Bonfrer JM, Korse CM et al. Value of CYFRA 21-1, TPA, and SCC-Ag in predicting extracervical disease and prognosis in cervical cancer. Anticancer Res 1997;17:2955–8.
12. Esajas MD, Duk JM, de Bruijn HWA, et al. Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patients with early-stage cervical cancer. J Clin Oncol 2001;19:3960–6.
13. Hoogendam JP, Zaal A, Rutten EGGM, et al. Detection of cervical cancer recurrence during follow-up: A multivariable comparison of 9 frequently investigated serum biomarkers. Gynecologic Oncology 2013;131:655-60.
14. Hong JH, Tsai CS, Chang JT, et al. The prognostic significance of pre- and posttreatment SCC levels in patients with squamous cell carcinoma of the cervix treated by radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:823–30.
15. Filella X, Cases A, Molina R, et al. Tumor markers in patients with chronic renal failure. Int J Biol Markers 1990;5:85-8.
16. Cases A, Filella X, Molina R, et al. Tumor markers in chronic renal failure and hemodialysis patients. Nephron 1991;57:183-6.
17. Yoon SM, Shin KH, Kim JY, et al. Use of serum squamous cell carcinoma antigen for follow-up monitoring of cervical cancer patients who were treated by concurrent chemoradiotherapy. Radiat Oncol 2010;5:78.