Kardiomiopatijų diagnostika: nuo klinikinių fenotipų iki galutinės diagnozės. Europos kardiologų draugijos Miokardo ir perikardo ligų darbo grupės ataskaita (požiūris)

Gintarė Muckienė

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos klinika

Parengta pagal Rapezzi C, Arbustini E, Caforio Alp, et al. Diagnostic work-up in cardiomyopathies: bridging the gap between clinical phenotypes and final diagnosis. A position statement from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases, Eur Heart J. 2013;34(19):1448-1458.

Įvadas

2008 metais Europos kardiologų draugijos (EKD) Miokardo ir perikardo ligų darbo grupė pasiūlė kar­diomiopatijų (KMP) klasifikaciją pagal morfologinių ir funkcinių fenotipų schemą bei įgytų / genetinių ir neįgytų / negenetinių ligų poschemę. Mūsų siūloma klinikinė metodika padėtų atpažinti KMP pagal tam tikrus diagnostinius simptomus, kuriais remiantis būtų galima racionaliai paskirti specializuotus testus, įskaitant ir genetinę analizę. Mūsų nuomone, savi­to požiūrio į KMP suformavimas padėtų sujungti įprastinį kardiologinį įvertinimą ir nekardiologinius molekulinius parametrus. Visa tai įgalintų tiksliau diagnozuoti šią ligą ir geriau patarti ligoniams, jų ar­timiesiems gydymo klausimais.

2008 metais EKD Miokardo ir perikardo ligų dar­bo grupė pasiūlė atnaujinti KMP klasifikaciją, siekiant visas molekulines žinias apie širdies raumens ligas sujungti su klinikine praktika. Klinikinė klasifikaci­ja sudaryta remiantis ne spėjamais patofiziologiniais mechanizmais ar elektrokardiografijos bei echosko­pijos tyrimais, bet pagal savituosius morfologinius ir funkcinius fenotipus. Tai hipertrofinė, dilatacinė, aritmogeninė dešiniojo skilvelio (DS), restrikcinė ir neklasifikuojamos KMP. Kiekvienas fenotipas dar smulkiau skirstomas į formas: šeimines (genetines) ir nešeimines (negenetines), pabrėžiant genetinių me­chanizmų svarbą.

Šiame dokumente aptariamas atnaujintos klasifi­kacijos įgyvendinimas diagnostikoje, kuri galėtų būti taikoma ligoniams, jau sergantiems KMP, arba tiems, kuriems ši liga įtariama. Teigiama, kad specifinio po­žiūrio į KMP suformavimas padėtų sujungti įprastinį kardiologinį įvertinimą su nekardiologiniu ir moleku­liniais parametrais, o tai įgalintų tiksliau diagnozuoti šią ligą, konsultuoti ja sergančius pacientus ir jų arti­muosius, skirti gydymą. Šio požiūrio pagrindą sudaro sisteminė tam tikrų diagnostinių simptomų paieška, kuri leistų identifikuoti sutrikimus ir racionaliai pa­skirti specializuotus tyrimus, įskaitant ir genetinį iš­tyrimą. Kiekvienas klinikos etapas, pradedant ligos istorija ir baigiant molekuliniais tyrimais, yra svar­bus. Kitaip tariant, sudėtingiausi tyrimai (ir brangiau­si) nebūtinai yra ir informatyvūs.

Tiesa, tai nereiškia, kad yra sudarytas širdies rau­mens ligų visų galimų priežasčių rinkinys. Yra pasiū­lytas tik koncepcinis KMP diagnostikos modelis, ku­ris skirtas KMP diagnozuoti. Dėmesys skiriamas KMP šeiminėms (genetinėms) formoms, o uždegiminės ligos yra darbo grupės ateities darbai. Dokumento struktūrą sudaro nuoseklus ligos anamnezės įvertinimas, medi­cininė apžiūra, elektrografiniai ir širdies vaizdiniai ty­rimai. Siūlomi įprastiniai tyrimai ligoniams, kuriems įtariama širdies raumens liga, taip pat aptariamos indi­kacijos labiau specializuotiems tyrimams. Dokumen­te neaptariamos naujagimių ir kūdikių ligos, bet nagri­nėjamos suaugusiųjų būklės bei ligos, kurios gali būti diagnozuojamos. Stengiamasi aptarti kiekvieną feno­tipą atskirai (pvz., dilatacinė, hipertrofinė, restrikcinė ir DS KMP).

Klinikinio požiūrio į KMP loginis pagrindas

KMP yra apibrėžiamos kaip miokardo pažaida, ku­riai esant širdies raumuo yra struktūriškai ir funkciškai pakitęs, paneigus išeminę, hipertenzinę, vožtuvinę bei įgimtas širdies ligas, kurios leistų paaiškinti ste­bimą miokardo patologiją. Šios KMP skirstomos į savituosius morfologinius ir funkcinius fenotipus, kur kiekvienas fenotipas dar yra klasifikuojamas į gene­tines ir negenetines formas (genetinės formos šiame kontekste suprantamos kaip vieno geno mutacijos). Ligoniai, sergantys KMP, gali skųstis pirmą kartą pa­sireiškiančiu širdies nepakankamumu, aritmija (įskai­tant širdies sustojimą), sąmonės praradimu ir skausmu krūtinėje, tačiau daugumai šių ligonių liga diagnozuo­jama atsitiktinai. Nustačius morfologinę diagnozę, kiti tyrimai yra dažnai protokoliniai, o ne hipoteziniai, ta­čiau toks požiūris nepadeda aiškinantis pagrindinį ligos mechanizmų. Šiame dokumente siūloma dia­gnostinė strategija, kuri papildo kompleksinį etiolo­gijos supratimą ir širdies raumens sutrikimų kliniką. Remiantis šiuo požiūriu, nebūtina atlikti naujausius ir sudėtingiausius tyrimus, tačiau reikia įsigilinti į kiekvieną pacientą ir jo šeimos narius, atlikti inte­gruotą širdies tyrimų interpretaciją, paremtą tikimy­bėmis. Diagnostikos sudedamosios dalys daugiau ar mažiau skiriasi tarp KMP tipų, bet esama tam tikrų bendrų principų:

• specifinio polinkio susirgti KMP nustatymas gali daryti tiesioginę įtaką ligonių ir jų artimųjų gydymui;
• kai kurias KMP sukelia vienintelio geno muta­cijos, o kai kurių kitų KMP paplitimas šeimose gali būti nulemtas genetinių bei aplinkos veiksnių derinio;
• diagnostiniai pirmo susirgusio asmens šeimoje ir jo artimųjų kriterijai gali skirtis;
• ligos, plintančios šeimoje, artimųjų suteikta informacija gali būti naudinga diagnostikoje dėl skirtingo tos pačios ligos pasireiškimo;
• būtina klinikinius duomenis įvertinti pakartotinai kiekvieną kartą, kai tik gaunama naujos informa­cijos;
• sergančiuosius KMP arba kuriems KMP įtariama, reikia įvertinti diferencijuojant nuo kitų ligų.

Autoriai pripažįsta, kad daugelis šio dokumento rekomendacijų ir teiginių yra susitarimas, o ne nusta­tyti faktai. Vadinasi, atsiradus naujų žinių, dokumen­tą galima papildyti.

Klinika ir šeimos anamnezė

Bendras anamnezės įvertinimas pradiniame eta­pe yra būtinas, tačiau nėra optimalus būdas diagnozei nustatyti. Patariamas sąmoningas diagnostinių hipo­tezių patikrinimas. Kitaip tariant, kiekvienas klausi­mas turi būti nukreiptas hipotezės patikrinimui. Pir­mas žingsnis diagnozuojant ligą – įvertinti sergančio­jo asmeninę ir šeimos anamnezę.

Visų KMP pogrupių etiologijai diagnozės pra­džioje svarbus veiksnys yra amžius. Pavyzdžiui, įgimtos metabolizmo patologijos ir įgimti dismor­finiai sindromai būdingesni naujagimiams ir kūdi­kiams nei vaikams ar suaugusiesiems. Ir, atvirkš­čiai – transtiretino amilodoizė (TTR) yra vyresnio amžiaus asmenų liga.

Paciento ir jo artimųjų anamnezė

Paneigus dažniausias skilvelių disfunkcijos prie­žastis, tokias kaip arterinė hipertenzija, miokardo iše­mija, vožtuvų disfunkcija bei toksinų poveikio ir aplin­kos patogenų tikimybė, gydytojas kardiologas turėtų apsvarstyti KMP genetinę priežastį. Turėtų būti įver­tinta širdinė ir neširdinė paciento anamnezė, ypač esant KMP sindrominei ar metabolinei tikimybei. Kitas žingsnis yra surink­ti išsamią šeimos istoriją tam, kad būtų galima identi­fikuoti kitus šeimos narius, kurie serga arba kuriems įtariama miokardo liga, genetiniai sutrikimai, pavyz­džiui, staigi širdinė mirtis, širdies nepakankamumas, širdies transplantacija, implantuotas elektrokardiosti­muliatorius / defibriliatorius, insultas esant jauno am­žiaus ar skeleto raumenų ligos. Šį procesą galima pa­lengvinti šeimos 3–4 kartų sudarius genealoginį medį. Šiam darbui reikia laiko ir įgūdžių, tačiau tai padėtų nustatyti ligos, plintančios šeimoje, tikimybę, paveldė­jimo tipą bei identifikuoti klinikinius požymius, galin­čius padėti nustatyti etiologiją. Svarbu tai, kad „neigia­mas“ šeimos istorijos veiksnys neleidžia genetinės eti­ologijos, kadangi liga gali išsivystyti dėl de novo ge­netinės mutacijos ar dažniau dėl neatpažintos šeimo­je miokardo ligos. Be to, kadangi ligoniams, kuriems įtariama idiopatinė dilatacinė KMP ar įtariamas mio­karditas, gali vykti uždegimo mediatorių paskatintas procesas, todėl svarbu nustatyti nesusijusias su širdimi autoimunines ligas (pvz., pirmo tipo cukrinis diabetas, autoimuninė skydliaukės liga, t. t.), nes polinkis sirgti šeimoje yra autoimuninės ligos požymis.

Pagrindinis genealogijos analizės tikslas yra nu­statyti genetinio paveldimumo tipą. Tai leistų ne tik nustatyti ligą kitiems šeimos nariams, bet ir padėtų diagnozuoti pradinę probando diagnozę. Šis aspek­tas ypač aktualus šeimose, turinčiose mišrų fenotipą.

Pagrindiniai požymiai, apibūdinantys skirtingus paveldėjimo tipus: (i) autosominis dominantinis paveldėjimo tipas paveldimas iš kartos į kartą, perduodamas vyro vyrui. Tikimybė, kad sergančiajam gims sergan­tis vaikas, yra 50 proc. Kai šį paveldėjimo tipą turi tėvas, galima atmesti autosominį recesyvinį požymį bei mitochondrinį paveldėjimą. Šį požy­mį turint motinai, atmetus mitochondrines ligas, tikėtinas autonominis dominantinis paveldėjimo tipas; (ii) autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas yra mažiausiai tikėtinas veiksnys širdies raumens ligų išsivystymui. Šį tipą vienodai turi abiejų lyčių asmenys. Tipą paveldėjusio vaiko tėvai yra šio požymio nešiotojai, kurie turi 25 proc. riziką perduoti jį sūnui, dukrai kiekvieno nėštumo metu; (iii) jei šeimoje serga tik vyriškosios lyties asme­nys, reikėtų įtarti su X chromosoma susijusį paveldėjimo tipą. Esant šiam paveldėjimo ti­pui, visos tėvo, turinčio šį požymį, dukros taps nešiotojomis; vyriškosios lyties asmenys šio tipo nepaveldi. Moteriškosios lyties nešiotojos sūnums rizika išaugs 50 proc. ir tiek pat dukrų bus šio geno defekto nešiotojos. Šis paveldėjimo tipas tikėtinas, jei vienas ar keli ligoniai šeimoje serga skeleto ir raumenų liga; (iv) matrilinijinis paveldėjimo tipas, kurį perduoda moterys palikuonims (sūnums, dukroms), yra būdingas mitochondrinei ligai, išsivysčiusiai dėl mitochondrijų DNR mutacijų. Mitochon­drinę ligą galima įtarti, kai yra šios patologi­jos: laktacidemija, hypoacusia, nusileidę akių vokai, miopatija su raudonomis skaidulomis, oftalmoplegija, encefalopatija bei pigmentinis retinitas. Analizuojant šeimos genealogiją, reikėtų atkreip­ti dėmesį į daugelį veiksnių:

• esant Andersono-Fabry ligai dėl su X chromo­soma susijusio paveldėjimo tipo, moteriškosios lyties „nešiotojoms“ KMP gali išsivystyti dėl nepalankios X chromosomos inaktyvacijos (angl. Lyonisation);
• kai kurie sutrikimai dėl autosominio dominantinio paveldėjimo gali būti kliniškai retai diagnozuo­jami ar stebimi šeimoje, dėl to būtų galima įtarti tik pavienius KMP atvejus. Ligą, kurią sukelia de novo mutacijos, galima klaidingai priskirti aplinkos veiksniams.

Diagnozuoti KMP padeda šie veiksniai:

• susirgus tėvui ir sūnui, su X chromosoma susijusį paveldėjimą galima atmesti;
• susirgus motinai ir dukrai, su X chromosoma susijęs paveldėjimas yra mažai tikėtinas;
• jei sergant KMP vienoje šeimos kartoje aptinkami skirtingi fenotipai, pvz., hipertrofinės, dilatacinės bei restrikcinės KMP. Ši situacija (nors ir reta) yra

būdinga sarkomerinėms mutacijoms;

• esant kitoms aplinkybėms, fenotipinis hetero­geniškumas pasireiškia organų lygmenyje, pvz., ligoniui, sergančiam hipertrofine ar dilatacine KMP, simptomai gali priminti insultą, atsirasti klausos praradimas, kepenų sutrikimas ar dia­betas. Šio tipo heterogeniškumas leidžia įtarti mitochondrinę ligą, ypač esant matrilineariniam paveldėjimo tipui.

Simptomai ir medicininė apžiūra

KMP apibūdinamos kaip ligos, pažeidžiančios daugelį organų sistemų. Mechanizmai, pažeidžian­tys organus, yra heterogeniški:

• apima genetinius mechanizmus, kurie vyksta esant normaliai ar sutrikusiai baltymų, kurie yra svarbūs daugelio organų veiklai, gamybai (pvz., distrofinas, laminas A/C);
• organų infiltracija / kaupimasis (pvz., amiloido­zė / Andersono-Fabry liga, hemochromatozė);
• mitochondrinė disfunkcija (pvz., Kearnso-Sayre’o sindromas ir MELAS);
• vystymosi sutrikimai (pvz., širdies, veido bei odos pažaida, angl. cardiofaciocutaneous). Neretai pacientai, sergantys šia multisistemine liga, gali patys apibūdinti simptomus, arba ligos po­žymiai nustatomi įprastinės apžiūros metu, pvz., kur­tumas, aklumas ir dismorfinė išvaizda. Kiti požymiai, tokie kaip akroparestezija, protinis atsilikimas, riešo tunelinis sindromas ar erekcinė disfunkcija, nustato­mi atliekant specialiuosius klinikinius ir laboratori­nius tyrimus.

Sergant multisistemine liga, kitų organų fenotipi­nė ekspresija neretai aptinkama dar prieš atsirandant kardiologiniams simptomams. Taigi kardiologas to­kiais atvejais ieško širdies ligos jau sergančiam as­meniui. Kartais ligoniai kreipiasi dėl KMP simptomų, pvz., sergant Beckerio raumenų distrofija, Freidrei­cho ataksija, TTR amiloidoze bei Andersono-Fabry liga. Esant šioms aplinkybėms, teisingos diagnozės tikimybė priklauso nuo ligonį apžiūrinčio kardiolo­go patirties.

KMP gali būti retai pasitaikančių įgimtų dismor­finių sindromų, kurie diagnozuojami kūdikystėje ir vaikystėje, požymis. Kardiologai, konsultuojantys su­augusius ligonius dėl KMP, gali įtarti ir šiuos sindro­mus. Tarp dažniausiai pasitaikančių yra RAS-MAPK pathway sutrikimai. Pavyzdžiui, Noonano sindro­mas pasireiškia mažu ūgiu, įvairiais vystymosi su­trikimais, odos pakitimais (cafe au lait dėmėmis), hipertelorizmu, ptoze, kt. LEOPARD sindromas pa­sireiškia šlakuotumu, daugybiniais EKG pakitimais, akių hipertelorizmu, plaučių arterijos stenozė, neiš­sivysčiusiomis genitalijomis, augimo sutrikimais ir sensoriniu-neurologiniu kurtumu. Somatiniai šių su­trikimų požymiai gali būti vos pastebimi, ypač anks­tyvoje vaikystėje arba suaugusiesiems. Dažniausiai pasitaikantys kardiologiniai požymiai yra hipertrofi­nė KMP (rečiau restrikcinė KMP) bei įgimtos širdies ydos, įskaitant plaučių vožtuvų displaziją, aortos su­siaurėjimą ir atvirąjį arterinį lataką.

Suaugusiesiems būdingi Andersono-Fabry ligos požymiai: odos angiokeratoma, anhidrozė (rečiau hi­perhidrozė), Raynaudo ligą primenantys simptomai, neuropatija (deginantis skausmas galūnėse), regos sutrikimai (ragenos verticillata ir tinklainės krauja­gyslių išsiplėtimas), tinitas, diarėja ir proteinurija.

Silpni skeleto raumenys leidžia įtarti pirminius ne­urologinius raumenų sutrikimus, pvz., distrofinopa­tiją, motorinę ataksiją (pvz., Fridricho ataksija), mi­tochondrines ligas (ypač esant encefalopatijai, akių miopatijai, retinitui), kaupimo sutrikimą (progresuo­jantis krūvio netoleravimas, pažintinių funkcijų su­trikimas bei pigmentinis retinitas kaip Danono ligos atveju) arba metabolizmo sutrikimus (dažniausiai siejamus su hipoglikemija, metaboline acidoze, hi­peramonemija bei specifiniais biocheminiais sutri­kimais). Skeleto raumenų silpnumas išsivysto pirma nei kardiologiniai simptomai ir kliniškai dominuo­ja, tačiau kartais skeleto miopatija yra vos pastebi­ma, ligos pirmieji simptomai ir požymiai gali pasi­reikšti dėl KMP (hipertrofinė, dilatacinė ar restrikci­nė). Tai stebima santykinai dažnai, ypač esant šioms būklėms: laminopatijai, distrofinopatijai (neskaitant Duchenne ’o sindromo), Danono ligai bei mitochon­drinei ligai, kuri pasireiškia jau asmeniui suaugus. Esant mitochondrinei ligai, būdingas simptomas yra neatitikimas tarp normalios širdies hemodinamikos ir simptominių apribojimų bei objektyvaus krūvio pa­jėgumo matavimų (žemas VO2 maks.).