NEBIVOLOLIO EFEKTYVUMO ĮRODYMAI GYDANT ŠIRDIES NEPAKANKAMUMĄ − TYRIMO SENIORS REZULTATAI
ĮVADAS
Prieš keletą metų paskelbto svarbaus tyrimo SENIORS (angl. The Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) rezultatai pagrindė nebivololio naudą gydant lėtiniu širdies nepakankamumu sergančius vyresnio amžiaus pacientus ir parodė, kad šis vazodilatacinis ß adrenoblokatorius yra saugus ir efektyvus.
Ankstesnės širdies nepakankamumo gydymo ß adrenoblokatoriais (BAB) nuorodos remėsi trijų reikšmingų perspektyvinių atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų – C I B I S – I I , C O P E R N I C U S i r MERIT-HF – rezultatais. Šie tyrimai aiškiai parodė, kad pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) bei turinčių sumažėjusią kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją (KSIF), santykinai trumpas gydymo laikotarpis bisoprololiu, karvediloliu ar modifikuoto veikimo metoprololiu sumažino mirties riziką (santykinės rizikos sumažėjimas apie 33 proc.). Minėtuose tyrimuose mirštamumo sumažėjimas stebėtas nepriklausomai nuo LŠN simptomų sunkumo ir daugiausiai buvo susijęs su ryškiu kardiovaskulinio mirštamumo sumažėjimu bei statistiškai reikšmingu hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų dažnio sumažėjimu.
Šiuose tyrimuose dalyvavusių pacientų amžiaus vidurkis buvo 63 metai, o pacientai, kurių KSIF buvo >40 proc., į juos nebuvo įtraukti. Tuo tarpu populiaciniai tyrimai parodė, kad pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuojamas širdies nepakankamumas, amžiaus vidurkis yra 76 metai. Be to, LŠN sergančių vyresnių pacientų KSIF svyruoja didelėse ribose, daugumai jų sistolinė kairiojo skilvelio funkcija išlieka pakankama. Kadangi trūko įrodymų apie BAB efektyvumą vyresniems LŠN sergantiems ligoniams, atsirado poreikis patikslinti jų rizikos ir naudos santykį šios grupės pacientams. Tai ir padaryta tyrimo SENIORS metu.
SENIORS TYRIMO ESMINIAI BRUOŽAI
SENIORS – atsitiktinių imčių paralelinių grupių dvigubai slaptas daugiacentris, tarptautinis tyrimas. Jame vertintas nebivololio poveikis LŠN sergančių vyresnių pacientų sergamumui ir mirštamumui, nepriklausomai nuo jų kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos. Į tyrimą įtraukti >70 metų pacientai, kuriems per paskutinius 12 mėnesių ligoninėje patvirtintas stazinis širdies nepakankamumas arba kuriems per paskutinius 6 mėnesius nustatyta KSIF <35 proc. Neįtraukimo į tyrimą kriterijai pateikti 1 lentelėje. Pradinė nebivololio dozė buvo 1,25 mg 1 k./d. Jei pacientas ją toleravo, dozė buvo didinama iki 2,5 mg ir 5 mg atitinkamai kas 1 ir 2 savaites, pasiekiant tikslinę 10 mg 1 k./d. dozę per maksimalų 16 savaičių laikotarpį. Minimali pacientų stebėjimo trukmė – 12 mėnesių.
Pirminis gydymo efektyvumo vertinimo rodiklis (pirminė išeitis) buvo laikas iki paciento mirties dėl bet kokios priežasties arba pirmos hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių ligų (kombinuotas rodiklis). Tyrime dalyvavo 2128 pacientai (1067 nebivololio grupėje ir 1061 placebo grupėje). Vidutinė pacientų stebėjimo trukmė – 21 mėn., vidutinis pacientų amžius – 76 m.
SENIORS TYRIMO REZULTATAI
Nebivololiu gydytų pacientų grupėje nustatytas pirminės išeities dažnis buvo 31,1 proc., palyginti su 35,3 proc. placebo grupėje. Šis skirtumas statistiškai reikšmingas (santykinė rizika (SR) 0,86, p=0,039). Absoliutus rizikos sumažėjimas yra 4,2 proc. Tai rodo, kad, norint išvengti vieno įvykio, nebivololiu 21 mėnesį reikia gydyti 24 pacientus. Kaplan-Meier kreivė rodo, kad nebivololiu gydytų pacientų grupėje pirminės išeities dažnis buvo mažesnis, palyginti su placebo grupe, jau maždaug po 6 mėnesių ir toks liko visą stebėjimo laikotarpį. Amžius, lytis, KSIF dydis, cukrinis diabetas ar persirgtas miokardo infarktas neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos pirminės išeities dažniui nebivololio grupėje. Be to, nebivololis 38 proc. sumažino staigios mirties riziką (SR 0,62, p=0,013, t. y. skirtumas, palyginti su placebo grupe, statistiškai reikšmingas) (1 pav.). Siekiant įvertinti SENIORS tyrimo rezultatus kitų BAB tyrimų (kuriuose dalyvavo jaunesni pacientai ir buvo įtraukti pacientai su mažesne KSIF) šviesoje, buvo išanalizuotas pacientų pogrupis, labiausiai panašus į kitų BAB tyrimų pacientų grupes. Šio pogrupio pacientų vidutinis amžius buvo <75,2 m., o KSIF – <35 proc. (342 gydyti nebivololiu ir 349 – placebu), pirminės išeities santykinė rizika – 0,73 (95 iki 0,96). Vertinant tik bendrąjį mirštamumą, santykinė rizika buvo 0,62 (95 proc. patikimumo intervalas nuo 0,43 iki 0,89) (2 pav.). Tai rodo, kad nebivololio efektyvumas yra panašus, kaip ir analogiškose pacientų grupėse kitų BAB tyrimuose. Tyrime stebėti nebivololio nepageidaujami poveikiai nesiskyrė nuo tų, kurių tikimasi gydant BAB grupės vaistais. Nustatytas didesnis bradikardijos atvejų dažnis bei sumažėjęskrūtinės anginos ir nestabilioskrūtinės anginos atvejų dažnis. 68 proc. nebivololio grupės pacientų toleravo maksimalią šio vaisto dozę (10 mg/d.).
APTARIMAS
SENIORS tyrimas parodė, kad vyresnių lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymas nebivololiu sumažina kombinuotos pirminės išeities (bendrojo mirštamumo ir hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų) dažnį, palyginti su placebu. Teigiamas poveikis stebėtas praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir didėjo tęsiant gydymą. Tyrime dalyvavo standartinį LŠN gydymą gaunantys pacientai, trečdalio jų KSIF buvo >35 proc., 37 proc. – moterys, 50 proc. pacientų amžius buvo >75 metai. Nebivololis buvo gerai toleruojamas ir daugumai pacientų pavyko pasiekti tikslinę šio vaisto dozę 10 mg 1 k./d. SENIORS tyrimas buvo organizuotas, siekiant įvertinti ß adrenoblokatorių efektyvumą vyresniems pacientams, kurie serga įvairaus laipsnio širdies nepakankamumu. Įtraukti ir tie pacientai, kurių sistolinė kairiojo skilvelio funkcija buvo nedaug sutrikusi ar nesutrikusi. Tokiu būdu šis tyrimas labai tiksliai atspindi bendrąją širdies nepakankamumu sergančių pacientų populiaciją, kadangi jos vidutinis amžius yra 76 metai. Pagrindinės stipriosios šio tyrimo pusės yra vyresnių pacientų įtraukimas ir pakankamai ilga tyrimo trukmė. SENIORS tyrimas parodė, kad selektyvus vazodilatacinėmis savybėmis pasižymintis ß1 adrenoblokatorius nebivololis yra gerai toleruojamas ir veiksmingai mažina vyresnių nei 70 m. pacientų, sergančių LŠN, sergamumą ir mirštamumą, nepriklausomai nuo kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos. Nebivololis rekomenduotinas šios grupės pacientams gydyti. SENIORS tyrime pirminės išeities santykinė rizika buvo 0,86. Šis rodiklis yra kiek didesnis, palyginti su gautais anksčiau atliktuose dideliuose kitų BAB tyrimuose (pvz., MERIT-HF tyrime santykinė rizika buvo 0,76, COPERNICUS – 0,73). Tačiau, analizuojant pacientų, kurių vidutinis amžius buvo <75,2 m., o KSIF <35 proc. pogrupį, gauti rezultatai buvo labai panašūs į kitų BAB tyrimų rezultatus.
Tikėtina, kad minėtus nebivololio ir kitų BAB efektyvumo skirtumus lėmė pacientų, kurių KSIF >35 proc., įtraukimas į SENIORS tyrimą. Tai galėjo sumažinti rezultatų statistinį patikimumą, kadangi šios grupės pacientams pasireiškė mažiau širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų. Galima skirtingų rezultatų priežastis gali būti ir vyresnis SENIORS tyrime dalyvavusių pacientų amžius bei ilgesnė tyrimo trukmė.
APIBENDRINIMAS
Lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymo nebivololiu tyrimas – SENIORS – pateikė akivaizdžių įrodymų, kad šis vaistas, kaip ir kiti šiuo metu LŠN gydyti patvirtinti ß adrenoblokotariai, veiksmingai sumažina tokių pacientų sergamumą ir mirštamumą. Svarbus tyrimo SENIORS bruožas, skiriantis jį nuo ankstesnių didelių ß adrenoblokatorių tyrimų, yra tas, kad jame dalyvavo vyresni pacientai (vidutinis amžius – 76 m.). Jiems gydymas nebivololiu buvo ne tik veiksmingas, bet ir saugus, daugumai pavyko pasiekti tikslinę nebivololio dozę – 10 mg/d. Todėl nebivololis rekomenduotinas vyresnių pacientų lėtiniam širdies nepakankamumui gydyti ir Europoje yra įtrauktas į šio sindromo gydymo gaires.
Žurnalas „Internistas“