ZAVEDOS

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zavedos 5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 5 mg idarubicino hidrochlorido miltelių.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.
Sterilūs, oranžinės-raudonos spalvos milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ūminės nelimfocitinės leukemijos gydymas suaugusiems:
negydytiems pacientams remisijai sukelti;
atsinaujinusios ar atsparios įprastiniam gydymui ligos remisijai sukelti.

Atsinaujinusios ūminės limfocitinės leukemijos gydymas suaugusiems ir vaikams.

ZAVEDOS gali būti skiriamas chemoterapiniam gydymui kartu su kitokiais citotoksiniais preparatais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Ūminė nelimfocitinė leukemija
Suaugusiems rekomenduojama ZAVEDOS dozė yra 12 mg/m2 į veną tris dienas kasdien, vartojant kartu su citarabinu.
Kita dozavimo tvarka yra 8 mg/m2 į veną penkias dienas kasdien, vartojant kaip monoterapijos vaistus ar kartu su kitais vaistais.

Ūminė limfocitinė leukemija
Suaugusiems rekomenduojama monoterapijos dozė yra 12 mg/m2 į veną tris dienas kasdien, vaikams – 10 mg/m2 į veną tris dienas kasdien.
Dozuojant vaistą būtina atsižvelgti į paciento hematologinę būklę ir kitų kartu vartojamų citotoksinių vaistų dozes.

Dozavimas paprastai apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2).

ZAVEDOS turi būti leidžiamas tik į veną.

Paruoštas infuzijai tirpalas į veną suleidžiamas atsargiai per 5‑10 minučių laikotarpį. Šiuo tikslu panaudojama 0,9% natrio chlorido tirpalo infuzinė sistema, kuri pastatoma kiek anksčiau ir įsitikinus, kad adata yra tiksliai venoje, į sistemą suleidžiamas paruoštas tirpalas. Tokia vartojimo technika sukurta norint sumažinti trombozės ir ekstravazacijos (patekimo šalia venos) pavojų. Ekstravazacija gali sukelti stiprų celiulitą, pūslių susidarymą ir net audinių nekrozę. Vena gali sklerozuoti, jei vaisto injekcija atliekama į smulkią kraujagyslę ar pakartotinai į tą pačią kraujagyslę.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai kitai preparato pagalbinei medžiagai.
Didelio laipsnio inkstų ar kepenų nepakankamumas.
Neveiksmingai gydomos infekcinės ligos.
Taip pat žr. 4.4 ir 4.6 skyrius.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ZAVEDOS turi būti vartojamas tik stebint kvalifikuotam personalui, turinčiam leukemijos chemoterapijos patirties. Šis vaistas neskiriamas, jei dėl ankstesnio gydymo vaistais ar radioterapijos susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija, išskyrus atvejus, kai laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą pavojų.

Širdies ligos, kuriomis pacientas sirgo iki gydymo, taip pat anksčiau vartoti antraciklinai (ypač jei kumuliacinės dozės buvo didelės) ir kiti potencialiai kardiotoksiški vaistai didina idarubicino kardiotoksiško poveikio pavojų. Prieš skiriant ZAVEDOS tokiems pacientams, reikia įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį.

Idarubicinas, kaip ir dauguma kitų citotoksinių vaistų, turi mutageninių savybių ir yra kancerogeniškas žiurkėms.

Kaulų čiulpai
ZAVEDOS stipriai slopina kaulų čiulpų funkciją, todėl šio vaisto gydomoji dozė visiems pacientams sukelia stiprų kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimą, labiausiai sumažėjant leukocitų skaičiui. Atsižvelgiant į tai, rekomenduojama atidžiai stebėti hematologinius rodiklius: granulocitų, eritrocitų ir trombocitų skaičių. Gydant šiuo vaistu, reikėtų tikrinti laboratorinius rodiklius, kad būtų galima stebėti vaisto toleravimą. Pasireiškus toksiniam poveikiui, būtina skirti adekvatų palaikomąjį gydymą pacientui apsaugoti ir gyvybinei veiklai palaikyti. Būtina turėti galimybę greitai ir efektyviai gydyti, jei pasireikštų stiprus kraujavimas ir (ar) sunki infekcija.

Poveikis širdžiai
Toksinių potencialiai letalinių poveikių miokardui, kaip stazinis širdies nepakankamumas, ūminės gyvybei pavojingos aritmijos, kitos kardiomiopatijos, gali pasireikšti gydymo metu ar kelias savaites po jo. Tokiais atvejais reikia gydyti širdies veiklos sutrikimus glikozidais, diuretikais, riboti natrio kiekį ir skirti gulimąjį režimą.
Norint, kad antraciklinams būdingo kardiotoksiško poveikio pavojus būtų mažesnis, gydymo metu reikia atidžiai stebėti širdies funkciją. Toksiško poveikio miokardui pavojus gali būti didesnis, jei iki šio vaisto vartojimo ar jį vartojant švitinamas tarpuplautis širdies plote arba skiriama kitų potencialiai kardiotoksiškų vaistų, bei tam tikrais atvejais dėl ligų, pavyzdžiui, anemijos, kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimo, infekcijos, perikardito ir (ar) leukeminio miokardito.
Nors nėra patikimo būdo numatyti, kada pasireikš ūminis stazinis širdies nepakankamumas, tačiau antraciklinų sukelta kardiomiopatija paprastai būna susijusi su ilgalaikiu QRS voltažo sumažėjimu, sistolinių intervalų (periodo iki kraujo išstūmimo ir kraujo išstūmimo iš kairiojo skilvelio trukmės) prailgėjimu už normos ribų bei kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimu, palyginus su buvusiais iki gydymo.
Prieš skiriant ZAVEDOS ir gydymo metu reikia registruoti EKG arba tirti echokardiografiškai ir stebėti kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją.
Norint, kad gydymas vaistais būtų veiksmingas, idarubicino sukeltą miokardo pažeidimą svarbu diagnozuoti anksti.

Kepenų ir inkstų funkcijos vertinimas
Kepenų ir (ar) inkstų funkcijos sutrikimas gali turėti įtakos idarubicino dispozicijai, todėl, prieš skiriant šio vaisto ir gydymo metu reikia daryti įprastinius klinikinius laboratorinius tyrimus (bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume) kepenų ir inkstų funkcijai įvertinti.
Daugelio III fazės klinikinių tyrimų metu šio vaisto nebuvo skiriama, jei bilirubino ir (ar) kreatinino koncentracija serume buvo didesnė kaip 2 mg/100 ml. Kitų antraciklinų dozė paprastai mažinama 50, jei bilirubino ir kreatinino koncentracija yra 1,2‑2 mg/100 ml.

Gydant ZAVEDOS preparatu būtina atidžiai stebėti toksinį vaisto poveikį, atliekant laboratorinius tyrimus.

Rekomenduojama pagyvenusiems žmonėms gydymo hipoplazinės fazės metu skirti atitinkamą palaikomąjį gydymą.

Šalia staigaus leukocitų nykimo ZAVEDOS gali sukelti šlapimo rūgšties kaupimąsi kraujyje. Todėl yra būtinas atidus šlapimo rūgšties kiekio sekimas ir atitinkamas gydymas lygiui pakilus.

Prieš pradedant gydymą reikia atlikti atitinkamus tyrimus nustatant galimas infekcijas.

ZAVEDOS preparato ekstravazacija gali sukelti stiprią audinių nekrozę aplink injekcijos vietą. Norint sumažinti trombozės injekcijos vietoje pavojų, būtina laikytis preparato leidimo į veną rekomendacijų.

Jeigu injekcijos vietoje atsirado deginimo pojūtis, galima spėti apie didesnę ar mažesnę venos ekstravazaciją. Šiuo atveju reikia nutraukti infuziją ir pradėti leisti preparatą į kitą veną.

Dirbant su visais antinavikiniais preparatais turi būti laikomasi šių apsauginių priemonių:
personalas turi būti gerai įgudęs ruošti šį vaistą vartojimui ir dirbti su juo;
su antinavikiniais preparatais neturi dirbti nėščiosios;
ruošiant preparatą būtina naudoti tinkamas apsaugines priemones: apsauginius akinius, vienkartinį chalatą, apsauginę veido kaukę ir vienkartines pirštines;
vaisto ruošimui būtina skirti specialią vietą (geriausia – kabiną su vertikalia laminarine oro srove). Paviršius, ant kurio ruošiami vaistai, turi būti uždengtas vienkartiniu absorbuojamuoju popieriumi su plastikine nugarėle;
visos priemonės ir medžiagos naudotos preparato paruošimui, jo infuzijai, darbo vietos valymui, įskaitant ir vienkartines pirštines, turi būti surinkti į vienkartinį ypač pavojingom atliekom skirtą utilizacijos maišą ir vėliau sunaikinamos sudeginant;
jei vaisto atsitiktinai pateko ant odos ar į akis, tuoj pat reikia plauti dideliu vandens kiekiu, vandeniu su muilu arba natrio bikarbonato tirpalu ir kviesti gydytoją;
atsitiktinai išliejus vaisto, jį reikia apdoroti atskiestu natrio hipochlorito tirpalu (1), o po to nuplauti vandeniu;
visos valymui naudotos medžiagos sunaikinamos, kaip nurodyta aukščiau.

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ZAVEDOS stipriai slopina kaulų čiulpų funkciją. Jei kombinuotos chemoterapijos režimo sudėtyje yra ir kitų vaistų, kurie sukelia panašų poveikį, galima tikėtis kaulų čiulpų funkcijos slopinimo sumavimosi.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra informacijos apie tai, ar idarubicinas gali pakenkti žmogaus vaisingumui arba veikti teratogeniškai. Pastebėtas embriotoksinis ir teratogeninis idarubicino poveikis žiurkėms, o triušiams tokio poveikio nepastebėta. Vaisingoms moterims, kurioms skiriama idarubicino, reikia patarti tinkamais metodais saugotis pastojimo.

Jei idarubicino būtina skirti nėščiajai, arba jei šį vaistą vartojanti moteris pastoja, ją reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui. Tolimesnis vaisto vartojimas susidariusioje situacijoje turi būti sprendžiamas bendru gydytojo ir pacientės sutarimu.

Motinas reikia perspėti, kad nežindytų kūdikių šio vaisto vartojimo laikotarpiu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra žinoma neigiamo poveikio gebėjimui vairuoti ir dirbti su technika.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Du svarbiausi nepageidaujami poveikiai – stiprus kaulų čiulpų slopinimas ir kardiotoksiškumas. Kitokie nepageidaujami poveikiai – grįžtamojo pobūdžio alopecija (daugumai pacientų), ūminis pykinimas ir vėmimas, mukozitas (paprastai jis pasireiškia praėjus 3‑10 dienų po gydymo pradžios ir pažeidžia burnos gleivinę), ezofagitas, viduriavimas, karščiavimas, drebulys, odos bėrimas. Maždaug 20‑30%. atvejų padidėja kepenų fermentų ir bilirubino koncentracija serume. Buvo atvejų, kai, gydant tik idarubicinu ar kartu su citarabinu, pasireiškė sunkių ir kartais net mirtimi pasibaigusių infekcijų.

1‑2 dienas po idarubicino dozės šlapimas gali būti raudonas. Pacientą reikia apie tai įspėti ir patarti dėl to nesirūpinti.

4.9 Perdozavimas

Labai didelės idarubicino dozės per 24 val. turėtų sukelti ūminį toksinį poveikį miokardui, o 1‑2 savaičių laikotarpyje ir stiprų kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimą. Gydymo tikslas turėtų būti palaikyti gyvybinę veiklą šiuo laikotarpiu (reikėtų perpilti kraujo, o pacientą prižiūrėti atvirkštinio izoliavimo būdu). Buvo atvejų, kai, praėjus keliems mėnesiams po antraciklinų perdozavimo, pasireiškė vėlyvasis širdies nepakankamumas. Perdozavusįjį pacientą reikia atidžiai stebėti, ir, jeigu atsiranda širdies nepakankamumo požymių, gydyti įprastiniais būdais.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citotoksiniai antibiotikai ir jiems giminingi preparatai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai, ATC kodas – L01D B06.

Idarubicinas įsiterpia į DNR, sąveikauja su topoizomeraze-II ir slopina nukleino rūgščių sintezę.

Dėl modifikacijos ketvirtojoje antraciklininės struktūros padėtyje idarubicinas yra labai lipofiliškas, todėl greičiau negu doksorubicinas ar daunorubicinas patenka į ląsteles.

Nustatyta, kad, palyginus su daunorubicinu, idarubicinas veikia stipriau ir yra efektyvus prieš graužikų leukemiją ir limfomas tiek skiriant į veną, tiek peroraliai.

Tyrimai in vitro su antraciklinams atspariomis žmogaus ir graužikų ląstelėmis parodė, kad kryžminis atsparumas idarubicinui yra mažesnis negu doksorubicinui ir daunorubicinui.

Su gyvūnais atlikti kardiotoksiškumo tyrimai parodė, kad idarubicino terapinis indeksas, palyginus su doksorubicinu ir daunorubicinu, yra palankesnis. Tyrimų su eksperimentiniais modeliais in vitro ir in vivo metu nustatyta, kad pagrindinis metabolitas – idarubicinolis taip pat sukelia antinavikinį poveikį. Skiriamas tokiomis pačiomis dozėmis žiurkėms idarubicinolis yra neabejotinai mažiau kardiotoksiškas negu idarubicinas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po vartojimo į veną pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija yra normali, idarubicino eliminacijos iš sisteminės kraujotakos plazmos terminalinis pusperiodis yra 11‑25 valandų.

Didelė idarubicino dalis metabolizuojama į aktyvųjį metabolitą – idarubicinolį, kurio eliminacija yra lėtesnė ir jos pusperiodis plazmoje – 41‑69 valandos.

Šis vaistas eliminuojamas išsiskyrimo į tulžį ir šlapimą būdais, daugiausia idarubicinolio pavidalu.

Tiriant vaisto koncentraciją leukemija sergančių pacientų ląstelėse (branduolį turinčiose kraujo ir kaulų čiulpų ląstelėse), nustatyta, kad didžiausia idarubicino koncentracija ląstelėse susidaro per kelias minutes po injekcijos. Idarubicino ir idarubicinolio koncentracijos branduolį turinčiose kraujo ir kaulų čiulpų ląstelėse būna daugiau kaip 100 kartų didesnės negu plazmoje. Idarubicino ir idarubicinolio pasišalinimo iš plazmos ir ląstelių greitis yra beveik panašus, terminalinis pusperiodis – maždaug 15 valandų. Terminalinis idarubicinolio pusperiodis yra maždaug 72 valandos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Stebint idarubicino injekcijos poveikį buvo nustatytas LD50 kiekis lygus 4,4 mg/kg pelėse, 2,9 mg/kg žiurkėse ir 1,0 mg/kg šunyse. Labiausiai veikiami organai po vienkartinės injekcijos buvo limfocitų gamybos organai ir (labiau pasireiškė šunyse) virškinimo traktas.

Atlikus pakartotiną idarubicino injekciją žiurkėms ir šunims, labiausiai veikiami organai buvo limfocitų gamybos, virškinamojo trakto, kepenys, inkstai ir vyriški bei moteriški dauginimosi organai.

Studijos, kurių metu buvo tiriamas toksinis poveikis širdžiai parodė, kad idarubicino injekcijos turi tik vidutinišką toksiškumą širdžiai po mirtino dydžio preparato dozės. Tuo tarpu doksorubicino ir daunorubicino injekcijos mažesnėmis dozėmis sukelia akivaizdų miokardinį poveikį.

In vitro ir in vivo tyrimų metu buvo nustatyta, kad idarubicinas daugumoje atvejų yra genotoksiškas. Taip pat buvo nustatyta, kad jis yra toksiškas žiurkių dauginimosi organams, jų embrionams ir gali sukelti apsigimimus. Šie padariniai nebuvo stebimi tarp žiurkių patelių ir jų palikuonių, jei idarubicino injekcijos nėštumo ir pogimdybiniu laikotarpiu buvo iki 0,2 mg/kg/per parą.

Nėra žinoma ar vaistas išsiskiria per motinos pieną. Tyrimuose su žiurkėmis nustatyta, kad leidžiamas į veną idarubicinas, kaip ir kiti antraciklinai ir citotoksinai, yra kancerogeniškas.

Tyrimai su šunimis parodė, kad esant idarubicino ekstravazacijai, yra stebima nekrozė aplinkiniuose audiniuose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė, bevandenė

6.2 Nesuderinamumas

ZAVEDOS negalima maišyti su heparinu, nes gali iškristi nuosėdos.

Taip pat yra nepatartina maišyti ZAVEDOS su kitais vaistais.

Reikia vengti ilgesnio vaisto kontakto su šarminiu tirpalu, nes jis blogina vaisto veiksmingumą.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruoštas tirpalas yra chemiškai stabilus 48 valandas, jei yra laikomas 2°C‑8C temperatūroje, ir 24 valandas, jei laikomas kambario temperatūroje. Tačiau yra rekomenduojama paruošto tirpalo nelaikyti ilgiau kaip 24 valandos, net jei laikymo temperatūra yra 2°C‑8C. Nepanaudotas tirpalas turi būti sunaikintas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve 2°C‑8C temperatūroje.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Stiklinis buteliukas su guminiu kamšteliu ir aliuminio gaubteliu.
Zavedos 5 mg pakuotėje yra buteliukas su 5 mg preparato miltelių injekciniam tirpalui gaminti.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kad vaisto ruošimo metu nesusidarytų garai, iš buteliuko su preparato milteliais vidaus yra išsiurbtas oras. Nežiūrint to, reikia imtis specialių atsargumo priemonių duriant adatą į buteliuką, kad būtų išvengta bet kokių maišymo metu susidariusių garų įkvėpimo.

Ruošiant injekcinį tirpalą, buteliuke esantys ZAVEDOS milteliai turi būti ištirpinti injekciniame vandenyje. Tirpiklio kiekis 5 mg preparato yra 5 ml. Ištirpus milteliams, gaunamas skaidrus oranžinės ar raudonos spalvos tirpalas.

ZAVEDOS vaistas turi būti vartojamas tik leidžiant į veną. Žr. 4.2 skyrių.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.