Šiandieną visose populiacijose didžiausias dėmesys tenka mirštamumui, sąlygotam širdies ir kraujagyslių ligų, todėl visų prioritetai nukreipti į pirminę šios ligos prevenciją bei ankstyvą subklinikinę organų pažeidimų diagnostiką.
Tai klinikinėje praktikoje padėtų ne tik anksti diagnozuoti susirgimus, bet ir būtų akivaizdus ekonominis efektas, vien tik JAV padedantis sutaupyti iki 21 bilijonų dolerių, – būtent tiek prisireiktų aterosklerozės klinikinių išraiškų diagnostikai ir gydymui.
Širdies ir kraujagyslių susirgimų skriningo ir prevencijos programa (SHAPE) 2006 m. pristatė naujas praktines nuorodas pacientams, kuriems nepasireiškia simptomai išaiškinant širdies ir kraujagyslių būklę. Tai yra neinvazinė skriningo programa visiems 45-75 metų amžiaus vyrams ir 55-75 metų moterims, kuriems nepasireiškia simptomai (išskyrus, kurios priskiriamos labai mažai kardiovaskulinei rizikai), išaiškinant ir gydant subklinikinę aterosklerozę. Vieni iš skriningo testų yra neinvaziniai tyrimo metodai, padedantys nustatyti aterosklerozės procesus įvairiuose baseinuose: echoskopijos ar kompiuterinės
tomografijos pagalba vertinant miego arterijų sienelės intimos-medijos storį, aterosklerotinių plokštelių dydį, vainikinių arterijų kalcifikaciją nustatant kompiuterine tomografija, endotelio disfunkcija įvertinant žąsto-kulkšnelių indeksu, – pagal tai prognozuojant išeminius įvykius atitinkamai galvos smegenų, širdies ir periferinių kraujagyslių baseinuose.
Kardiovaskulinės rizikos ekvivalentai
Pacientai, kuriems pasireiškė klinikinė aterosklerozės išraiška, pvz., smegenų kraujotakos (tranzitorinės išeminės atakos, ar išeminis insultas dėl miego arterijų aterosklerozės), periferinų arterijų (protarpinis šlubčiojimas, abdominalinė aortos aneurizma) ligos, priskiriami didelės rizikos (pažeižiamiems) pacientams. Remiantis JAV ir Europos nuorodomis, asimptominiai pacientai, – sergantys cukriniu diabetu, dislipidemija taip pat kuriems ženkli aterosklerozė yra įrodyta neinvaziniais testais priskiriami didelės rizikos grupės pacientams. Pvz., miokardo išemija sukeliama atliekant stres testo tyrimą, vertinama kaip išeminės širdies ligos substratas – hemodinamiškai reikšmingą vainikinių aretrijų susiaurėjimus. Miego, ileofemoralinės arterijų aterosklerozė taip pat yra išeminės širdies ligos ekvivalentai, reikalaujantys agresyvaus
gydymo. Nes aterosklerozės kaip sisteminio proceso nustatymas suponuoja apie šio proceso buvimą kituose kraujagysliniuose baseinuose. Amerikos širdies asociacija kardiovaskulinę riziką reguliariais intervalais rekomenduoja vertinti pacientams nuo 20 m. amžiaus, ją vertinant pagal Framingamo rizikos veiksnių skalę, taip prognozuojat aterosklerozės klinikinės išraišką per artimiausius dešimt metų, Eurpoje kardiovaksulinė rizika vertinama SCORE balų sistema. Ankstvas atersoklerozės nustatymas ir jos adekvatus gydymas kasmet vien tik JAV padėtų perspėti 500 000 mirčių, palyginus su 57 000 kolorektalinio, 42 000 smegenų ir 31 000 prostatos navikų perspejimais, esant ankstyvam onkologinių ligų skriningui.
Subklinikinės aterosklerozės gydymas
Renino – angiotenzino sistemą (RAS) sudaro kaskada, prasidedanti renino aktyvavimu ir angiotenzinogeno virtimu neaktyviu peptidu angiotenzinu I, kuris, veikiant AKF, virsta aktyviu angiotenzinu II. Angiotenzinas II, veikdamas per AT1 receptorius, vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozės vystymesi. Žalingą angiotenzino II poveikį lemia jo sąlygojama endotelio disfunkAterosklerozėcija, mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidacija ir oksiduotų MTL sąveika su makrofagų scavenger
receptoriais. Su pro – ateroskleroziniu angiotenzino II veikimu taip pat yra susijusi kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, trombocitų kilmės augimo faktoriaus (TKAF) ir įvairių citokinų bei chemokinų sąlygotas uždegiminis atsakas, o taip pat ekstraląstelinio matrikso remodeliavimasis, veikiant matrikso metalo proteinazėms. Eksperimentais su gyvūnais yra nustatyta, kad AKFI, turintys sulfhidrilinę grupę, pvz., zofenoprilis gali reikšmingai sulėtinti vieno iš pagrindinių arterinės hipertenzijos ir išeminės širdies ligos rizikos veiksnių – aterosklerozės – vystymąsi.
Kitaip negu kitų AKF inhibitorių, zofenoprilio molekulėje esanti sulfhidrilinė dalis, lemia molekulės gebėjimą prijungti laisvuosius deguonies radikalus. Yra įrodyta, kad zofenoprilis pasižymi antioksidacinėmis savybėmis tiek širdyje, tiek kraujagyslėse, o šios savybės lemia endotelio disfunkcijos perspėjimą, antiišeminį, priešuždegiminį ir antiaterogeninį zofenoprilio veikimą. Eksperimentų metu nustatyta, kad zofenoprilis didina azoto oksido (NO) gamybą, mažina plazmos
MTL oksidaciją bei lėtina atreosklerozinių pažeidimų progresavimą kraujagyslėse. Taip pat yra įrodyta, kad zofenoprilis gali sumažinti aterosklerozinių kraujagyslių pažeidimų plotą: bendras aterosklerozinių pažeidimų plotą: bendras aterosklerozinių pažeidimų pelių aortose plotas sumažėjo 78 – 89 proc., triušių aortose ir miego arterijose – 34 – 39 proc.
Endotelio disfunkcija – aterosklerozes pradžia
Vis plačiau ekspertų sutariama, jog vienas iš pagrindinių aterosklerozės patogenezės grandžių – endotelio disfunkcija. Endotelio pažeidimas dažniausiai būna židininis, sutrikdantis tik ląstelės funkciją dėl hemodinamikos ypatumų išsišakojimų, atšakų ir vingių srityse. Pažeidimo vietoje didėja pralaidumas plazmos komponentams, kinta endotelio endokrininė funkcija. Jei pažeidimas trumpalaikis, vienkartinis, endotelis regeneruoja. Pažeidimui užsitęsus ryškėja aterosklerozinis pažeidimas. Endotelio ląstelės pasižymi endokrininėmis savybėmis – išskiria vazoaktyvias medžiagas: kraujagysles sutraukiančius endotelinus ir kraujagysles plečiančius azoto monoksidą (NO), prostacikliną, hiperpoliarizuojamąjį veiksnį; palaiko trombozinę pusiausvyrą.
Esant endotelio disfunkcija, progresuoja aterosklerozė, – didėjančios plokštelės pradeda siaurinti vidinį kraujagyslių spindį. IŠL klinikinių simptomų pasireiškimas priklauso nuo kraujagyslės dydžio, spindžio susiaurėjimo, maitinamo organo, kompensacinių mechanizmų, aterosklerozės progresavimo greičio. Nustatyta, kad IŠL klinika nepriklauso nuo aterosklerozinės plokštelės ir stenozės dydžio. Minimalūs kraujagyslių pažeidimai, nenustatomi angiografija, gali sukelti ūminį išeminį sindromą – nestabiliąjąkrūtinės anginą, miokardo infarktą, trombozinį insultą ar kritinę galūnių išemiją. Tai priklauso nuo plokštelės nestabilumo. Todėl svarbu, kad pradedant gydymą, paskirti medikamentai pasižymėtu teigiamu poveikiu endotelio disfunkcijai.
2007 m. Am. J. Hypertens. žurnale paskelbta randomizuota nedidelės apimties studija, analizuojanti AKF – su ir be sulfhidrilinių (SH) grupių – inhibitorių ir betaadrenoblokatorių poveikį endotelio disfunkcijai, uždegimo markerių – adhezijos
molekulių, oksidacinių streso galutinių produktų koncentracijų bei parametrų kitimus pacientams, sergantiems vidutinio laipsnio arterine hipertenzija, nesant organų taikinių pažeidimui.
45 pacientams 8 savaites buvo skirta 15-30 mg zofenoprilio, 2,5-5 mg ramiprilio arba 50-100 mg atenololio. Visi medikamnatai buvo titruojami pradedant nuo mažiausios vaistų dozės, o stebėjimo eigoje buvo vertinamas AKS, oskidacinio streso galutiniai produktai (MTL hidroperoksidai, plazmos 8-izoprostanai ir kt.), žąsto arterijos reaktyvumas, srovės sąlygota vazodilatacija.
Oksidacinių streso produktų koncentracijos statistiškai reikšmingas sumažėjimas (p<0,05) buvo stebėtas tik zofenoprilį vartojusių grupėje, o atenonololį ir ramiprilį vartojusiųjų grupėse poveiko nebuvo stebėta.
Pav. 1 Tik zofenoprilį vartojusių grupėje 31 proc. padidėjo (p<0,001) srovės sąlygota vazodilatacija, o vartojusių ramiprilį ir atenololį grupėse ji nekito.
Priešišeminis zofenoprilio veikimas
Priešišeminį ir kardioprotekcinį zofeoprilio veikimą patvirtino Italijoje atliktas dvigubai aklas randomizuotas SMILE – ISCHAEMIA tyrimas. Šiame tyrime dalyvavo 349 miokardo infarktu (MI) persirgę pacientai, kurių kairiojo skilvelio funkcija nebuvo ženkliai sutrikusi (KS išstūmimo frakcija > 40 %). Tiriamiesiems 6 mėnesius skirtas gydymas zofenopriliu, 30 – 60 mg per dieną (177 pacientai) arba placebu (172 pacientai).
ST – T pakitimų ambulatorinėje EKG, EKG pakitimų arkrūtinės anginos dažnis krūvio mėginio metu, pakartotinių MI ir revaskuliarizacijos procedūrų dažnis ženkliai mažesni buvo zofenoprilio grupėje – 20,3 proc., placebo grupėje šių įvykių dažnis siekė 35,9 proc. ST-T nusileidimas ambulatorinėje EKG registruotas 10,7 proc. zofenoprilio grupės ir 22,7 proc. placebo grupės pacientų. ST-T nusileidimas fizinio krūvio metu zofenopilio ir placebo grupėse registruotas atitinkamai 14,2 proc. ir 26,7 proc. pacientų; zofenoprilio grupėje maksimalus ST – T nusileidimasbuvo mažesnis, taip pat trumpesnė buvo vidutinė ST – T nusileidimo trukmė. Angininiai skausmai taip pat ženkliai rečiau kartojosi zofenopriliu gydytiems pacientams – 4,7 proc. (placebo grupėje – 14,3 proc.). bei skilveline aritmija (3,8 vs 10,5 %, p = 0,048). Lėtinio širdies nepakankamumo išsivystymo bei progresavimo rizika taip pat mažesnė buvo zofenoprilio grupėje.
SMILE-ISCHEMIA tyrimas buvo pirmasis tyrimas, kuriuo vertintas AKF inhibitorių poveikis praeinančios išemijos simptomams bei MI persirgusiems pacientams, kurių būklė yra stabili ir nėra kitų indikacijų AKF inhibitorių skyrimui (pvz., širdies nepakankamumo, nekoreguotos arterinės hipertenzijos). Sulfhidrilinę grupę turintis AKF inhibitorius zofenoprilis ženkliai sumažino spontaninės ir fiziniokrūviosąlygotosmiokardoišemijosdažnį bei sunkumą. Taip pat zofenoprilis sumažino kardiovaskulinių įvykių riziką. Kardioprotekcinis zofenoprilio poveikis bent jau iš dalies nepriklausė nuo AKS kontrolės, kairiojo skilvelio funkcijos, kitų vartojamų medikamentų bei gretutinių ligų, tokių kaip arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas ar dislipidemija. Tyrėjai mano, kad gydymas zofenopriliu pacientų prognozę pagerina labiau nei būtų galima tikėtis iš jo poveikio hemodinamikai. Verta atkreipti dėmesį, jog teigiamas zofenoprilio poveikis buvo stebimas visose SMILE tyrimų programos
etapuose (SMILE-P, SMILE-II, SMILE-ISHEMIA ir kt.)
Klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad zofenoprilis yra veiksmingas ir gerai toleruojamas antihipertenzinis preparatas, tinkamas ne tik pirminei arterinei hipertenzijai gydyti. Zofenoprilio sulfhidrilinės grupės savybės lemia endotelio disfunkcijos perspėjimą,
antiišeminį, priešuždegiminį ir antiaterogeninį zofenoprilio veikimą. Todėl vis dažniau turėtų būti skiriamas pacientams tiek su nustatyta subklinikine ateroskleroze, tiek pacientams su ūmia išemija.
Parengė R. Zaleckis