Nakom

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nakom 250 mg/25 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 250 mg levodopos ir 25 mg karbidopos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Tabletės yra žydros, apvalios, abipusiai išgaubtos, su įranta vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Parkinsono ligos ir sindromo gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Optimali Nakom paros dozė nustatoma kiekvienam pacientui individualiai. Nakom tabletėse levodopos ir karbidopos santykis 10:1 (Nakom 250/25).
Nakom tabletės turi vagelę, kad būtų galima tabletę padalyti į dvi dalis.

Bendros pastabos
Dozė ir vartojimo dažnis nustatomi kiekvienam pacientui individualiai.
Tyrimais nustatyta, kad fermentas periferinė dopadekarboksilazė įsotinama nuo 70-100 mg karbidopos paros dozių. Pacientus, gydomus mažesnėmis karbidopos dozėmis, dažniau pykina ar vimdo.
Pradėjus vartoti Nakom , galima ir toliau gydyti kitais antiparkinsoniniais vaistais (ne vien levodopa), nors kartais jų dozę reikia patikslinti.

Įprasta pradinė dozė
Pacientams, kurie pradeda vartoti Nakom 250 mg/25 mg tabletes, pradinė dozė yra 0,5 tabletės kartą arba dukart per dieną. Taip gydant daugeliui pacientų tokios karbidopos dozės dažnai nepakanka. Jei reikia, kasdien ar kas antrą dieną papildomai skiriama po 0,5 tabletės, kol pasiekiamas optimalus terapinis poveikis.
Vaisto gydomasis poveikis pastebimas jau pirmąją gydymo dieną, kartais – jau po pirmosios dozės. Didžiausias terapinis poveikis paprastai išryškėja po 7 gydymo dienų, tuo tarpu gydant tik levodopa – po kelių savaičių ar net mėnesių.

Kaip pakeisti levodopą Nakom
Gydant Nakom, ir terapinis, ir nepageidaujamas poveikis pasireiškia pastebimai anksčiau negu gydant levodopa. Todėl per visą gydymo laiką, kol nustatoma optimali preparato dozė, pacientus privalu atidžiai stebėti. Būdinga, kad gydant Nakom, nevalingi judesiai išryškėja greičiau negu gydant levodopa. Atsiradus nevalingiems judesiams, dozę gali tekti mažinti. Blefarospazmas, kuris aptinkamas kai kuriems pacientams, yra anksti išryškėjantis ir diagnostiniu požiūriu vertingas vaisto ankstyvo perdozavimo požymis.
Levodopą vartoti būtina baigti mažiausiai 12 valandų prieš pradedant gydyti Nakom (jeigu buvo vartoti ilgo veikimo levodopos preparatai – pertrauka turi būti ne trumpesnė kaip 24 valandos). Nakom paros dozė parenkama tokia, kad ji atitiktų apie 20% prieš tai vartotos levodopos paros dozės.
Pacientus, kurie vartojo mažiau negu 1500 mg levodopos per parą, gydyti privalu pradėti nuo vienos Nakom 250 mg/25 mg tabletės 1 ar 2 kartus per dieną; jeigu levodopos paros dozė buvo didesnė kaip 1500 mg, būtina skirti Nakom 250 mg/25 mg tabletes ir pradėti gydyti nuo 1 tabletės 3 arba 4 kartus per dieną.

Palaikomasis gydymas
Palaikomoji dozė kiekvienam ligoniui nustatoma atskirai. Gydymas turi būti skiriamas individualiai pagal pageidaujamą terapinį atsaką. Siekiant, kad ekstracerebriniuose audiniuose levodopos dekarboksilinimas būtų optimaliai slopinamas, karbidopos paros dozė turi būti ne mažesnė kaip 70-100 mg.
Prireikus, Nakom 250 mg/25 mg tabletės dozė didinama po 0,5 ar po 1 tabletę kasdien arba kas antrą dieną iki didžiausios paros dozės - 8 tablečių. Didesnių kaip 200 mg karbidopos paros dozių vartojimo patirtis - nedidelė.

Didžiausia rekomenduojama dozė
Didžiausia paros dozė - 8 Nakom 250 mg/25 mg tabletės per dieną (t.y. 2 g levodopos ir 200 mg karbidopos). Skaičiuojant miligramais kilogramui kūno masės, tai 70 kg sveriančiam pacientui sudaro apie 3 mg/kg karbidopos ir 30 mg/kg levodopos.

4.3 Kontraindikacijos

Monoaminooksidazės inhibitorius (išskyrus mažas selektyvių MAO-B inhibitorių dozes) ir Nakom kartu skirti draudžiama. Šiuos inhibitorius vartoti būtina baigti mažiausiai 2 savaites prieš pradedant gydyti Nakom 250 mg/25 mg tabletes.
Nakom kontraindikuotinas pacientams, kurie liguistai jautrūs šiam vaistui arba serga uždarojo kampo glaukoma.
Kadangi nuo levodopos gali paūmėti piktybinė melanoma, Nakom negalima gydyti pacientų, turinčių įtartinų odos pokyčių ar sirgusių melanoma.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nakom nepatartina gydyti ekstrapiramidinių reakcijų, kurias sukelia vaistai.
Nakom galima skirti pacientams, kurie prieš tai buvo gydyti vien levodopa. Tačiau gydyti levodopa reikėtų baigti bent 12 valandų prieš pradedant vartoti Nakom 250 mg/25 mg tabletes. Nakom paros dozė parenkama tokia, kad ji atitiktų apie 20% prieš tai vartotos levodopos paros dozės (žr. skyrių “Dozavimas ir vartojimo metodas” ).
Gydytiems vien levodopa pacientams nuo Nakom gali reikštis diskinezijos, nes dėl karbidopos daugiau levodopos patenka į smegenis, kur padaugėja dopamino. Atsiradus diskinezijoms, dozę gali tekti mažinti.
Kaip ir nuo levodopos, taip ir nuo Nakom gali atsirasti nevalingų judesių ir psichikos sutrikimų. Manoma, kad šios reakcijos kyla dėl to, kad nuo levodopos smegenyse padaugėja dopamino; paskyrus Nakom tai gali sukelti recidyvą. Tuomet kartais tenka sumažinti dozę. Visus Nakom gydomus pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neprasideda depresija, lydima minčių apie savižudybę. Sergančius ar sirgusius psichozėmis pacientus privalu gydyti atsargiai. Bet kokius psichiką veikiančius vaistus su Nakom derinti reikėtų labai atsargiai (žr. skyrių „Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika“).
Irgi atsargiai Nakom derėtų gydyti sergančiuosius sunkiomis širdies, kraujagyslių, plaučių, inkstų, kepenų ar endokrininėmis ligomis, bronchine astma, taip pat sirgus skrandžio opalige (dėl kraujavimo iš viršutinės virškinamojo trakto dalies pavojaus) ar turėjusius traukulių pacientus.
Skiriant Nakom persirgusiems miokardo infarktu pacientams, turintiems prieširdžių, atrioventrikulinio mazgo ar skilvelių aritmijų, juos būtina atidžiai stebėti ir gydyti atsargiai, kaip ir gydymo levodopa metu. Itin atidžiai privalu stebėti šių pacientų širdies veiklą, ypač pradėjus gydyti ar didinant vaisto dozę.
Sergančiuosius lėtine atvirojo kampo glaukoma galima atsargiai gydyti Nakom, tik jiems būtina viso gydymo metu periodiškai nustatinėti akispūdį.
Nustatyta, kad staiga baigus gydyti antiparkinsoniniais vaistais, gali atsirasti piktybinis neuroleptinis sindromas. Tuomet raumenys tampa rigidiški, padidėja kūno temperatūra, pakinta mąstymas, suaktyvėja kraujo serumo kreatinfosfokinazė. Todėl, jei gydyti Nakom staiga baigiama arba mažinama vaisto dozė (ypač vartojantiems neuroleptikus pacientams), šiuos ligonius būtina rūpestingai stebėti.
Kaip ir gydant levodopa, taip ir ilgalaikio gydymo Nakom metu patartina periodiškai nustatinėti kepenų, kraujodaros, širdies, kraujagyslių ir inkstų funkciją atspindinčius rodiklius.
Jeigu gydomam Nakom pacientui būtina sukelti bendrąją anesteziją, gydymą preparatu galima tęsti tol, kol jam leidžiama gerti skysčių ir vartoti vaistus. Jeigu gydyti laikinai baigiama, vėl skirti įprastinę dienos dozę galima tuoj pat, kai tik pacientui leidžiama gerti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Reikia imtis atsargumo priemonių, kai Nakom vartojamas kartu su šiais vaistais:

Antihipertenziniai vaistai
Kai Nakom skiriama antihipertenziniais vaistais gydomiems pacientams, gali kilti ortostatinė hipotenzija. Todėl prieš pradedant gydyti Nakom antihipertenzinių vaistų dozę reikia patikslinti.

Antidepresantai
Apie pacientus, vartojančius monoaminoksidazės inhibitorius, žr. “Kontraindikacijos”.
Retkarčiais galimos šalutinės reakcijos, taip pat ir hipertenzija bei diskinezija, kartu vartojant triciklinius antidepresantus ir Nakom.

Geležis
Tyrimai parodė sumažėjusį karbidopos ir/ar levodopos bioprieinamumą juos vartojant su geležies sulfatu ar geležies gliukonatu.

Kiti vaistai
Dopamino D2 receptorių antagonistai (pvz., fenotiazinai, butirofenonai ir risperidonas) ir izoniazidas gali mažinti terapinį levodopos poveikį. Fenitoinas ir papaverinas taip pat gali iškreipti teigiamą levodopos poveikį sergantiesiems Parkinsono liga. Pacientus, kurie vartoja anksčiau paminėtus vaistus kartu su Nakom būtina atidžiai stebėti, ar nemažėja terapinis preparato poveikis.
Vartojant selegiliną kartu su karbidopos ir levodopos kombinuotais preparatais gali prasidėti sunki ortostatinė hipotenzija, kuri nepasitaiko gydant vien tik karbidopos ir levodopos deriniu (žr. „Kontraindikacijos“).
Jeigu paciento maiste gausu baltymų, levodopos rezorbcija gali pablogėti, nes kai kurios aminorūgštys konkuruoja su levodopa ir sutrikdo jos rezorbciją į kraują.

Laboratoriniai tyrimai
Gydant kombinuotais karbidopos ir levodopos preparatais, taip pat ir Nakom, gali būti netikslūs kai kurie laboratorinių tyrimų rodikliai. Tai pasakytina apie kepenų funkcijos (šarminės fosfatazės, alanino, asparagino transaminazių, laktatdehidrogenazės, bilirubino koncentracijos), taip pat liekamojo azoto, kreatinino, šlapimo rūgšties kraujo serume tyrimus. Kaip taisyklė, gydant šiais vaistais, minėtų tyrimų duomenys gali būti didesni nei iš tikrųjų. Be to, gali būti klaidingai nustatoma teigiama Kumbso (Coombs) reakcija.
Taip pat žinoma, kad gydomiems kombinuotais karbidopos ir levodopos preparatais pacientams buvo nustatytas mažesnis hemoglobino, hematokrito kiekis, didesnė gliukozės koncentracija kraujyje, gausesnis leukocitų skaičius, bakterijos ir kraujas šlapime.
Gydant kombinuotais karbidopos ir levodopos preparatais šlapime gali būti neteisingai nustatomi ketoniniai kūnai, kai jiems tirti vartojamos specialios juostelės; tada klaidingai nustatoma ketonurija. Taip neatsitinka, jeigu ketoniniai kūnai šlapime tiriami kontrastiniu metodu. Jeigu gliukozei šlapime (gliukozurijai) nustatyti taikomas gliukozės oksidazės metodas, gali būti klaidingai neigiama reakcija.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Nors Nakom poveikis žmogaus vaisiui nežinomas, triušiams nuo levodopos, taip pat levodopos ir karbidopos derinio, esti vidaus organų ir griaučių apsigimimų (žr. skyrių „Teratogeninio poveikio ir reprodukcijos tyrimai“). Todėl, kai Nakom skiriama vaisingo amžiaus moterims, būtina apsvarstyti gydymo vaistu naudą ir galimą pavojų, jei gydoma moteris pastotų.

Žindimas
Ar karbidopa išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Vieno tyrimo metu Parkinsono liga sergančios žindančios motinos piene nustatyta esant levodopos. Kadangi daugelis vaistų patenka į motinos pieną, o naujagimiui nuo vaisto gali kilti sunkių šalutinių reiškinių, skiriant vaisto krūtimi maitinančiai motinai reikėtų nuspręsti: arba nebežindyti kūdikio, arba liautis gydyti Nakom (aišku, neužmirštant motinos gydymo šiuo vaistu svarbos).

Vartojimas pediatrijoje
Ar Nakom nekenkia kūdikiams ir vaikams, nenustatyta. Todėl šiuo vaistu gydyti jaunesnius nei 18 metų vaikus nepatartina.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus, gydomus Nakom reikia įspėti, kad jie nevairuotų transporto priemonių ir nedirbtų su įrengimais. Levodopa gali būti susijusi su mieguistumu ir staigaus miego epizodais (Žr. Specialūs įspėjimai ir atsargumas vartoti)

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami poveikiai, kurie dažniausiai reiškiasi gydomiems Nakom pacientams, atsiranda dėl padaugėjusio centrinėje nervų sistemoje dopamino. Sumažinus dozę, šie reiškiniai susilpnėja. Dažniausi nepageidaujami poveikiai tai diskinezijos, įskaitant į chorėją panašius, distoninius ir kitus nevalinius judesius. Raumenų trūkčiojimas ir blefarospazmas yra ankstyvas perdozavimo požymis; tuomet gali tekti sumažinti vaisto dozę.

Kiti nepageidaujami poveikiai, kurie buvo pastebėti klinikinių tyrimų metu ir po vaisto įdiegimo į klinikinę praktiką

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: sinkopė (alpulys), krūtinės skausmas, anoreksija. Silpnumas, šleikštulys, nuovargis, galvos skausmas, užkimimas, negalavimas, karščio pylimas, sujaudinimas, pakitęs kvėpavimas, piktybinis neuroleptinis sindromas, piktybinė melanoma (žr. pastraipą “Kontraindikacijos”).

Širdies sutrikimai: nereguliarus širdies ritmas ir (arba) širdies plakimas, ortostatinės būklės, įskaitant hipotenzijos epizodus, hipertenzija, flebitas.

Virškinimo trakto sutrikimai: vėmimas, kraujavimas iš skrandžio ar žarnyno, dvylikapirštės žarnos opaligė, viduriavimas, juodos seilės.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: leukopenija, hemolizinė ir nehemolizinė anemija, trombocitopenija, agranulocitozė.

Imuninės sistemos sutrikimai: angioedema, urtikarija, niežulys, Henocho-Schonleino purpura.

Nervų sistemos sutrikimai: piktybinis neuroleptinis sindromas (žr. skyrių“Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės ”), bradikinezijos epizodai (“įjungimo ir išjungimo” fenomenas), galvos svaigimas, somnolencija, įskaitant labai retą dieninį mieguistumą ir staigius miego epizodus, parestezijos, psichoziniai epizodai, įskaitant haliucinacijas ir paranojiškas idėjas, depresija su ar be polinkio į savižudybę, demencija, miego sutrikimai, sujaudinimas, konfuzija, padidėjęs lytinis potraukis.
Retkarčiais kyla traukulių, tačiau jų priežastinis ryšys su gydymu NAKOM nenustatytas.

Psichikos sutrikimai: suglumimas, nemiga, naktiniai, košmarai, haliucinacijos, kliedesiai, sujaudinimas, nerimas, euforija.

Po to, kai vaistas pateko į rinką, pacientams, gydomiems levodopa ir/ar dopamino receptorių agonistais, retai pastebėta  patologinio (nenugalimo) potraukio  azartiniams lošimams atvejų.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: dusulys.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija, bėrimas, tamsus prakaitas, paraudimas, padidėjęs prakaitavimas, tamsus prakaitas, bėrimas, plaukų slinkimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai: tamsus šlapimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: svorio didėjimas ar mažėjimas, pabrinkimai.

Akių sutrikimai: diplopija, neaiškus regėjimas, išsiplėtę vyzdžiai, akies obuolių judesių sutrikimas.

Tyrimai
Vartojant karbidopos ir levodopos preparatus gali atsirasti įvairių laboratorinių rodmenų pakitimų: kepenų funkcinių rodiklių padidėjimas, tokių kaip šarminė fosfatazė, SGOT (AST), SGPT (ALT), laktatdehidrogenazės, bilirubino, kraujo šlapalo nitrogeno, kreatinino, šlapimo rūgšties ir teigiama Kumbso mėginys.
Aprašyti sumažėjusio hemoglobino, hematokrito bei padidėjusios gliukozės bei baltųjų kraujo ląstelių serume, bakterijų ir kraujo šlapime atvejai.
Karbidopos ir levodopos preparatai gali sąlygoti klaidingai teigiamas ketoninių kūnų šlapime reakcijas, kai ketonurijai nustatyti naudojamos testo juostelės. Ši reakcija nekinta virinant šlapimo mėginį. Klaidingai neigiami testai gaunami naudojant gliukozės oksidacijos metodus nustatant gliukozuriją.

Kiti nepageidaujami poveikiai, kurie buvo pastebėti vartojant levodopa arba levodopos ir karbidopos derinius ir gali būti susiję su gydymu Nakom.

Virškinimo trakto sutrikimai: dispepsija, burnos džiūvimas, kartus skonis burnoje, seilėtekis, disfagija, bruksizmas, žagsulys, pilvo skausmas ir nemalonus pojūtis, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, liežuvio deginimas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: svorio didėjimas arba mažėjimas, edemos.

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai: astenija, sumažėjęs protavimo aštrumas, dezorientacija, ataksija, stingulys, padidėjęs rankų drebulys, raumenų trūkčiojimai, trizmas, latentinio Hornerio sindromo išryškėjimas, nemiga, nerimas, euforija, griuvimai ir eisenos sutrikimai.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: paraudimas, padidėjęs prakaitavimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai: šlapimo susilaikymas ar nelaikymas, priapizmas.

Akių sutrikimai: diplopija, neryškus matymas, išsiplėtę vyzdžiai, okulogirinės krizės.

Bendrieji sutrikimai: silpnumas, polinkis alpti, nuovargis, galvos skausmas, užkimimas, negalavimas, karščio mušimas, stimuliacijos pojūtis, neįprasti kvėpavimo pokyčiai, piktybinė melanoma (žr. skyrių „Kontraindikacijos“).

4.9 Perdozavimas

Ūmiai perdozavus Nakom gydymas iš esmės toks pat, kaip ir perdozavus levodopos, tačiau piridoksinas neveiksmingas.
Apsinuodijusiam pacientui turi būti nuolat užrašoma elektrokardiograma ir atidžiai stebima, ar neatsiranda širdies ritmo sutrikimų; jei reikia, taikomas antiaritminis gydymas. Reikia prisiminti, kad pacientas galėjo apsinuodyti ne tik Nakom bet ir kitais vaistais. Ar apsinuodijus hemodializė veiksminga, nežinoma; todėl jos reikšmė gydant perdozavimą neaiški.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Nakom yra karbidopos, aromatinės aminorūgšties dekarboksilazės inhibitoriaus ir levodopos, metabolinio dopamino pirmtako, derinys, skirtas Parkinsono ligai ir sindromui gydyti.
ATC kodas – N04B A02
Parkinsono ligos simptomai priklauso nuo dopamino dryžuotajame smegenų kūne sumažėjimo. Levodopa, metabolinis dopamino pirmtakas, smegenyse virsta dopaminu, todėl ji palengvina Parkinsono ligos simptomus.
Išgerta levodopa greitai dekarboksilinama ir virsta dopaminu periferiniuose audiniuose; tik nedaug nepakitusios levodopos patenka į centrinę nervų sistemą. Siekiant gauti reikiamą terapinį poveikį, dažnai tenka skirti dideles levodopos dozes; dėl to kyla daug šalutinių reiškinių. Daugelis jų priklauso nuo gausaus dopamino susidarymo periferiniuose audiniuose.
Karbidopa, kuri neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, slopina levodopos dekarboksilinimą, dėl to daugiau levodopos patenka į centrinę nervų sistemą ir virsta dopaminu.
Kai karbidopa sumažina dopaminą periferiniuose audiniuose, skiriant kombinuotus karbidopos ir levodopos preparatus, daugiau levodopos patenka į smegenis. Nustatyta, kad sumažėjus dopamino šunų periferiniuose audiniuose (pvz., širdyje), atsiranda mažiau dopamino sukeltų širdies aritmijų. Klinikiniai tyrimai patvirtina tokio apsauginio poveikio žmogaus širdžiai ir kitiems periferiniams audiniams hipotezę, tačiau kontroliuojamų tyrimų atlikta pernelyg mažai, kad būtų galima daryti tvirtas išvadas.
Paskyrus karbidopos ir levodopos derinio žmogui, levodopos koncentracija kraujo plazmoje padidėja pastebimai daugiau, negu skiriant tokią pat vien levodopos dozę; tuo metu dopamino ir homovanilinės rūgšties, dviejų pagrindinių levodopos metabolitų, koncentracija kraujyje gerokai sumažėja.
Piridoksino hidrochloridas (vitaminas B6) 10-25 mg dozėse greitai panaikina antiparkinsoninį levodopos poveikį. Karbidopa perspėja šį piridoksino poveikį. Tyrimais, kuriuose karbidopos ir levodopos deriniu gydomiems pacientams buvo papildomai skirta 100-500 mg piridoksino per dieną, nustatyta, kad terapinis poveikis nepakito.

Įprastinių dozių veikimo pradžia

Ligos simptomai gydomiems Nakom ligoniams palengvėja pirmąją gydymo dieną, o kartais jau po pirmosios dozės. Didžiausias terapinis poveikis pasiekiamas po 7 dienų.
Sudedamoji Nakom dalis - karbidopa - nemažina centrinio levodopos poveikio sukeltų šalutinių reakcijų. Kai daugiau levodopos patenka į smegenis, ypač jei pykinimas ir vėmimas nėra dozę ribojantis veiksnys, kai kurie centriniai šalutiniai reiškiniai (pvz., diskinezija) gali reikštis nuo mažesnių Nakom dozių ir greičiau, nei gydant vien levodopa.

5.2Farmakokinetinės savybės

Pusinės eliminacijos periodas
Levodopos plazmos pusinės eliminacijos periodas - apie 50 minučių. Kai karbidopos ir levodopos skiriama kartu, levodopos pusinės eliminacijos periodas pailgėja iki 1,5 valandos.

Karbidopos metabolizmas
Sveikiems žmonėms ir sergantiems Parkinsono liga pacientams išgėrus radioktyviuoju izotopu žymėtosios karbidopos, didžiausia plazmos koncentracija susidarė, atitinkamai po 2-4 valandų ir 1,5-4 valandų. Išskirtos su šlapimu ir išmatomis karbidopos kiekis buvo panašus abiejų grupių pacientams.
Lyginant sveikų žmonių ir pacientų šlapimo metabolitus akivaizdu, kad abiejų grupių vaisto metabolizmas yra toks pat. Nepakitęs vaistas visiškai išsiskyrė su šlapimu per 7 val.; tai sudarė 35% viso šlapimo radioaktyvumo. Hidrazinų šlapime neaptikta.
Svarbiausi karbidopos metabolitai žmogaus organizme yra -metil-3-metoksi-4-hydroksifenilpropiono rūgštis ir -metil-3,4 - dihidroksifenilopropiono rūgštis. Tai sudaro apie 14% ir 10% išsiskyrusių metabolitų radioaktyvumo. Be to, nustatyti dar 2 metabolitai, kurių žmogaus organizme susidaro nedaug. Tai 3,4 dihidroksifenitacetonas ir N-metil-karbidopa (pastarojo susidarymas žmogaus organizme tvirtai neįrodytas). Kiekvienas jų sudaro mažiau kaip 5% visų su šlapimu išsiskiriančių metabolitų. Tam tikras nepakitusios karbidopos kiekis taip pat išsiskiria su šlapimu. Kokių nors porinių junginių šlapime neaptikta.

Levodopos metabolizmas
Levodopa greitai rezorbuojasi iš virškinamojo trakto ir intensyviai metabolizuojama. Nors iš levodopos organizme susidaro daugiau kaip 30 metabolitų, jie daugiausia virsta dopaminu, epinefrinu, norepinefrinu ir galiausiai dihidroksifenilacetino, homovaniline ir vanilmandelino rūgštimi. Plazmoje ir cerebrospinaliniame skystyje aptikta dar vieno metabolito - 3-0-metildopos. Jos reikšmė nežinoma.
Kai pacientas išgeria radioaktyviuoju izotopu žymėtos levodopos nevalgęs, sergantiems Parkinsono liga didžiausias plazmos radioaktyvumas būna po 0,5-2 valandų ir gali būti nustatomas 4-6 valandas. Kai plazmos radioaktyvumas yra pats didžiausias, katecholaminai sudaro apie 30%, dopaminas – apie 15% ir dopa – apie 10% bendrojo radioaktyvumo. Radioaktyvūs junginiai greitai išskiriami su šlapimu: trečdalis dozės išskiriama per 2 valandas. 80-90% šlapimo metabolitų yra fenilkarboksilinės rūgštys, daugiausia homovanilino rūgštis. Praėjus 24 valandoms, 1-2% išsiskyrusių radioaktyvių metabolitų sudaro dopaminas; epinefrinas, norepinefrinas ir nepakitusi levodopa – mažiau kaip 1%.

Karbidopos poveikis levodopos metabolizmui
Sveikiems žmonėms karbidopa statistiškai reikšmingai padidina levodopos plazmos koncentraciją (palyginti su placebo). Tai įrodyta tyrimais, kuriuose karbidopa buvo skiriama prieš levodopą, taip pat skiriant abu vaistus tuo pat metu. Tiriant pacientus, kurie buvo iš anksto gydyti karbidopa, levodopos plazmos koncentracija po vienkartinės jos dozės padidėjo penkis kartus, o laikas, kai levodopos buvo galima aptikti plazmoje, pailgėjo nuo 4 iki 8 valandų. Kitais tyrimais, kai abu vaistai buvo skiriami kartu, gauti panašūs rezultatai.
Atlikti tyrimai, kai radioaktyviuoju izotopu žymėtos levodopos buvo vieną kartą skiriama Parkinsono liga sergantiems pacientams, kurie prieš tai buvo gydyti karbidopa. Tuomet bendras plazmos radioaktyvumo, priklausančio nuo levodopos, pusinio skilimo periodas pailgėjo nuo 3 iki 15 valandų. Likusio nemetabolizuotos levodopos radioaktyvumo santykis su karbidopos radioaktyvumu padidėjo mažiausiai 3 kartus. Kai karbidopos buvo skiriama iš anksto, dopamino, taip pat homovanilinės rūgšties kraujo plazmoje ir šlapime sumažėjo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologiniai tyrimai
Skiriant karbidopos per os, jos LD50 subrendusioms pelių patelėms buvo 1750 mg/kg kūno masės, jaunų subrendusių žiurkių patelėms ir patinams, atitinkamai, 4810 ir 5610 mg/kg. Ūmus per os skirtos karbidopos toksiškumas jauniklėms ir suaugusioms žiurkėms yra panašus, bet karbidopos toksiškumas ką tik gimusioms esti didesnis. Intoksikacijos vaistu požymiai buvo panašūs ir pelėms, ir žiurkėms. Jie reiškėsi ptoze, ataksija ir sumažėjusiu aktyvumu. Pelėms sulėtėjo kvėpavimas. Per 12 dienų žuvo nedaug gyvūnų; jie paprastai nugaišdavo naktį.
Per os skiriamos levodopos LD50 yra nuo 800 mg/kg vyriškos ir moteriškos lyties žiurkių naujagimiams iki 2260 mg/kg jaunoms subrendusioms žiurkių patelėms. Intoksikacijos vaistu požymiai buvo spygčiojimas, sustiprėjęs dirglumas, jautrumas, ataksija ir padidėjęs aktyvumas (pirmąsias 1-2 val. motorinis aktyvumas buvo mažesnis nei įprasta). Per 5 dienas žuvo nedaug gyvūnų; jie nustipdavo paprastai per 30 minučių naktį.
Per os skiriamo karbidopos ir levodopos derinio LD50 pelėms buvo nuo 1930 mg/kg (jei karbidopos ir levodopos santykis buvo 1:1) ir iki 3270 mg/kg (jei karbidopos ir levodopos santykis buvo 1:3). Šis kiekis yra levodopos ir karbidopos individualių dozių suma. Tiriant karbidopos ir levodopos derinius, kuriuose abiejų sudedamųjų dalių santykis buvo didesnis kaip 1:3 (1:4, 1:5, 1:10), LD50 pokyčių nepastebėta. Abiejų sudedamųjų dalių derinys santykiu 1:3 ir daugiau buvo mažiau toksiškas negu deriniai, kuriuose sudedamųjų dalių santykis buvo 1:1 arba 1:2. Intoksikacijos požymiai reiškėsi uodegos erekcija, plaukų pasišiaušimu, ataksija, ašarojimu, padidėjusiu aktyvumu. Nuo 1500 mg/kg ir didesnių dozių gyvūnams padidėjo jaudrumas ir ištikdavo kloninių traukulių priepuoliai. Nuo 4120 mg/kg ir didesnių dozių atsirado stambus galvos ir kūno drebulys. Nuo 4120 ir 5780 mg/kg dozių pelės žūdavo per 30 minučių (stebėjimo laikas - 24 val.), o nuo 2940 mg/kg gyvūnai nugaišdavo per 12 dienų. Lėtinio per os skiriamos karbidopos toksiškumo tyrimai truko 96 savaites; jie buvo atliekami su beždžionėmis ir žiurkėmis (paros dozė - 25-135 mg/kg). Beždžionėms kokių nors intoksikacijos požymių neaptikta. Nuo visų vartotų dozių kai kurioms žiurkėms sumažėjo raumenų tonusas ir padidėjo pasyvus judrumas. Žiurkių, kurioms buvo skirtos didesnės preparato dozės, inkstų masė buvo gerokai didesnė, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnų inkstais, tačiau kokių nors makroskopinių ar mikroskopinių pokyčių nenustatyta. Taip pat neaptikta kokių nors organų histologinių pokyčių. 96 savaites trukusio karbidopos tyrimo metu nenustatyta, kad žiurkėms dažniau atsirastų navikų.
Nuo karbidopos šunims ėmė stigti piridoksino; šios stokos buvo stengtąsi išvengti skiriant piridoksino kartu su vaistu.
Išskyrus piridoksino stoką, šunims kokių nors toksinių karbidopos savybių susijusių su hidrazinais, neaptikta.
Karbidopos ir levodopos lėtinis toksiškumas buvo tirtas beždžionėms ir žiurkėms; vartoti trijų sudedamųjų dalių santykių deriniai. Tyrimų trukmė - 54 savaitės (beždžionėms) ir 106 savaitės (žiurkėms). Nustatyta, kad intoksikacijos požymius lėmė preparatų farmakologinis aktyvumas. Buvo tirti tokie karbidopos ir levodopos dozių deriniai: 10/20, 10/50 ir 10/100 mg/kg kūno masės per parą. Kokių nors intoksikacijos požymių nuo 10/20 mg/kg paros dozės nenustatyta.
Beždžionėms nuo 10/50 ir 10/100 mg/kg paros dozių ir tęsiant gydymą 32 savaites didesne doze, pastebėtas padidėjęs aktyvumas. Sumažinus dozę iki 10/50 mg/kg per parą, hiperaktyvumas mažėjo ir po 14 savaičių išnyko. Nuo 10/100 mg/kg paros dozės maždaug 20 sekundžių buvo stebimas raumenų silpnumas ir nekoordinuoti judesiai. Patanatominiais tyrimais kokių nors morfologinių pokyčių nenustatyta.
Žiurkėms nuo 10/50 ir 10/100 mg/kg paros dozių sumažėjo motorinis aktyvumas ir sutriko kūno laikysena. Nuo didesnės dozės labai padidėjo seilėtekis, gyvūnai mažiau priaugo svorio. Patologiniais anatominiais tyrimais 2 žiurkėms, kurioms 26 savaites buvo duodama 10/100 mg/kg preparato per parą, nustatyta labai nedidelė pažandžio seilių liaukų acinarinių lastelių hipertrofija. Praėjus 54 ir 106 savaitėms, kokių nors histomorfologinių pokyčių nenustatyta. Seilių liaukų acinarinių ląstelių hipertrofija buvo aptikta žiurkėms, kurioms trumpą laiką buvo skiriamos didelės derinio, taip pat tik levodopos, dozės.

Teratogeninio poveikio ir reprodukcijos tyrimai
Karbidopos tyrimais (skiriant 120 mg/kg per parą) su pelėmis ir triušiais kokių nors teratogeninio poveikio požymių nenustatyta.
Nuo 120 ir 250 mg/kg levodopos paros dozių triušės atsivesdavo jauniklių, kuriems buvo griaučių ir vidaus organų sklaidos sutrikimų.
Karbidopos ir levodopos derinio, vartojant paros dozę 25/250-100/500 mg/kg kūno masės, tyrimais su pelėmis kokių nors teratogeninio poveikio požymių nenustatyta. Tačiau nuo tokių pat dozių triušiams aptikta vidaus organų ir griaučių apsigimimų, kurie kiekybiškai ir kokybiškai buvo panašūs į levodopos sukeliamus sklaidos sutrikimus.
Sušeriant žiurkėms 30, 60 ar 120 mg/kg karbidopos per parą, kokių nors poravimosi, vaisingumo ar jauniklių išgyvenamumo pokyčių nenustatyta. Nuo didesnių karbidopos dozių pelių patinai mažiau priaugo svorio.
Karbidopos ir levodopos deriniai (10/20, 10/50 ar 10/100 mg/kg kūno masės per parą) neturėjo įtakos žiurkių patinų ar patelių vaisingumui, reprodukcijai, jauniklių išgyvenamumui ir jų raidai.

Kancerogeninis poveikis
Kancerogeninis poveikis tirtas žiurkėms, kurioms 96 savaites su maistu buvo skiriama karbidopos 25, 45 arba 135 mg/kg kūno masės dozėmis. Kokių nors mirtingumo padidėjimo ar navikų padažnėjimo nenustatyta.
Karbidopos ir levodopos derinio (paros dozės, atitinkamai, 10/20, 10/50 ir 10/100 mg/kg kūno masės) buvo skiriama žiurkėms gerti 106 savaites. Palyginti su kontrolinės grupės gyvuliukais, nenustatyta, kad būtų padidėjęs mirtingumas ar dažniau atsirastų kurios nors rūšies navikų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas
Mikrokristalinė celiuliozė
Pregelifikuotas krakmolas
Magnio stearatas
Indigokarminas (E 132)

6.2Nesuderinamumai

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Pakuotė ir jos turinys

PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių.
Dėžutėje yra 100 tablečių.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.