Įvadas
Subklinikinė hipotirozė (SH) – būklė, kuriai esant pacientui nustatomas padidėjęs tirotropinio hormono (TTH) kiekis, tačiau laisvojo tiroksino (LT4) ir trijodtironino (LT3) kiekis siekia normos ribas.
SH paplitimas populiacijoje svyruoja nuo 4 iki 10 proc., o pasireiškimo rizika didesnė moterims (7,5 proc.), vyresnio amžiaus (>65 metų) asmenims (iki 15 proc.), kaukaziečiams ir pakankamai jodo gaunančiose populiacijose (iki 23,9 proc.) (1, 3–6). Dažniausia SH priežastis yra autoimuninis tiroiditas, kitos galimos priežastys – poūmis tiroiditas, pogimdyvinis tiroiditas, skydliaukės operacijos ar radioaktyviojo jodo (J131) terapija, perteklinis jodo vartojimas, gydymas jodo turinčiais preparatais, pavyzdžiui, amiodaronu, taip pat ličio karbonato, sulfonamidų ir kitų medikamentų vartojimas, skydliaukę infiltruojančios ligos (pvz., amiloidozė, sarkoidozė, hemochromatozė, AIDS, pirminė skydliaukės limfoma), toksinai, TTH receptorių genų mutacijos, kt. (7).
Nors SH yra subklinikinė būklė, priklausomai nuo TTH kiekio padidėjimo ir trukmės, ji gali provokuoti ar sunkinti jau esamus sveikatos sutrikimus, o nėščiosioms gali būti susijusi su padidėjusia persileidimo, ankstyvo gimdymo ir kraujavimo iš gimdos rizika, sutrikdyti vaisiaus vystymąsi. Ši būklė gali turėti skirtingą reikšmę paciento sveikatai, priklausomai nuo jo amžiaus, sveikatos būklės ir kitų veiksnių. Nustačius SH, svarbu nuspręsti dėl tolesnės taktikos – ar reikia detaliau tirti, kaip ir kiek laiko stebėti, kada ir kaip pradėti gydyti?
Klinika
Sergantys SH pacientai gali neturėti nusiskundimų sveikata arba gali jausti hipotirozei būdingus simptomus, tokius kaip nuovargis, mieguistumas, atminties pablogėjimas, energijos stoka, odos sausumas, šalčio netoleravimas, raumenų silpnumas, raumenų mėšlungis, obstipacijos, akių vokų ir veido patinimai, balso užkimimas. Kai kuriuose moksliniuose tyrimuose nustatyta, kad simptomų pasireiškimas koreliuoja su serumo TTH kiekiu, tačiau kiti tyrimai tai paneigia (8–10). Dėl pojūčių subjektyvumo ir nepatvirtintos koreliacijos su laboratoriniais duomenimis SH nustatyti paciento pojūčiai diagnostinės reikšmės neturi.
Diagnostika
SH diagnostika remiasi tik objektyviais tyrimų rezultatais, tokiais kaip TTH, LT4, ATPO ir / ar antikūnų prieš tiroglobuliną (TgAk) koncentracijos, skydliaukės ultragarsiniu ištyrimu, o ne subjektyviais paciento pojūčiais.
TTH kiekis kraujo serume
SH diagnostikoje svarbiausias rodiklis – padidėjęs TTH kiekis. Sergant SH, TTH kiekis gali būti padidėjęs saikingai (<10 mIU/l) arba labai (>10 mIU/l) (11, 12). Net iki 90 proc. SH atvejų nustatomas saikingas TTH kiekio padidėjimas (3, 13). Pastebėta, kad tiek sergantiems SH, tiek sveikiems asmenims būdingas cirkadinis TTH kiekio svyravimas, kai mažiausias šio hormono kiekis nustatomas ankstyvą popietę, o vakare ar naktį – maždaug 30 proc. didesnis. Todėl SH diagnozei patvirtinti laboratorinius tyrimus rekomenduojama atlikti kelis kartus, o stebint TTH kiekį, patartina kraujo tyrimus imti tuo pačiu paros metu (6, 14, 15). TTH cirkadinio svyravimo poslinkis gali pasireikšti asmenims, dirbantiems naktimis, nesilaikantiems miego režimo, turintiems didelį fizinį krūvį, sergantiems depresija ir kitais nuotaikos sutrikimais (1). Sveikų asmenų kraujo serume TTH kiekis yra 0,4–4,0 mIU/l, tačiau paros svyravimai kiekvienam asmeniui būdingi tik tam tikrame intervale (dažniausiai apimančiame tik trečdalį normos ribomis laikomo intervalo). Negana to, ilgą laiką stebint tą patį asmenį, galima pastebėti senėjimui būdingas TTH kiekio didėjimo tendencijas. Nustačius padidėjusį TTH kiekį ir siekiant atmesti hipotirozės diagnozę, būtina tirti LT4 kiekį, kuris turi siekti normos ribas (16, 17). Šių hormonų stebėjimas svarbus, nes kasmet iki 5–8 proc. SH atvejų progresuoja į klinikinę hipotirozę, kurią reikia gydyti (6).
Nors dažniausia SH priežastis laikomas autoimuninis tiroiditas, reikėtų pagalvoti ir apie kitas retesnes galimas TTH kiekio padidėjimo priežastis, tokias kaip TTH receptorių mutacijos, kitos kilmės tiroiditas, gydymas įvairiais vaistais (amiodaronu, ličio preparatais, kt.), būklė po sunkios gretutinės ligos (7, 18). Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į paciento amžių, nes senyviems (>80 metų) žmonėms nedidelis TTH kiekio padidėjimas 4,0–7,0 mIU/l ribose laikomas adaptaciniu procesu senstant. Retesniais atvejais organizme gali būti sintezuojamos neaktyvios TTH izoformos (19). Nutukusiems asmenims dažniausiai nustatomas didesnis nei 3,5 mIU/l TTH kiekis, kuris tiesiogiai koreliuoja su kūno masės indeksu (KMI) bei atsparumu insulinui (20).
Taigi, nustačius izoliuotą TTH kiekio padidėjimą, svarbu įvertinti šio padidėjimo priežastis. Pakartotinai TTH kiekį tikslinga ištirti po 2–3 mėnesių tuomet, kai galimos laikinos etiologinės priežastys (tokios kaip poūmis ar pogimdyminis tiroiditai, sunkios gretutinės ligos). Kartu su TTH būtina kartoti ir LT4 kiekio tyrimus.
ATPO ir TgAk
Kadangi autoimuninis tiroiditas yra dažniausia SH priežastis, būtina tirti ATPO ir / ar TgAk kiekius, siekiant patvirtinti ar atmesti šią patologiją. ATPO tyrimas yra pats jautriausias serologinis autoimuninio tiroidito nustatymo būdas, o šių antikūnų titro padidėjimas neretai yra susijęs su didesne SH progresavimo į klinikinę hipotirozę tikimybę (ATPO teigiami – 4,3 proc. per metus, ATPO neigiami – 2,6 proc. per metus) (21, 22).
Skydliaukės ultragarsinis tyrimas
Maždaug 20 proc. SH pacientų ATPO ir / ar TgAk nėra aptinkami. Tokiu atveju verta atlikti skydliaukės ultragarsinį ištyrimą. Atliekant šį tyrimą, galima pastebėti jau ankstyvam autoimuniniam pažeidimui būdingus pokyčius – hipoechogenišką ar nehomogenišką skydliaukės audinio struktūrą (5).
SH ir kitos ligos
Skydliaukės disfunkcija nustatoma apie 10 proc. 1 tipo cukriniu diabetu (CD) sergančiųjų, o tokie sutrikimai, kaip SH arba ATPO padidėjimas, nustatomi 30 proc. (24–26). Todėl visiems 1 tipo CD sergantiems asmenims rekomenduojama kiekvienais metais atlikti skydliaukės hormonų tyrimus. Sergant autoimuninės kilmės lėtiniu antinksčių nepakankamumu (Addisono liga), subklinikinės arba klinikinės hipotirozės tikimybė yra 50 proc., dažniausiai tokie pacientai taip pat serga ir 1 tipo CD (27, 28). Kai nustatomas bet kokios kilmės antinksčių nepakankamumas, dažnai kartu randamas ir padidėjęs TTH kiekis, kuris dažnai sugrįžta į normos ribas, pradėjus pakaitinį gydymą gliukokortikoidais. Todėl sprendimą dėl SH diagnozės reikia atidėti ir vertinti praėjus 4 savaitėms nuo gydymo steroidais pradžios (29).
Klinikinė ir SH yra susijusios su insulino rezistentiškumu ir metabolinio sindromo išsivystymu (30, 31). Įrodyta, kad svorio didėjimas turi įtakos FT4 ir FT3 kiekiui, o TTH kiekis teigiamai koreliuoja su kūno svoriu (32). Sergant 2 tipo CD ir atsiradus neaiškios kilmės glikemijos svyravimams, reikėtų pagalvoti apie galimą SH arba kitas galimas skydliaukės patologijas. Jeigu pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir SH, nepavyksta pasiekti geros glikemijos kontrolės, reikėtų pagalvoti apie gydymą levotiroksinu, nes paskyrus šį vaistą glikemijos kontrolė gali pagerėti (33–35).
Sergant SH ir esant dislipidemijai, gydymas levotiroksinu gali sumažinti bendrojo cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-ch) kiekį, tačiau retai pasiekiamos jų normos ribos (36–38).
Stebimuosiuose tyrimuose SH sergantiems pacientams dažniau nustatoma kairiojo skilvelio sistolinė ir diastolinė disfunkcija, padidėjęs kraujagyslių sienelių standumas ar endotelio disfunkcija (39–47). Deja, iki šiol nebuvo atliktas nė vienas atsitiktinės imties tyrimas, kuris įrodytų, kad SH gydymas levotiroksinu sumažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką arba sustabdo jų progresavimą (39, 40). SH, kai TTH >10 mIU/L, yra vienas iš daugelio širdies nepakankamumo išsivystymo ir progresavimo rizikos veiksnių (42). Mokslinių tyrimų metaanalizės tai pat parodė teigiamą asociaciją tarp SH ir koronarinės širdies ligos bei kardiovaskulinio mirtingumo rizikos. Daugiau nei 50 tūkst. asmenų duomenų analizė parodė, kad sergantieji SH, ypač <70 metų, turi didesnę kardiovaskulinių įvykių ir mirties riziką. Šiame tyrime ji didėjo esant >10 mIU/l TTH kiekiui, taip pat stebėta tiesioginė koreliacija tarp TTH kiekio ir kardiovaskulinės mirties rizikos (48).
SH gydymas
Net jei ligonis nejaučia jokių simptomų, jaunesniems pacientams (<65–70 metų) nustačius >10 mIU/l TTH kiekį, rekomenduojama pradėti ilgalaikį gydymą levotiroksinu. Jeigu TTH kiekis yra <10 mIU/l ir pacientas skundžiasi hipotirozei būdingais simptomais, taip pat rekomenduojama pradėti gydymą levotiroksinu. Esant <10 mIU/l TTH kiekiui, besimptomiams pacientams gydymas levotiroksinu nėra rekomenduojamas. Vyresniems nei 80–85 metų pacientams leistino TTH kiekio ribos yra didesnės dėl adaptacinių senėjimo procesų. Vyresnio amžiaus pacientams nustačius <10 mIU/l TTH kiekį, gydymo levotiroksinu skirti nerekomenduojama (1 pav.).
Daugumai sergančiųjų SH gydymas nėra indikuotinas, tačiau, esant reikalui, gydymui skiriamas levotiroksinas. Atsitiktinės imties, klinikiniais tyrimais įrodyta, kad levotiroksinas efektyviai sumažina TTH kiekį iki normos ribų (37, 49–53). Tyrimuose dažniausiai naudota pradinė 25–50 μg/d. levotiroksino dozė, kuri koreguota pagal TTH kiekį kas 1–2 mėnesius. Įvairaus amžiaus pacientams TTH kiekio normai pasiekti prireikė skirtingų levotiroksino dozių, tačiau daugumai pacientų pakako 50–100 μg/d. (49, 51, 53). Daugeliu atvejų gydymą levotiroksinu saugu pradėti skiriant pilną vaisto dozę. Nuo mažesnės (redukuotos) dozės pradėti ir vėliau ją didinti rekomenduojama pacientams, ser gantiems koronarine širdies liga. Įprastai širdies ligomis sergantiems asmenims gydymas pradedamas nuo 25 μg/d., dozę didinant po 25 μg kas 2–3 savaites (54).
Siekiant optimalios levotiroksino absorbcijos, jį reikia vartoti nevalgius – 60 min. iki pusryčių arba praėjus bent 2 val. po valgio vakare prieš miegą (55, 56). Šio vaisto absorbciją sumažina maisto produktai (pvz., pienas, kava ir sojų produktai), medikamentai (kurių sudėtyje yra geležies, kalcio druskų, skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistai), virškinimo trakto ligos (atrofinis gastritas, celiakija) (57–59). Derėtų vengti vartoti levotiroksino pasisavinimą mažinančių produktų ar vaistų arba juos vartoti praėjus ne mažiau kaip 4 val. po levotiroksino išgėrimo.
Pradėjus vartoti levotiroksiną, TTH kiekį rekomenduojama tikrinti po 8–12 savaičių, o vaisto dozė turi būti koreguojama pagal gautus rezultatus. Jaunesniems pacientams tikslinga pasiekti TTH kiekio mažesnėse normos ribose – 0,4–2,5 mIU/l. Tuo tarpu senyvo amžiaus (>70– 75 metų) žmonėms tikslinis TTH kiekis gali būti didesnis – 1–5 mIU/l. Pacientams, turintiems
TTH kiekio padidėjimą (<10 mIU/l), kuriems gydymas levotiroksinu buvo skirtas dėl galimai su SH susijusių simptomų, gydymo efektyvumas turi būti vertinamas po 3–4 mėnesių pasiekus tikslinį TTH kiekį. Jei simptomai išlieka, gydymą levotiroksinu rekomenduojama nutraukti (37, 49–53).
Gydomų ir negydomų pacientų stebėjimas
Negydomų pacientų stebėjimas būtinas, nes, priklausomai nuo TTH kiekio padidėjimo, iki 5–8 proc. pacientų SH progresuoja į klinikinę hipotirozę (13, 22, 60, 61). Kita vertus, 6–35 proc. atvejų skydliaukės funkcija normalizuojasi, priklausomai nuo pradinio TTH lygio, skydliaukės antikūnų buvimo ir stebėjimo trukmės. Daugeliu atvejų SH išlieka stabili (60, 62, 63). Taigi negydomiems pacientams rekomenduojama skydliaukės hormonų tyrimus kartoti po 8–12 savaičių. Jei pakartotinių tyrimų rezultatai siekia normos ribas, nėra autoantikūnų ir skydliaukės padidėjimo, pacientas nejaučia jokių simptomų, tolesnis stebėjimas nereikalingas. Esant persistuojančiai SH (bent 2 kartus nustatytas padidėjęs TTH kiekis ir normalus LT4 kiekis ne mažesniu kaip 3 mėnesių intervalu) ir neskiriant gydymo skydliaukės veikla turi būti pakartotinai vertinama kas 6 mėnesius pirmus 2 metus, vėliau – 1 kartą per metus (5, 64) (1 pav.).
Pradėjus gydymą levotiroksinu, rekomenduojama tirti TTH kiekį po 2–3 mėnesių, kol bus pasiektas tikslinis TTH kiekis. Vėliau TTH kiekio tyrimą rekomenduojama kartoti 1 kartą per metus. Reikia nepamiršti, kad jauniems pacientams gydymo tikslas yra ne tik pasiekti tikslinį TTH kiekį (0,3–2,5 mIU/l), bet ir įveikti simptomus. Tuo tarpu senyvo amžiaus pacientams tikslinio TTH kiekio ribos kur kas didesnės (1–5 mIU/l) (7).
SH nėštumo metu
SH nustatoma apie 2–2,5 proc. nėščiųjų populiacijos (65). Dažniausia SH priežastis nėštumo metu yra lėtinis autoimuninis tiroiditas. 50 proc. moterų, kurioms nėštumo metu diagnozuojama SH, nustatomi padidėję ATPO titrai. SH nėštumo metu gali išsivystyti ir dėl jodo deficito. SH nustatoma tik remiantis laboratoriniais tyrimais, o ne simptomais, pojūčiais ir klinika, nes jie gali būti susiję su gyvenimo pobūdžio pasikeitimu ir su pačiu nėštumu (8). Norint laiku diagnozuoti ir išvengti SH nepageidaujamų reiškinių, Amerikos endokrinologų asociacija rekomenduoja visoms pastojusioms moterims ištirti TTH kiekį, jeigu yra:
● skydliaukės simptomų;
● 1 tipo CD;
● anksčiau buvęs priešlaikinis gimdymas ar persileidimas;
● nutukimas;
● taikytas kaklo ar galvos spindulinis gydymas;
● skydliaukės ligos giminėje;
● sunkus jodo trūkumas (68).
Daugelio mokslinių tyrimų rezultatai įrodo, kad TTH kiekio kraujyje normos ribos nėštumo metu yra mažesnės, t. y. apatinė TTH normos riba yra sumažėjusi 0,1–0,2 mIU/l, viršutinė – 1,0 mIU/l, palyginti su tyrimo normos ribomis nenėščiosioms. Didžiausias TTH kiekio kraujyje sumažėjimas stebimas pirmojo nėštumo trimestro metu. Manoma, kad šis TTH kiekio sumažėjimas yra nulemtas gerokai padidėjusios chorioninio gonadotropino koncentracijos, ypač nėštumo pradžioje. TTH kiekio kraujyje normos ribos laipsniškai didėja antrame ir trečiame nėštumo trimestruose, bet reikėtų prisiminti, kad TTH kiekio normos ribos išlieka mažesnės viso nėštumo metu. Taigi nėščiosioms rekomenduojama taikyti specifines TTH kiekio normos ribas kiekvienam trimestrui. Jeigu laboratorijoje nėra galimybės nustatyti vietinių nėštumo trimestrams specifinių TTH kiekio normos ribų, tuomet rekomenduojamos šios TTH kiekio normos ribos: pirmąjį trimestrą – 0,1–2,5 mIU/l, antrąjį trimestrą – 0,2–3,0 mIU/l, trečiąjį trimestrą – 0,3–3,0 mIU/l (67–71).
SH priežastis nėštumo metu gali būti jodo deficitas (77). Nustatyta, kad nėštumo metu dėl pagreitėjusios glomerulų filtracijos ir jodo klirenso bei transplacentinės jodo pernašos vaisiui padidėja jodo poreikis. Nėščių ir maitinančių krūtimi moterų jodo paros norma – 250 μg (76). Ši jodo paros norma gali būti pasiekta vartojant 150– 250 μg kalio jodido tabletes arba nėščiųjų polivitaminus su jodu. Paros jodo suvartojimas nėštumo metu neturėtų viršyti 500 μg. 2011 metais 393 mln. europiečių (44,2 proc.), įskaitant nėščias ir vaisingo amžiaus moteris, diagnozuotas jodo trūkumas. Ispanijoje atliktame tyrime padidėjusio svorio moterims, kurioms diagnozuotas jodo trūkumas, nustatyta didesnė rizika susirgti SH. Jodas svarbus vaisiaus vystymuisi, todėl pakankamas jodo kiekis nėštumo metu gali pagerinti vaisiaus psichoneurologinį vystymąsi ir sumažinti perinatalinį mirtingumą.
Stebimieji tyrimai leidžia manyti, kad SH yra susijusi su padidėjusia nėštumo komplikacijų (persileidimo, priešlaikinio gimdymo, preeklampsijos ir gestacinio diabeto) rizika. Retrospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo 1 170 moterų, ankstyvoje nėštumo stadijoje nustatyta SH buvo susijusi su 4 kartus padidėjusia gestacinio diabeto rizika (78). Šio ir kitų mokslinių tyrimų duomenys leidžia manyti, kad kuo didesnis yra TTH kiekis, tuo didesnė gestacinio diabeto tikimybė (79–83). Kitame tyrime TTH kiekio padidėjimas >6 mIU/l buvo susijęs su padidėjusia vaisiaus mirties rizika (3,8 proc., palyginti su 0,9 proc.) (84). Taip pat moterims, kurių pirmajame nėštumo trimestre TTH kiekis buvo 2,5–5,0 mIU/l, persileidimo dažnis buvo gerokai didesnis nei tų, kurių TTH kiekis buvo <2,5 mIU/l (6,1 proc., palyginti su 3,6 proc.) (85).
Taigi, SH nėštumo metu yra susijęs su padidėjusia nėštumo komplikacijų rizika ir gali lemti vaisiaus vystymosi sutrikimus, todėl nustačius SH nėštumo metu, būtina skirti gydymą levotiroksinu. Pacientėms, kurioms nustatytas SH ir ATPO padidėjimas nėštumo metu, reikėtų pradėti gydymą levotiroksinu, siekiant palaikyti TTH kiekį <2,5 mIU/l. Nustačius SH, kai TTH kiekis yra <4,2 mIU/L, rekomenduojama levotiroksino dozė yra 1,20 μg/kg/d., jei TTH yra >4,2 ir <10 mIU/L – 1,42 μg/kg/d., o TTH esant >10 mIU/L – 2,33 μg/ kg/d. (86, 87). Pirmajame nėštumo trimestre TTH kiekio kontrolė atliekama kas 4–6 savaites ir po 1 kartą antrajame ir trečiajame trimestre. TTH kiekis turi atitikti kiekvieno nėštumo trimestro normas (88, 89). Esant rytinei toksikozei (pykinimui, vėmimui), galima vartoti levotiroksiną praėjus 2 val. po vakarienės arba vėlai vakare prieš miegą, naktį. Pacientei, kuriai buvo diagnozuota hipotirozė ir ji vartojo levotiroksino tabletes iki nėštumo, pastojus tenka dozę padidinti 25–50 proc. Moterims, kurioms nėštumo metu diagnozuota SH, po gimdymo levotiroksino vartojimą rekomenduojama nutraukti. Skydliaukės hormonų kontrolinį ištyrimą dėl diagnozės patikslinimo ir levotiroksino tolesnio vartojimo reikia atlikti praėjus 6 savaitėms, 6 mėnesiams ir 1 metams po gimdymo.
Dr. Agnė Abraitienė, Vilniaus universiteto ligoninės ,Aistė Aleknaitė, Tatjana Bašmakov, Santariškių klinikų Endokrinologijos centras
Šaltinis: „Internistas”Nr.2, 2017m.
