Vaikų bronchų astmos gydymas
Dalia Steponavičienė
Kauno 2 – osios klinikinės ligoninės vaikų pulmonologijos skyrius
Santrauka
Straipsnyje aptariami vaikų bronchų astmos ilgalaikio gydymo aspektai, lyginamas gydymo priešuždegiminiais vaistais inhaliuojamais gliukokortikosteroidais ir leukotrienų receptorių antagonistais, bei jų deriniais efektyvumas. Aptariama trumpo ir ilgo veikimo beta 2 agonistų skyrimo taktika. Inhaliuojami gliukokortikosteroidai yra veiksmingiausi kvėpavimo takų uždegimą mažinantys vaistai ir pirmo pasirinkimo vaistai nuolatinei įvairaus sunkumo vaikų bronchų astmai gydyti. Leukotrienų receptorių antagonistai apsaugo nuo fizinio krūvio kilusio bronchų spazmo, efektyvūs gydant lengvą bronchų astmą. Abiejų šių vaistų nuo uždegimo deriniai efektyvūs gydant vaikų bronchinę astmą, leidžia kontroliuoti ligą mažesnėmis inhaliacinių gliukokortiksteroidų dozėmis. Inhaliuojami B 2 agonistai yra efektyviausi bronchus plečiantys vaistai, skiriami vaikų bronchų astmai gydyti. Ligai paūmėjus turėtų būti skiriami trumpo veikimo B 2 agonistai ir sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų. Ilgai veikiančių B 2 agonistų negalima skirti be inhaliuojamų gliukokortikosteroidų, šiuos vaistus vaikams skirti tik periodiškai ir tada kai nepavyksta ligos kontroliuoti vien uždegimą mažinančiais vaistais.
Reikšminiai žodžiai
Bronchų astma, inhaliuojami gliukokortikosteroidai, leukotrienų receptorių antagonistai, B 2 agonistai, vaikai.
Santrumpos
BA – bronchų astma,
IGKS – inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai,
LTRA – leukotrienų antagonistai.
TVBA – inhaliuojamieji trumpo veikimo B 2 agonistai,
IVBA – inhaliuojamieji ilgo veikimo B 2 agonistai.
Treatment of paediatric asthma
Summary
The article focuses on various aspects of the treatment of paediatric asthma and current controversial issues of efficacy and safety of long term treatment. Inhaled glucocorticosteroids are currently most effective anti-inflamatory medication and the preferred treatment for children with persistent asthma at all levels of severity. Leukotriene modifiers provide partial protection against exercise-induced bronchoconstriction. Leukotriene modifiers used as add-on therapy reduce the dose of inhaled glucocorticosteroids and may improve asthma control. Inhaled B 2-agonists are most effective bronchodilatator medications. Rapid-acting inhaled B 2-agonists and systemic glucocorticosteroids are the medications of choice for treatment of acute exacerbation of children asthma. Long-acting inhaled B 2- agonists should always be combined with inhaled glucocorticosteroids and could be used in pediatric practise only when asthma is not controlled with anti-inftlamatory medication.
Key words
Bronchial asthma, Inhaled glucocortisteroides, leukotriene modifiers, inhaled B 2-agonists, children.
Bronchų astma (BA) yra viena iš plačiausiai paplitusių pasaulyje ligų. Vaikų tarpe astmos simptomai paplitę nuo 1 iki 30 procentų įvairiose šalyse ir dažnėja ypač mažų vaikų tarpe. [1] BA – tai lėtinio uždegiminė kvėpavimo takų liga. Dėl uždegimo padidėja bronchų jaudrumas, sąlygojantis įvairaus stiprumo dažniausiai grįžtamą kvėpavimo takų obstrukciją, kliniškai pasireiškiančią kosulio, švokštimo ir dusulio priepuoliais.[2]
Uždegimas ir jo gydymas, sergant vaikui BA
BA – alerginė kvėpavimo takų liga, susijusi su genetiniu polinkiu, įsijautrinimu alergenams, alerginiu uždegimu ir bronchų hiperreaktyvumu. Uždegimas yra svarbiausias faktorius BA patogenezėje. Paskutiniais metais labai daug pasiekta tiriant suaugusiųjų BA ir bronchų hiperreaktyvumo patogenezę, bet apie vaikų kvėpavimo takuose esančius pakitimus, sergant BA, duomenų palyginti nedaug. Tiriant vaikų bronchoalveolino lavažo išplovas bei histologinę medžiagą, nustatyta, kad vaikų BA sąlygoja tie patys alerginiai – uždegiminiai mechanizmai kaip ir suaugusiems. Svarbiausi bruožai, kuriais pasireiškia alerginis uždegimas, sergant BA, yra IgE gaminimas, nuo IgE priklausoma putliųjų ląstelių aktyvacija bei gleivinių infiltracija T limfocitais, eozinofilais ir putliosiomis ląstelėmis. Alerginio uždegimo raidą lemia sudėtingas minėtų ląstelių it jų išskiriamų mediatorių tinklas. Pokyčiai bronchų gleivinėje vystosi dėl vėlyvosios alerginės reakcijos. Eozinofilai ir kitos ląstelės iš mikrocirkuliacijos keliauja į kvėpavimo takus. Alerginio uždegimo metu bronchų gleivinėje ar bronchoalveolinėse išplovose randamas padidintas eozinofilų, Th2 limfocitų bei putliųjų ląstelių skaičius. Paskutiniais metais pateikta duomenų, kad net BA remisijos metu, galime rasti uždegimo požymius bronchų gleivinėje ir bronchoalveoliniame lavaže. Tad sergant BA, pastoviai yra minimalus uždegimas bronchų sienelėje, kuris sąlygoja kvėpavimo takų epitelio pažeidimus bei paburkimą, gleivių hipersekreciją, o vėliau ir negrįžtamus struktūrinius pokyčius – subepitelinę fibrozę ir subepitelinės bronchų bazalinės membranos sustorėjimą dėl kolageno kaupimosi. Dėl šių uždegiminių mechanizmų, sustorėja bronchų raumenų sluoksnis, suveša pogleivio liaukos, vystosi elastozė bei apsinuogina nervinės galūnėlės, sudarydamos sąlygas toliau vystytis bronchų hiperreaktyvumui. [3] Todėl, gydant vaikų BA, svarbiausias ilgalaikio gydymo strategijos tikslas yra slopinti uždegimą.. Ilgalaikiam astmos nuo uždegimo gydymui šiuo metu dažniausiai naudojami inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGKS) ir leukotrienų receptorių antagonistai (LTRA). [1,2]
Vaistai nuo uždegimo ilgalaikiam vaikų BA gydymui
Inhaliuojami gliukokortikosteroidai (IGKS)
IGKS yra veiksmingiausi kvėpavimo takų uždegimą mažinantys vaistai, vienu metu slopinantys daugiausia astmos uždegimo mediatorių, ir rekomenduojami įvairaus sunkumo nuolatinės vaikų astmos gydymui, taip nurodoma visose įrodymais pagrįstose BA gydymo rekomendacijose. [1,2]
IGKS vartojami suaugusiųjų ir mokyklinio amžiaus vaikų BA gydymui, patikimai sumažina ligos simptomus, beta – 2 agonistų it kitų papildomų medikamentų poreikį, registruojami retesni ligos paūmėjimai, tai patvirtina daugelio studijų duomenys. Skiriant IGKS pagerėja kvėpavimo funkcija, sumažėja bronchų jaudrumas ir bronchų gleivinės uždegimas, visa tai atspindi įvairių uždegiminių ląstelių ir jų išskiriamų mediatorių sumažėjimas kvėpavimo takų epitelyje bei pogleivyje , taip pat skrepliuose, bronchoalveoliniame lavaže ir kraujyje, sumažėja azoto monoksido koncentracija iškvepiame ore. [4,5,6,7]
Ne tik alerginis uždegimas, bet ir remodeliacija atsiranda ankstyvoje vaikystėje, tai paaiškėjo, tiriant bronchų nuoplovų ir gleivinės biopsinę medžiagą 1 – 15 metų vaikams. S.T. Holgate ir jo kolegos nustatė šiems ligoniams bronchų gleivinės uždegimą ir kolageno depoziciją tarp bazinės membranos, visa tai pateisina ankstyvą intensyvų vaikų BA gydymą IGKS siekiant slopinti uždegimą ir išvengti kvėpavimo takų remodeliacijos bei lėtinio nuolatinio kvėpavimo takų uždegimo progresavimo. [8]
Suomijos mokslininkai įrodė, kad uždegimas aptinkamas net sergant lengva epizodine astma, jų kvėpavimo takuose aptinkamas lėtinis alerginis uždegimas, tad šiuos ligonius būtina gydyti IGKS. Vaikams , sergantiems nuolatine BA, labai svarbu anksti paskirti IGKS, nes ankstyvas kvėpavimo funkcijos blogėjimas paprastai pastebimas ankstyvomis ligos stadijomis. [1]
GINA apžvalgoje kai kurių autorių duomenimis, atopiškiems vaikams, kuriems patvirtinta sensibilizacija odos dūrio mėginiais ar serologiniais testais, yra didesnė tikimybė sirgti BA ir vyresniame amžiuje bei jų kvėpavimo funkcija laikui bėgant gali blogėti, tad šiems vaikams būtina anksti paskirti IGKS, kad išvengti ligos progresavimo. [1,9]
Nors gydymas IGKS efektyvus, tačiau svarbu ir šio gydymo saugumas. Suaugusiems ir vyresnio mokyklinio amžiaus vaikams BA gydymas IGKS yra saugus ir neturi didesnio poveikio antinksčių funkcijai ir kaulų mineralizacijai. Mažesniems vaikams buvo aptiktas tam tikras ūgio kreivės poveikis, tačiau manoma, kad dėl blogo gydymo režimo laikymosi kasdieninėje praktikoje šis šalutinis poveikis yra nereikšmingas. J.M. Daullio duomenimis, IGKS sukeltas augimo kreivės atsilikimas yra laikinas efektas ir priklauso nuo IGKS vartojimo trukmės. K.N. Priftis su kolegomis 2006metais paskelbė duomenis, kad 5 – 15 metų vaikus gydant vidutinėmis IGKS dozėmis buvo antinksčių veiklos slopinimo požymių, tačiau tai nedarė poveikio ūgio kreivėms. GINA duomenimis IGKS nedidina dantų ėduonies atsiradimo pavojaus, bei nesudaro sąlygų vystytis apatinių kvėpavimo takų infekcijoms ir tuberkuliozei. Labai svarbu, kad daugelis astmai gydyti naudojamų vaistų (IGKS, TVBA, IVBA) vaikų organizme metabolizuojami greičiau negu suaugusiųjų, bei kuo mažesnis vaikas, tuo greitesnis metabolizmas. Vaikų BA kontrolei užtikrinti dažniausiai užtenka iki 400 mkg budesonido ar jo ekvivalento, dozės didinimas neduoda geresnio efekto, bet gali padidinti sisteminio poveikio riziką. Apibendrinant pašalinį IGKS poveikį vaikams, būtina pažymėti, kad gydymas IGKS vis tik laikomas saugus ir duoda daugiau naudos nei sukelia šalutinių reiškinių. Atsižvelgiant į galimą naudą ir riziką, vaikams, kuriems jau ankstyvoje vaikystėje įtariama nuolatinė BA (lengva, vidutinė ar sunki), rekomenduojama skirti gydymą IGKS. Rekomenduojama vaikams, ypač sergant lengva BA skirti IGKS ne ilgiau 3 – 4 mėnesių, kad išvengti sisteminio šalutinio poveikio, jei vaistą nutraukus, būklė blogėja kursą kartoti po pertraukos. Jei BA eiga sunki rekomenduojama skirti vaistų derinius, bet nedidinti IGKS dozės. [1. 10, 11, 12, 13, 14, 15]
Leukotrienų receptorių antagonistai (LTRA)
Nepakanka duomenų, kad LTRA būtų veiksmingesni nei IGKS ir turėtų būti rekomenduojami, kaip pirmo pasirinkimo vaistai nuo uždegimo vaikų BA gydyme. Kai kuriose studijose, gydant lengva nuolatine BA sergančius vaikus, patikimo skirtumo tarp IGKS ir LTRA nerasta. Matomai, kad tai gali būti sąlygojama geresnio vaikų tėvų bendradarbiavimo, dėl geresnio LTRA patrauklumo, patogesnės vartojimo formos (geriamas 1 kartą dienoje), galimos mažesnės šalutinių reakcijų rizikos. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad LTRA pasižymi nedideliu priešuždegiminiu ir broncholitiniu poveikiu, mažina BA paūmėjimų, kosulio skaičių. Skiriant LTRA, 59 procentais sumažėja fizinio krūvio sukelto bronchų spazmo trukmė ir stiprumas, tad LTRA turėtų būti pirmo pasirinkimo vaistas sergant fizinio krūvio BA. Labai svarbu, kad LTRA pagerina BA kontrolę nuo pat pirmosios jų vartojimo dienos. Yra atlikta keletas studijų parodančių teigiamą LTRA efektą, gydant mažus švokščiančius vaikus, pagerino jų kvėpavimo funkciją ir sumažino kvėpavimo takų uždegimą. Iki šiol ryškesnių LTRA šalutinių reakcijų nestebėta. [1, 16]
Kurį vaistą nuo uždegimo skirti vaikui, sergančiam BA?
Amerikiečių mokslininkų ir Ispanijoje atliktose studijose buvo lyginami LTRA ir IGKS, abiejų studijų išvadose IGKS leido ilgiau nenaudoti TVBA ir geriau kontroliuoti BA bei pagerino vaikų gyvenimo kokybę. Autorių nuomone IGKS yra pirmo pasirinkimo vaistas nuo uždegimo, gydant įvairaus sunkumo vaikų BA. GINA rekomenduoja vidutinei ir sunkiai BA eigai – IGKS, tačiau ir lengvos eigos BA pradedant gydymą rekomenduoja skirti 1 – 3 mėnesių kursą IGKS, vėliau jį tęsiant LTRA. [1, 7, 16]
Kombinuota terapija IGKS ir LTRA
Klinikinių tyrimų įrodyta, kad vaikus, sergančius vidutinės ir sunkios eigos nuolatine BA, gydant LTRA kartu su IGKS , pagerėja ligos kontrolė, jei ji nebuvo užtikrinta skiriant mažas ar vidutines IGKS dozes. Šių vaistų derinį būtina vartoti, kuomet kartu yra alerginio rinito požymiai, reakcija į fizinį krūvį. Su IGKS kartu skiriant LTRA galima skirti mažesnes steroidų dozes ir užtikrinti ligos kontrolę. [1, 16, 17, 18]
Padidėjęs bronchų jaudrumas ir jo korekcija vaikui sergančiam BA
Padidėjęs bronchų jaudrumas kliniškai pasireiškia bronchų obstrukcija, dusulio, švokštimo, kosulio priepuoliais. Kitas svarbus BA gydymo principas, praplėsti bronchus, tuo mažinti ligos simptomus ir gerinti kvėpavimo funkciją. Inhaliuojamieji trumpo ir ilgo veikimo beta – 2 agonistai (TVBA ir IVBA) yra veiksmingiausi bronchus plečiantys vaistai, skiriami BA gydyti ir jos simptomams mažinti. [1, 2]
Bronchus plečiantys vaistai greitam ir ilgalaikiam vaikų BA gydymui
Inhaliuojami trumpo veikimo B – 2 agonistai (TVBA)
TVBA yra veiksmingiausi bronchus plečiantys vaistai, jie atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis ir sumažina bronchų spazmą, veikia greitai, įkvėpus prieš fizinį krūvį trumpam sumažina kvėpavimo takų jautrumą ir bronchų spazmo tikimybę. Jų veikimas prasideda po 3 minučių ir veikia 3 – 5 valandas. Tad TVBA naudojami greitam efektui, BA paūmėjimui gydyti kaip pirmosios pagalbos vaistas. Jei TVBA reikia naudoti 4 ir daugiau kartų per dieną ilgą laiką, būtina koreguoti priešuždegiminį gydymą arba skirti ilgo veikimo inhaliuojamus B – 2 agonistus (IVBA). [1, 16]
Inhaliuojami ilgo veimo beta – 2 agonistai (IVBA)
IVBA bronchodiliatacinis poveikis trunka 12 valandų, jie atpalaiduoja lygiuosius bronchų raumenis, gerina mukocilijinį klirensą, tačiau deja nemažina uždegimo bronchų sienelėse. Gydymas IVBA turi būti tik kartu su IGKS., nes reguliariai vartojami IVBA gerokai padidina komplikacijų, ligos paūmėjimų riziką, vartojant be gliukokortikosteroidų gali maskuoti prasidedantį paūmėjimą ir padidinti mirties nuo BA riziką. Geriamieji gliukokortikosteroidai ir IGKS lėtina IVBA veiksmingumo mažėjimą ir galimą uždegimo bei paūmėjimų maskuotę, bet deja to nesustabdo ir nepanaikina. Daugelis autorių teigia, kad anksti paskyrus IVBA prie IGKS ir sumažinus BA simptomus, pagerinus kvėpavimo funkciją, gali būti maskuojamas alerginis uždegimas. Vienkartinės dozės studijose su vaikais, skirtumo tarp didelių Formoterolio dozių ir Salbutamolio nenustatyta. Formoterolio bronchus plečiantis poveikis greitas ir ilgalaikis, o sisteminis šalutinis poveikis trumpas, toks pat kaip ir TVBA. Tad Formoterolis gali būti saugus ir skubiajai pagalbai paūmėjus BA, tai labai svarbi šio vaisto savybė. [1, 2, 16, 19, 20]
Galimos IVBA gydymo problemos.
Juos galima skiriami tik nuo 4 metų amžiaus vaikams, šių vaistų vartojimą riboja pašalinis poveikis kardiovaskulinei sistemai, bei, juos ilgai vartojant, vystosi tolerancija, galimas prastesnis atsakas į TVBA BA paūmėjimo metu. “Optima” klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad , esant lengvos eigos BA, prie IGKS pridėjus IVBA ligos kontrolė nepagerėjo. Dėl lėtinio uždegimo ir progresuojančios kvėpavimo takų obstrukcijos atsiranda pripratimas IVBA ir galimi dažnesni bei sunkesni ligos paūmėjimai. [1, 16, 19, 20]
Kombinuoti vaistai (IGKS ir IVBA) BA gydyti
Tai IGKS ir IVBA viename inhaliatoriuje. Suaugusiems atlikta daug studijų, įrodančių šio derinio privalumus, kad gaunama gera BA kontrolė su mažesne sumine gliukokortikoidų doze, mažesni gydymo kaštai, geresnis bendradarbiavimas, nes abu vaistai yra viename inhaliatoriuje. Deja tik keliose studijose dalyvavo vaikai vyresni nei 12 metų todėl . Be to “Optima” klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad , esant lengvos eigos BA, prie IGKS pridėjus IVBA ligos kontrolė nepagerėjo. Fiksuotą IGKS ir IVBA derinį reiktų skirti tik planiniam vyresnių vaikų sunkios eigos nuolatinės BA gydymui ir nesant reikšmingų BA paūmėjimų tęsti tik IGKS. Nuolatinis ilgalaikis IVBA vartojimas veda prie šių vaistų veiksmingumo mažėjimo, tolerancijos, nesugebėjimo mažinti bronchų reaktyvumą (jautrumą fiziniam krūviui, įkvepiamiems dirgikliams). Vaikams, sergantiems BA, fiksuotų IGKS ir IVBA nereikėtų skirti, kol jie nėra tikrai būtini. Šių vaistų derinys kai kuriems vaikams, sergantiems sukios eigos BA tikrai reikalingas, bet turėtų būti skiriamas labai apgalvotai ir griežtai kontroliuojant, esant remisijai paliekant tik IGKS ar LTRA arba šių 2 vaistų nuo uždegimo derinį. [1, 2, 16, 19, 20]
Galima vaikų BA gydymo pasirinkimo taktika
Bronchų astmai paūmėjus, skiriama TVBA ir sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų (geriamų ar skiriamų į veną), pradedant skirti ir IGKS, po 3 –5 dienų sisteminių gliukokortikosteroidų kurso, uždegimą toliau būtina gydyti pakankama IGKS doze mažiausia dar kelis mėnesius, priklausomai nuo BA sunkumo paūmėjimų dažnio ir tuo metu esančio alerginio aplinkos fono. IGKS galima skirti kartu su LTRA, kas leidžia sumažinti gliukokortikosteroido dozę. Esant vidutinei ir sunkiai BA eigai rekomenduojamas trumpas 1 – 3 mėnesių IVBA kursas, vėliau tęsiant tik gydymą nuo uždegimo ir esant trumpalaikiams simptomams juos koreguojant TVBA. Kiekvieną ligonį gydyti individualiai, išmokant teisingos vaistų inhaliacijos technikos, vertinant ligos eigos kontrolę, atsižvelgiant į tai, kad BA eiga yra kintama. [1, 2, 16,19, 20]
Dauguma vaikų serga lengva BA, jų gydymą bronchų astmos ekspertai taip pat rekomenduoja pradėti pakankama IGKS doze, tęsiant trumpai 1 – 3 mėnesius . Labai lengvai ir priklausomai nuo fizinio krūvio BA rekomenduoja pradėti gydyti uždegimą LTRA ilgalaikiu kelių mėnesių kursu, arba 1 mėnesį skiriant LTRA kartu su IGKS, vėliau tik LTRA. IVBA kartu su IGKS skirti tik tuomet, jei vis išlieka reikšmingi bronchų obstrukcijos simptomai. Esant retiems BA simptomams juos koreguoti TVBA. IGKS yra idealūs vaistai nuolatiniam vaikų lengvos ir sunkesnės BA gydymui. [1, 2, 16, 19, 20]
Apibendrinimas
Vaikams, sergantiems nesunkia BA pirmiausia turi būti skiriama pakankama IGKS dozė, taip pat galima skirti ir LTRA. Reguliariai ir ilgai skiriami IVBA praranda savo veiksmingumą. IVBA vaikams rekomenduojama skirti tik jei, gydant pakankama IGKS doze, dar išlieka reikšmingų BA simptomų, šiuos vaistus skirti labai pamatuotai tik periodiškai, vertinant ligos eigą. IVBA nuolatiniam BA gydymui negalima skirti be IGKS. Ligos paūmėjimą gydyti reikia TVBA ir sistemiškai veikiančiais gliukokortikosteroidais, po kelių dienų pereinant prie IGKS. IGKS yra pirmo pasirinkimo vaistas nuo uždegimo, gydant įvairaus sunkumo vaikų BA.