Kalbant apie 2 tipo cukrinio diabeto gydymą, pastaraisiais metais vis dažniau minimi inkretinai. Kas jie yra?
Praėjusio šimtmečio 7-ajame dešimtmetyje pastebėta, kad suvalgius angliavandenių turinčio maisto, organizmas išskiria kur kas daugiau insulino, nei tą patį angliavandenių kiekį paskyrus į veną infuziniu būdu. Tokiu būdu atrasti inkretinų hormonai (arba paprasčiausiai inkretinai) – virškinimo trakte išskiriami hormonai, kurie su insulinu ir gliukagonu žmogaus organizme palaiko gliukozės homeostazę. Pastaruoju metu identifikuoti 2 tipų inkretinai: į gliukagoną panašus peptidas 1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis peptidas (GIP). Inkretiną GLP-1 klubinėje ir storojoje žarnoje gamina L ląstelės, o GIP – K ląstelės dvylikapirštėje ir tuščiojoje žarnoje. GLP-1 receptorių randama kasos salelių a ir β ląstelėse, širdies, centrinės nervų sistemos, inkstų, plaučių ląstelėse ir virškinimo trakte, o GIP receptorių daugiausia yra kasos salelių β ląstelėse, mažiau – centrinės nervų sistemos ir riebalinio audinio ląstelėse.
Inkretinai išskiriami žmogui valgant. Priklausomai nuo angliavandenių kiekio maiste, jie skatina insulino sekreciją kasos β ląstelėse. Inkretinų veikimo mechanizmas nukreiptas į postprandinės (po valgio) gliukozės kontrolę. Kai gliukozės kiekis kraujyje nėra padidėjęs, inkretinai riboja insulino išsiskyrimą – taip mažinama hipoglikemijos rizika (1).
Koks yra inkretinų veikimo mechanizmas ir poveikis kasai?
Inkretinai išskiriami valgymo metu. Gliukozei patekus į virškinimo traktą, inkretinai (GLP-1) aktyvina insulino išsiskyrimą, slopina gliukagono išsiskyrimą po valgio, lėtina skrandžio motoriką, sukelia sotumo jausmą, todėl mažina suvalgomo maisto kiekį ir kūno masę, aktyvina kasos β ląstelių proliferaciją, glikogeno sintezę, gerina gliukozės sunaudojimą kepenyse, skeleto raumenyse ir riebaliniame audinyje. Tačiau po sekrecijos inkretinus sparčiai suskaido ir inaktyvina fermentas dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4). GLP-1 pusinės eliminacijos laikas yra
Kokią vietą DPP-4 inhibitoriai užima gydant sergančiuosius 2 tipo cukriniu diabetu?
Įvertinus šiuolaikines 2 tipo cukrinio diabeto gydymo galimybes, 2012 metais priimtas Amerikos diabeto asociacijos ir Europos diabeto studijų asociacijos (ADA / EASD) ekspertų sutarimas dėl individualaus paciento poreikius atitinkančio gydymo. Remiantis sutarimu, gydant 2 tipo cukrinio diabetą, rekomenduojama atsižvelgti į tokius kriterijus kaip ligos trukmė, amžius, kūno svoris, hipoglikemijos rizika, gretutinės ligos, kardiovaskulinė rizika, kt. (2). Sutarime teigiama, kad 2 tipo cukriniam diabetui gydyti skiriami vaistai turi užtikrinti gerą gliukozės kontrolę ir nesukelti papildomos hipoglikemijos rizikos, nedidinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos. DPP-4 inhibitorius rekomenduota skirti tuomet, kai vien tik gydymo metforminu nepakanka. Vadinasi, DPP-4 inhibitorius galima skirti pakankamai anksti, kai dar galime stimuliuoti fiziologinę insulino sekreciją inkretinais (2).
Lietuvoje gydydami 2 tipo cukrinio diabetą laikomės 2012 metais Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos patvirtinto Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašo, kuris leidžia DPP-4 inhibitorius skirti tik kaip trečios eilės gydymą, vadinasi, neretai šių vaistų skyrimas jau būna pavėluotas (3). Pagal inkretinų veikimo mechanizmą jie turėtų būti skiriami tuomet, kai kasos insulino rezervas dar nėra išsekęs.
Ar šeimos gydytojai gali skirti trečios eilės antidiabetinius vaistus?
Antidiabetinių vaistų skyrimą Lietuvoje reglamentuoja 2012 metais vasario 28 dieną Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymu Nr. V-159 patvirtintas Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašas. Jame teigiama: „24.5. skirti kito etapo gydymą trimis vaistais (t. y. prie metformino ir sulfonilkarbamido pridėti DPP-4 inhibitorius) galima tik tada, jei ne trumpesniu nei 3 mėnesių CD gydymo kursu dviem vaistais maksimaliomis toleruojamomis dozėmis nepasiekta norimo tikslo, t. y. HbA1c yra 7,0 proc. arba daugiau“ (3). Gydymą trimis vaistais gali inicijuoti ir šeimos gydytojas: „39. <…> Sergančiuosius 2 tipo CD šeimos gydytojas gali gydyti pats, laikydamasis geros CD kontrolės kriterijų, bet jei po 6 mėnesių gydymo HbA1c išlieka didesnis negu 7,0 proc., privaloma pacientus siųsti pas gydytoją endokrinologą konsultacijos“ (3).
Kokia yra maksimali metformino dozė?
Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašo 19 punkte nurodoma, kad vaistai nuo cukrinio diabeto skiriami atsižvelgiant į vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodytas vaisto skyrimo indikacijas ir į Ligų ir kompensuojamųjų vaistų joms gydyti sąraše (A sąrašą), patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 metų sausio 28 dienos įsakymu Nr. 49 (Žin., 2000, Nr. 10–253; 2010, Nr. 83–4387), kai kuriems kompensuojamiesiems vaistams nustatytas skyrimo sąlygas. Kadangi Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos apraše nenurodytos griežtesnės vaistų skyrimo sąlygos negu vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, turi būti laikomasi vaistų skyrimo sąlygų, nurodytų vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Taigi didžiausia rekomenduojama metformino dozė, nurodyta vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, yra 3 g/p. Norėčiau atkreipti dėmesį, kad Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos apraše kalbama apie maksimalią toleruojamą metformino ar sulfonilkarbamido dozę. Vadinasi, jei didinant vaisto dozę pacientui pasireiškia vaisto netoleravimo požymių, galime keisti gydymą kitos eilės vaistais ir pažymėti tai paciento medicinos kortelėje. „39. <…> Gydytojų endokrinologų paskirtą gydymą šeimos gydytojas gali keisti tik paciento medicinos dokumentuose argumentuotai įrašęs gydymo keitimo priežastis“ (3).
Kokia yra gydymo kontrolė paskyrus DPP-4 inhibitorius? Ar reikia vertinti gydymo efektyvumą po kitų 6 ar 12 mėnesių?
Remiantis Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašu, „24.6. DPP-4 inhibitoriai skiriami kaip trečias vaistas cukriniam diabetui gydyti arba kaip antras vaistas, jei metforminas netoleruojamas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų. Po 6 mėnesių gydymas DPP-4 inhibitoriais tęsiamas tik tiems pacientams, kurių HbA1c rodiklis pagerėjo, t. y. HbA1c sumažėjo ne mažiau kaip 0,5 proc., palyginti su buvusiu gydymo pradžioje rodikliu, arba tapo <7,0 proc.“ (3). Toliau pacientas gali būti gydomas trimis vaistais tol, kol gydymas yra efektyvus. Gydymo efektyvumas vertinamas remiantis geros cukrinio diabeto kontrolės kriterijais: vertinami glikemijos rodikliai ir sunkių hipoglikemijų buvimas, siekiama tikslinio HbA1c
Kas yra saksagliptinas?
Saksagliptinas (OnglyzaTM) – labai stiprus, selektyvus, grįžtamas, konkurencinio veikimo DPP-4 inhibitorius, sukurtas kompanijų AstraZeneca ir Bristol- Myers Squibb. Šis vaistas pasaulyje naudojamas nuo 2009 metų. DPP-4 aktyvumo slopinimą bent 24 val. lemia saksagliptino didelės potencijos, didelio afiniteto, ekstensyvus prisijungimas prie aktyviosios vietos. Be to, saksagliptino veikimą potencijuoja ir jo aktyvus metabolitas. Saksagliptinas greitai absorbuojamas po valgio, gali būti vartojamas su maistu arba be jo, bet kuriuo paros metu (ryte arba vakare). Skiriama 5 mg 1 tabletė kartą per parą. Patogu tai, kad pakuotėje yra 30 tablečių (4).
Kokios yra saksagliptino (OnglyzaTM) indikacijos?
Vaistai OnglyzaTM skiriami 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems (18 metų ir vyresniems) pacientams glikemijos kontrolei pagerinti. OnglyzaTM galima skirti monoterapija, kai vien dieta ir fizinis krūvis neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės, o metforminas netoleruojamas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų. Taip pat šio vaisto galima skirti gydant 2 tipo cukrinį diabetą 2 geriamaisiais vaistais (su metforminu arba sulfonilkarbamidu, arba tiazolidinedionu), arba gydant 3 geriamaisiais vaistais (su metformino ir sulfonilkarbamido deriniu), bei derinant gydymą su insulinu (su metforminu arba be jo) (4). Noriu atkreipti gydytojų dėmesį, kad pagal Cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašą OnglyzaTM kompensuojama 100 proc. tik skiriant jį kaip 3 vaistą derinyje su metforminu ir sulfonilkarbamidu arba kaip 2 vaistą, jei metforminas netoleruojamas ar yra jo vartojimo kontraindikacijų.
Kam negalima skirti saksagliptino (OnglyzaTM)?
OnglyzaTM negalima skirti, kai yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai vaisto pagalbinei medžiagai, kai yra sunki padidėjusio jautrumo reakcija (anafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas ar angioedema), anksčiau sukelta bet kurio DPP-4 inhibitoriaus. Taip pat šio vaisto nerekomenduojama skirti esant galutinės stadijos inkstų nepakankamumui, sunkiam kepenų nepakankamumui. OnglyzaTM skyrimą reikia nutraukti pasireiškus pankreatito požymiams. Saksagliptino vartojimo NYHA I–II klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug, o klinikinių tyrimų NYHA III–IV klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams nėra. Saksagliptino vartojimas nėščioms moterims netirtas (4).
Kokia saksagliptino (OnglyzaTM) sąveika su kitais vaistais?
Saksagliptiną vartojant su kitais vaistiniais preparatais, kliniškai reikšmingos sąveikos rizika yra maža (4).
Kaip ilgai išlieka saksagliptino (OnglyzaTM) veiksmingumas?
Atliktas 24 savaičių trukmės, placebu kontroliuojamas saksagliptino, kuriuo papildytas gydymas metforminu, veiksmingumo ir saugumo tyrimas pacientams, kuriems atskirai vartotas metforminas reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrino (HbA1c 7–10 proc.). Saksagliptinas (n=186) sukėlė reikšmingą HbA1c, gliukozės koncentracijos plazmoje nevalgius ir gliukozės koncentracijos plazmoje po valgio rodiklių pagerėjimą, palyginti su placebu (n=175). Pagerėjimas vertinant pagal HbA1c koncentraciją, gliukozės koncentraciją plazmoje po valgio ir gliukozės koncentraciją nevalgius vartojant 5 mg saksagliptino ir metforminą išliko iki 102- os savaitės. Po 102 savaičių HbA1c koncentracijos pokytis vartojant 5 mg saksagliptino ir metforminą (n=31), palyginti su jos pokyčiu vartojant placebą (n=15) ir metforminą, buvo −0,8 proc. (4).
Koks yra saksagliptino (OnglyzaTM) poveikis hipoglikemijoms?
Vartojant 5 mg OnglyzaTM su metforminu ir sulfonilkarbamidu, bendras hipoglikemijos pranešimų dažnis buvo 10,1 proc., vartojant placebą – 6,3 proc. Yra žinoma, kad sulfonilkarbamidai ir insulinas sukelia hipoglikemiją. Kad kartu vartojant OnglyzaTM hipoglikemijos rizika būtų mažesnė, sulfonilkarbamido arba insulino dozę gali reikėti sumažinti (4).
Ar galima skirti saksagliptiną (OnglyzaTM) esant inkstų nepakankamumui?
Pacientams, kurių inkstų funkcija lengvai pažeista, šio vaisto dozės koreguoti nereikia. Esant vidutiniškai arba sunkiai sutrikusiai inkstų funkcijai, rekomenduojama skirti mažesnę OnglyzaTM dozę – 2,5 mg 1 k./p. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai, patirties yra mažai, todėl tokie pacientai saksagliptinu turėtų būti gydomi atsargiai. Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų nepakankamumu, kuriems reikia hemodializių, OnglyzaTM vartoti nerekomenduojama (4).
Pokalbis su med. m. dr. gyd. endokrinologe Dalia Daukšiene
Aleksoto PSP Klinika, VšĮ Kauno Šilainių poliklinikos filialas