CYTOSAR

1. VAISTO PAVADINIMAS
CYTOSAR 100mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti
CYTOSAR 500mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti
CYTOSAR 1g milteliai injekciniam tirpalui ruošti

2. VEIKLIOJI MEDZIAGA IR JOS KIEKIS
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 100 mg
Viename buteliuke yra 100 mg citarabino
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 500 mg
Viename buteliuke yra 500 mg citarabino
CYTOSAR milteliai injekciniam tirpalui ruošti 1 g
Viename buteliuke yra 1g citarabino

3. VAISTO FORMA
Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti
Milteliai injekciniam tirpalui ruošti

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Citozaras (citarabinas) geriausiai tinka ūminės nelimfocitinės leukemijos remisijai sukelti ir palaikyti suaugusiems ir vaikams. Be to, šis vaistas tinka kitoms leukemijoms gydyti – ūminei limfocitinei ir lėtinei mielocitinei (blastinei fazei). Citozarą galima vartoti vieną arba kartu su kitais antineoplaziniais vaistais. Geriausi rezultatai būna tada, kai taikomas kombinuotas gydymas. Citozaro sukeltos remisijos, jei neskiriama palaikomojo gydymo, būna trumpos. Eksperimentų metu citozaro buvo skiriama įvairioms piktybinėms ligoms gydyti. Apskritai šis vaistas sukėlė palankų poveikį nedaugeliui solidiniais navikais sirgusių pacientų. Vaikams, sirgusiems ne Hodžkino limfoma, palankų poveikį sukėlė gydomoji programa su citozaru.
Nustatyta, kad didelėmis dozėmis (2-3 g/m2 per 1-3 val. kas 12 val. 2-6 dienas) į veną infuzuojamas citozaras yra veiksmingas didelės rizikos leukemijai, refraktorinei leukemijai ir atsinaujinusiai ūminei leukemijai gydyti (monoterapijai ar kartu su kitais vaistais nuo vėžio).
Citozaras monoterapijai ar kartu su kitais vaistais (metotreksatu, hidrokortizono natrio sukcinatu) vartojamas intratekaliai smegenų dangalų leukemijos profilaktikai ir gydymui.

4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Išgertas citozaras neveiksmingas. Šio vaisto vartojimo tvarka ir būdas įvairuoja priklausomai nuo pasirinktos gydymo programos. Citozarą galima infuzuoti ar injekuoti į veną, vartoti po oda ar intratekaliai.
Kai šio vaisto greitai švirkščiama į veną, pacientai gali toleruoti didesnės dozes negu kai infuzuojama lėtai. Šis fenomenas susijęs su greita vaisto inaktyvacija ir trumpalaike jautrių normalių ir piktybinių ląstelių ekspozicija didesnių vaisto koncentracijų poveikiui po greitos injekcijos. Manoma, kad normalių ir piktybinių ląstelių atsakas į šiais skirtingais būdais vartojamo citozaro poveikį pasireiškia šiek tiek paraleliškai; neabejotino klinikinio kurio nors vartojimo būdo pranašumo nenustatyta.
Įprastinė citarabino paros dozė ūminės nelimfocitinės leukemijos remisijai indukuoti (vartojant kartu su kitais vaistais nuo vėžio) – 100 mg/m2 nepertraukiamos infuzijos į veną būdu (1-7 dienomis) arba 100 mg/m2 į veną kas 12 val. (taip pat 1-7 dienomis).
Šiuolaikinių ūminės limfocitinės leukemijos gydymo rekomendacijų reikėtų ieškoti literatūroje.
Intratekalinis vartojimas smegenų dangalų leukemijos profilaktikai ir gydymui
Citozaro skiriama intratekaliai ūmine leukemija sergantiems pacientams 5-75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozėmis. Vartojimo dažnis įvairuoja nuo vieno karto per dieną (keturias dienas) iki vieno karto kas keturias dienas. Dažniausiai skiriama 30 mg/m2 kas keturias dienas, kol sunormalėja smegenų skysčio tyrimo duomenys, o po to dar vieną kartą papildomai. Dozavimo režimą paprastai lemia centrinės nervų sistemos pažeidimo sukeliamų reiškinių pobūdis ir sunkumas bei anksčiau taikyto gydymo sukeltas atsakas.
Citozaras vartojamas intratekaliai (kartu su hidrokortizono natrio sukcinatu ir metotreksatu) smegenų dangalų leukemijos profilaktikai vaikams, kuriems naujai diagnozuota ūminė limfocitinė leukemija, bei smegenų dangalų leukemijai gydyti.
Sullivan nustatė, kad profilaktinis gydymas šiais trimis vaistais apsaugojo nuo vėlyvojo CNS pažeidimo, ir kad taip gydomų pacientų suminiai pasveikimo ir išgyvenimo dažniai panašūs į tuos, kurie būna, kai pradinei CNS pažeidimo profilaktikai skiriamas CNS švitinimas ir metotreksatas intratekaliai. Citozaro dozė buvo 30 mg/m2, hidrokortizono natrio sukcinato – 15 mg/m2, metotreksato – 15 mg/m2. Prieš pradėdamas gydymą tokia tvarka, gydytojas turi perskaityti šią informaciją.
Po veiksmingo ūminio smegenų dangalų pažeidimo epizodo gydymo gali būti naudinga profilaktikai skirti tris aukščiau minėtus vaistus. Prieš pradėdamas tokį gydymą, gydytojas turi susipažinti su šiuolaikine literatūra.
Vartojimas vaikams
Citozaro vartojimas vaikams yra panašus kaip suaugusiems.
Vaisto ruošimas vartojimui
Dažniausiai gaminamas iš karto suvartojamas citozaro tirpalas. Jei ruošiamas tirpalas daugkartiniam vartojimui, reikia naudoti skiediklį su konservantu.
Sterilius citozaro miltelius galima ištirpinti injekciniame vandenyje, 0,9 proc. natrio chlorido ar 5 proc. gliukozės vandeniniame tirpale (su konservantu arba be jo).
Intratekaliniam vartojimui rekomenduojama naudoti 0,9 proc. natrio chlorido tirpalą be konservanto.
Didžiausia koncentracija, kurią galima gauti ištirpinus citozarą, yra 100 mg/ml. Norint, kad ji būtų lygiai 100 mg/ml, reikia įpilti žemiau nurodytą skysčio tūrį.
Skysčio tūris, kurį reikia įpilti
Citozaro kiekis
4,7 ml
500 mg
9,4 ml
1 g
18,7 ml
2 g
Svarbi informacija
Ampulei atidaryti jokios specialios dildelės nereikia. Ampulės kaklelyje (susiaurėjimo vietoje) yra įpjova. Tinkamai parinkti ampulės padėtį padės spalvotas taškas, kuris yra ant jos galvutės. Paimkite ampulę taip, kad spalvotas taškas būtų nukreiptas į jus. Ji
lengvai nulūš uždėjus nykštį ant spalvoto taško ir nestipriai paspaudus žemyn (kaip parodyta piešiniuose).
4.3. Kontraindikacijos
Citozaro (citarabino) vartoti negalima, jei padidėjęs organizmo jautrumas šiam vaistui.
4.4. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika
Dėl fizinių savybių citozaras nesuderinamas su heparinu, insulinu, metotreksatu, 5-fluoruracilu, nafcilinu, oksacilinu, penicilinu G ir metilprednizolono natrio sukcinatu.
Paruoštų tirpalų stabilumas ir suderinamumas
Citozaro cheminio ir fizinio stabilumo tyrimais įrodyta, kad 0,5 mg/ml koncentracijos citarabinas, laikomas kambario temperatūroje stikliniuose intraveniniams skysčiams skirtuose buteliuose ar plastikiniuose intraveniniams skysčiams skirtuose maišeliuose, yra stabilus 7 dienas mišiniuose su injekciniu vandeniu, 5 proc. injekciniu dekstrozės tirpalu ir 0,9 proc. injekciniu natrio chlorido tirpalu. 8-32 mg/ml koncentracijos citarabinas, laikomas kambario, -20C ar 4C temperatūroje stikliniuose intraveniniams skysčiams skirtuose buteliuose ar plastikiniuose intraveniniams skysčiams skirtuose maišeliuose, yra stabilus 7 dienas mišiniuose su šiais tirpalais: 5 proc. injekcine dekstroze, 5 proc. dekstroze 0,2 proc. injekciniame natrio chloride ir 0,9 proc. injekciniu natrio chloridu.
2 mg/ml koncentracijos citarabinas su 50 mekv/500 ml kalio chlorido, laikomas kambario temperatūroje, yra stabilus iki 8 dienų mišiniuose su 5 proc. vandeniniu dekstrozės tirpalu ir 0,9 proc. natrio chlorido tirpalu.
0,2-1 mg/ml koncentracijos citarabinas su 50 mekv/l natrio bikarbonato, laikomas Travenol stikliniuose buteliuose ar Viaflex maišeliuose kambario temperatūroje ar šaltai (+ 8C), yra stabilus 7 dienas mišiniuose su 5 proc. vandeniniu dekstrozės tirpalu ir 5 proc. dekstroze 0,2 proc. injekciniame natrio chlorido tirpale.
Suderinamumas su kitais vaistais
0,2-1 mg/ml koncentracijos citarabinas su 50 mekv/l natrio bikarbonato, laikomas Travenol stikliniuose buteliuose ar Viaflex maišeliuose kambario temperatūroje ar šaltai (+ 8C), yra stabilus 7 dienas mišiniuose su 5 proc. vandeniniu dekstrozės tirpalu ir 5 proc. dekstroze 0,2 proc. injekciniame natrio chlorido tirpale.
Suderinamumas su kitais vaistais
Įrodytas išvardytų tirpalų suderinamumas 5 proc. vandeniniame dekstrozės tirpale esant žemiau nurodytoms koncentracijoms (stabilumas išlieka 8 val.): citarabino (0,8 mg/ml) ir natrio cefalotino (1 mg/ml); citarabino (0,4 mg/ml) ir prednizolono natrio fosfato (0,2 mg/ml); citarabino (16 g/ml) ir vinkristino sulfato 4 g/ml.
Kartu su citarabinu vartojant kitus antineoplazinius ar imuninės sistemos veiklą slopinančius vaistus arba gydant spinduliais, kai kuriais atvejais sustiprėja citotoksinis ir imunosupresinis poveikiai. Po vienos citostatinės citozaro dozės laikinai gali sumažėti pusiausvyrinė digoksino koncentracija ir glikozidų išsiskyrimas per inkstus. Gydant citostatiniais vaistais, digoksino koncentraciją reikia atidžiai stebėti. Pusiausvyrinės digitoksino koncentracijos pokyčių nepastebėta. Tokiems pacientams vietoje digoksino gali būti tikslinga skirti digitoksino.
Sąveikos tarp gentamicino ir citarabino tyrimas in vitro parodė su citarabinu susijusį Klebsiella pneumoniae štamų jautrumo sumažėjimą. Šio tyrimo duomenys rodo, kad, jei citarabinu gydomam pacientui Klebsiella pneumoniae infekcijai gydyti skiriama gentamicino, o greito gydomojo poveikio nėra, tai galbūt reikia iš naujo apsvarstyti antibakterinį gydymą.
Klinikiniai duomenys, gauti tiriant vieną pacientą, rodo, kad citozaras gali mažinti fluorocitozino efektyvumą (tai gali priklausyti nuo konkurencinio fluorocitozino patekimo į ląsteles slopinimo).

4.6. Nėštumas ir žindymas
Nustatytas citozaro teratogeninis poveikis kai kurioms gyvūnų rūšims. Nėščioms ar galinčioms pastoti moterims šio vaisto skiriama tik atidžiai įvertinus laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus motinai ir vaisiui santykį. Vaisingoms moterims reikia patarti saugotis pastojimo.
Nėštumo metu (ypač pirmąjį trimestrą) vartojant citotoksinius vaistus, gali pasireikšti sklaidos anomalijų, todėl nėščias ir galinčias pastoti moteris reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui ir apie tikslingumą tęsti nėštumą.
Jei moteris pradeda vartoti šį vaistą antrąjį ar trečiąjį nėštumo trimestrą, kyla nebejotinas, tačiau gerokai mažesnis sklaidos anomalijų pavojus. Nors visus tris nėštumo trimestrus citozaru gydytos moterys pagimdo normalių kūdikių, juos rekomenduojama stebėti.
Nenustatyta, ar šio vaisto išsiskiria į motinos pieną. Vis dėlto daugelio vaistų į motinos pieną išsiskiria, o citarabinas gali sukelti sunkių nepageidaujamų poveikių maitinamam kūdikiui, todėl, atsižvelgiant į šio vaisto svarbą motinai, reikia nutraukti žindymą arba jo vartojimą.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su technika
-
4.8. Nepageidaujami poveikiai
Nepageidaujami poveikiai, kurių reikėtų tikėtis
Citozaras (citarabinas) slopina kaulų čiulpų funkciją, todėl galima tikėtis anemijos, leukopenijos, trombocitopenijos, megaloblastozės ir retikulocitų skaičiaus sumažėjimo. Šių reakcijų sunkumas priklauso nuo vaisto dozės ir vartojimo režimo. Galima tikėtis kaulų čiulpų ląstelių ir periferinio kraujo tepinėlių ląstelių morfologinių pokyčių.
Infuzuojant šio vaisto penkias dienas kasdien ar vieną kartą sušvirkštus 50-600 mg/m2, leukocitų skaičiaus sumažėjimas būna dviejų fazių. Nepriklausomai nuo pradinio leukocitų skaičiaus, vaisto dozės ar vartojimo tvarkos, leukocitų skaičius pirmą kartą pradeda mažėti per pirmąsias 24 val. ir mažiausias būna praėjus 7-9 dienoms. Po to jis trumpam padidėja ir didžiausias būna maždaug dvyliktą dieną. Antrasis ir žymesnis leukocitų skaičiaus sumažėjimas ryškiausias būna po 15-24 dienų. Vėliau 10 dienų leukocitų sparčiai gausėja, jų skaičius tampa didesnis negu iki vaisto vartojimo. Trombocitų skaičiaus sumažėjimas pastebimas po penkių dienų, o mažiausiai jų būna po 12-15 dienų. Vėliau 10 dienų trombocitų sparčiai gausėja, jų
skaičius tampa didesnis negu iki vaisto vartojimo.
Infekcinės komplikacijos
Vartojant citozarą vieną ar kartu su kitų imunosupresantų imunosupresinėmis (slopinančiomis ląstelinį ar humoralinį imunitetą) dozėmis, bet kurioje organizmo vietoje gali kilti virusų, bakterijų, grybelių, parazitų ar saprofitų sukelta infekcija. Šios
infekcijos gali būti lengvos, tačiau gali būti sunkios ir net baigtis mirtimi.
Citozaro sindromas
Aprašytas citozaro sindromas. Jam būdingas karščiavimas, raumenų skausmas, kaulų skausmas, kartais krūtinės skausmas, bėrimas dėmelėmis ir mazgeliais, konjunktyvitas ir bendras negalavimas. Dažniausiai šis sindromas pasireiškia praėjus 6-12 val. nuo vaisto vartojimo. Nustatyta, kad kortikosteroidai veiksmingi šiam sindromui gydyti ar jo profilaktikai. Jei manoma, kad šio sindromo simptomus įmanoma pašalinti, gali būti tikslinga skirti kortikosteroidų ir toliau gydyti citozaru.
Dažniausi nepageidaujami poveikiai
Anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, burnos ertmės ir analinės angos uždegimas ar išopėjimas, kepenų disfunkcija, karščiavimas, bėrimas, tromboflebitas. Pykinimas ir vėmimas dažniausiai atsiranda po greitos injekcijos į veną.
Rečiau pasitaikantys nepageidaujami poveikiai
Sepsis, celiulitas injekcijos vietoje, odos išopėjimas, šlapimo susilaikymas, inkstų disfunkcija, neuritas, neurotoksinis poveikis, ryklės perštėjimas, stemplės išopėjimas, ezofagitas, krūtinės skausmas, galvos skausmas, dilgėlinė, pneumonija, pilvo skausmas, strazdanos, gelta, konjunktyvitas (gali pasireikšti kartu su bėrimu), galvos svaigimas, alopecija, anafilaksija (žr. skirsnyje “Perspėjimai”), alerginė edema, niežėjimas, oro stoka.
Nepageidaujami poveikiai gydant didelėmis dozėmis
Buvo atvejų, kai, gydant didelėmis citozaro dozėmis (2-3 g/m2), pasireiškė sunkus toksinis poveikis CNS, virškinimo traktui ir plaučiams (šis poveikis buvo kitokio pobūdžio negu dozuojant citozarą įprastiniais režimais ir kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi). Pastebėta tokių reakcijų:
grįžtamojo pobūdžio toksinis poveikis ragenai ir hemoraginis konjunktyvitas (profilaktiškai lašinant į akis kortikosteroidų, šių poveikių galima išvengti ar juos sumažinti);
smegenų ir smegenėlių disfunkcija: asmenybės pokyčiai, somnolencija ir koma (paprastai jie būna laikini);
sunkus virškinimo trakto išopėjimas, įskaitant cistoidinę žarnų pneumatozę, sukeliančią peritonitą;
sepsis ir kepenų abscesas;
plaučių edema;
kepenų pažeidimas su didelio laipsnio hiperbilirubinemija;
žarnos nekrozė;
nekrozinis kolitas.
Dviems pacientams, sirgusiems suaugusiųjų ūmine nelimfocitine leukemija, po konsolidacinio gydymo didelėmis citozaro dozėmis, daunorubicinu ir asparaginaze pasireiškė periferinių motorinių ir sensorinių neuropatijų. Pacientus, gydomus didelėmis citozaro dozėmis, reikėtų stebėti dėl galimos neuropatijos, kadangi, norint išvengti retai pasitaikančių negrįžtamojo pobūdžio neurologinių sutrikimų, šio vaisto dozes ir vartojimo tvarką gali tekti koreguoti.
10 pacientų, gydytų eksperimentine vidutine citozaro doze (1 g/m2) kartu su kitais chemoterapiniais vaistais (meta-AMSA, daunorubicinu, etoposidu) ar be jų, pasireiškė difuzinis intersticinis pneumonitas, tačiau tikslaus šios komplikacijos ryšio su citozaro vartojimu nenustatyta.
Aprašyta retų atvejų, kai atsirado sunkus odos bėrimas, progresavęs iki deskvamacijos. Gydant didelėmis citozaro dozėmis, visiškas nuplikimas yra dažnesnis negu gydant standartinėmis dozėmis.
Gydant didelėmis dozėmis, negalima naudoti skiediklio su benzilo alkoholiu.
Pastebėta, kad, kartu skiriant dideles eksperimentines citozaro dozes ir ciklofosfamido (ruošiantis kaulų čiulpų transplantacijai), dažniau pasireiškia kardiomiopatija ir ištinka mirtis. Ši komplikacija gali priklausyti nuo dozavimo režimo.
Aprašyta atvejų, kai, gydant atsinaujinusią leukemiją, po vienos didelės eksperimentinės citozaro dozės pasireiškė ūminis kvėpavimo distreso sindromas, greitai progresavęs iki plaučių edemos ir didelio laipsnio kardiomegalijos (ji diagnozuota radiografijos būdu). Vienu atveju šis sindromas baigėsi mirtimi.
4.9. Perdozavimas
Priešnuodžio citozaro perdozavimui gydyti nėra. Kas 12 val. infuzuojant dvylika dozių po 4,5 g/m2 per valandą į veną, nepriimtinai padaugėjo negrįžtamojo toksinio poveikio CNS ir mirties atvejų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinaminės savybės
Citozaras yra antimetabolitas.
Citarabino veikimo mechanizmas nevisiškai ištirtas, tačiau manoma, kad jis slopina DNR polimerazę. Taip pat nustatyta, kad nedidelis, tačiau reikšmingas citarabino kiekis įjungiamas į DNR ir RNR.
5.2. Farmakokinetika
A. Rezorbcija
Išgertas citarabinas neveiksmingas. Virškinimo trakte rezorbuojasi mažiau kaip 20 proc. išgertos šio vaisto dozės. Nepertraukiamai infuzuojant šio vaisto į veną, plazmoje susidaro gana stabili jo koncentracija.
Sušvirkštus citozaro po oda ar į raumenis, didžiausia radioaktyvumo koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 20-60 min. Ji būna gerokai mažesnė negu citozaro pavartojus į veną.
Citarabino koncentracijos plazmoje po tokios pat dozės atskiriems pacientams labai įvairuoja. Kai kurių tyrimų duomenimis, šis įvairavimas koreliuoja su klinikiniu atsaku. Kai koncentracija plazmoje didelė, yra gera tikimybė sukelti hematologinę remisiją.
B. Pasiskirstymas
Kai plazmoje yra terapinė koncentracija (0,005-1 mg/l), 13,3 proc. joje esančio citarabino būna prisijungusio prie baltymų. Kai koncentracija terapinėse ribose, prie baltymų prisijungusio vaisto procentas nuo jos nepriklauso.
Vartojant eksperimentines 2 g/m2 ar 3 g/m2 citarabino dozes į veną kas 12 val., nustatytas didelio vaisto kiekio patekimas į centrinę nervų sistemą. Tokios dozės gali sukelti pilnesnį citarabino pasiskirstymą smegenų kietajame ir minkštuosiuose dangaluose bei (galbūt) parenchimoje negu intratekaliai vartojamos standartinės dozės. Kai standartinės citarabino dozės vartojamos po oda ar į veną nepertraukiamos infuzijos būdu, koncentracija smegenų skystyje nuo infuzijos greičio nepriklauso.
Biotransformacija
Katalizuojant dezoksicitidino kinazei ir kitoms nukleotidų kinazėms, citarabinas metabolizuojamas į nukleotido trifosfatą – veiksmingą DNR polimerazės inhibitorių. Citarabinas virsta aktyviąja forma vykstant fosforilinimui leukeminių blastų ląstelėse ir normaliuose kaulų čiulpuose. Katalizuojant citidino deaminazei, citarabinas greitai deamininamas į neaktyvų metabolitą – uracilo arabinozidą (1--D-arabinofuranoziluracilą). Didžiausia šio proceso dalis vyksta kepenyse, mažesnė – kraujyje ir kituose audiniuose. Manoma, kad pusiausvyra tarp kinazių ir deaminazių aktyvumo gali būti svarbus faktorius norint nustatyti, ar ląstelė jautri citarabinui, ar atspari jam.
Išsiskyrimas
Po greitos citozaro injekcijos į veną, iš plazmos šis vaistas pasišalina dviem fazėmis. Pradinės (pasiskirstymo) fazės pusperiodis yra apie 10 min., antrosios (eliminacijos) fazės pusperiodis – apie 1-3 val. Per 24 val. šlapime randama apie 80 proc. pavartoto radioaktyvumo (maždaug 90 proc. – 1--D-arabinofuranoziluracilo pavidalu).
SPECIALIOSIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS
Citozaro gali skirti tik gydytojai, turintys vėžio chemoterapijos patirties.
Remisijai indukuoti citozaro skiriama gydymo įstaigoje, kurioje yra reikiama laboratorinė įranga vaisto toleravimui stebėti bei palaikomosios priemonės pacientui apsaugoti ir jo gyvybinei veiklai palaikyti, jei pasireikštų toksinis vaisto poveikis.
Spręsdamas, ar tikslinga gydyti citozaru, gydytojas turi įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir toksinio poveikio pavojaus santykį. Prieš pradėdamas gydymą, gydytojas turi perskaityti šią informaciją.
Citozaras (citarabinas) stipriai slopina kaulų čiulpų funkciją. Jei kaulų čiulpų funkcija jau susilpnėjusi dėl vaistų poveikio, gydymas pradedamas atsargiai. Šiuo vaistu gydomą pacientą gydytojas turi atidžiai stebėti. Indukuojant remisiją, reikia kasdien tikrinti leukocitų ir trombocitų skaičių. Išnykus blastams iš periferinio kraujo, reikia dažnai tikrinti kaulų čiulpus. Reikia turėti paruoštą įrangą ir priemones šalinti potencialiai mirtinoms komplikacijoms, kurių gali pasireikšti dėl kaulų čiulpų slopinimo (infekcija dėl granulocitopenijos ir kitų organizmo apsigynimo mechanizmų susilpnėjimo, kraujavimas dėl trombocitopenijos).
Aprašytas vienas atvejis, kai pasireiškė anafilaksija, sukėlusi ūminį širdies ir plaučių nepakankamumą, todėl pacientą teko reanimuoti. Ši komplikacija pasireiškė iš karto po citozaro vartojimo į veną.
Gydant didelėmis dozėmis, negalima naudoti skiediklio su benzilo alkoholiu. Aprašyta atvejų, kai po benzilo alkoholio vartojimo neišnešiotiems naujagimiams pasireiškė “oro gaudymo” sindromas, pasibaigęs mirtimi. Daugelis klinicistų ištirpina citozarą 0,9 proc. injekciniame natrio chlorido tirpale be konservantų ir tuoj pat sunaudoja.
Pacientus, gydomus citozaru (citarabinu), reikia atidžiai stebėti. Privaloma dažnai tikrinti trombocitų ir leukocitų skaičių bei kaulų čiulpus. Jei dėl citozaro sukelto kaulų čiulpų slopinimo trombocitų skaičius tapo < 50000/mm3 arba daugiabranduolių granulocitų skaičius < 1000/mm3, gydymą gali būti tikslinga laikinai nutraukti arba koreguoti. Baigus citozaro vartojimą, periferinio kraujo ląstelių skaičius gali toliau mažėti ir, nevartojant šio vaisto, pasidaryti minimalus per 12-24 dienas. Esant reikalui, gydymas atnaujinamas tada, kai atsiranda neabejotinų kaulų čiulpų funkcijos normalizavimosi požymių (tai nustatoma kartojant kaulų čiulpų tyrimą).
Pacientams, kuriems citozaro vartojimas nutrauktas iki periferinio kraujo ląstelių skaičiaus sunormalėjimo, kontroliniai tyrimai gali likti nedaryti.
Kai kuriems pacientams citozaro injekcijos ar infuzijos vietoje pasireiškė tromboflebitas. Retais atvejais, sušvirkštus šio vaisto po oda, atsiranda skausmas ir uždegimas. Vis dėlto dauguma atvejų šis vaistas toleruojamas gerai. Vartojant dideles šio vaisto dozes dideliu greičiu į veną, dažnais atvejais atsiranda pykinimas, kelias valandas po injekcijos pacientas gali vemti. Kai citozaro infuzuojama, ši problema paprastai būna mažesnė. Žmogaus kepenys detoksikuoja reikšmingą citozaro dozės dalį, todėl pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, šio vaisto skiriama atsargiai ir mažesnėmis dozėmis. Pacientų, vartojančių citozarą, kaulų čiulpų, kepenų ir inkstų funkcijas reikėtų periodiškai tikrinti.
Citozaras (kaip ir kiti citotoksiniai vaistai) gali sukelti hiperurikemiją dėl greito piktybinių ląstelių irimo. Klinicistas turėtų stebėti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje ir būti pasirengęs imtis palaikomųjų bei farmakologinių priemonių, kurių gali prireikti šiai problemai spręsti.
Aprašyta atvejų, kai pacientams, gydytiems citozaru kartu su kitais vaistais, pasireiškė ūminis pankreatitas.
Dviems pacientams, sirgusiems ūmine vaikų mielogenine leukemija bei gydytiems įprastinėmis citozaro dozėmis intratekaliai ir į veną (kartu su daugeliu kitų vaistų), pasireiškė vėlyvasis progresuojantis kylantis paralyžius, dėl kurio vienas pacientas mirė.
Dviems pacientams, gydytiems įprastinėmis citozaro ir daunorubicino dozėmis, atsirado pilvo skausmingumas (pasireiškė peritonitas) ir kolitas su teigiamu gvajakos testo (slaptam kraujavimui nustatyti) rezultatu. Jiems abiem buvo veiksmingas neoperacinis gydymas. Jie kartu vartojo daug kitų vaistų, abiem buvo neutropenija ir trombocitopenija. Jei pacientui, vartojančiam citozarą, įtariamas chirurginis pilvas, tačiau neabejotinos diagnozės nenustatoma, pacientą rekomenduojama atidžiai stebėti ir gydyti konservatyviai.
Poveikių, susijusių su per didele šio vaisto ekspozicija darbo vietoje, nepastebėta. Gali pasireikšti nestiprus akių suerzinimas. Besikartojantis ar ilgalaikis citozaro kontaktas su oda gali sukelti jos suerzinimą. Vaistą, netyčia patekusį ant kūno paviršiaus, reikia nuplauti dideliu vandens kiekiu su muilu.
Intratekalinis vartojimas
Intratekaliniam vartojimui netinka skiediklis su benzilo alkoholiu. Daugelis klinicistų ištirpina citozarą 0,9 proc. injekciniame natrio chlorido tirpale be konservantų ir iš karto sunaudoja.
Intratekaliai vartojamas citozaras gali sukelti sisteminį toksiškumą, todėl reikia atidžiai stebėti hemopoezės sistemos funkciją. Leukemijos gydymą gali tekti modifikuoti.
Sunkių toksinių poveikių pasireiškia retais atvejais. Dažniausi nepageidaujami poveikiai po intratekalinio vartojimo yra pykinimas, vėmimas ir karščiavimas. Šios reakcijos būna lengvos ir praeina savaime. Aprašyta paraplegijos atvejų. Penkiems vaikams pasireiškė nekrozinė leukoencefalopatija (jiems kartu su citozaru dar buvo skiriama intratekalinio metotreksato ir hidrokortizono bei švitinama centrinė nervų sistema).
Aprašyta atskirų neurotoksinio poveikio atvejų. Du pacientai, kuriems pasireiškė remisija, apako (jiems taikyta sisteminė chemoterapija ir profilaktinis centrinės nervų sistemos švitinimas bei skiriama citozaro intratekaliai).
Židininiam centrinės nervų sistemos pažeidimui šalinti intratekalinis citozaras gali būti neveiksmingas (geriau gali būti švitinti).
Kancerogenezė, mutagenezė ir vaisingumo sutrikimas
Pastebėta, kad citarabinas sukelia ekstensyvių chromosomų pažeidimų (įskaitant chromatidžių nutrūkimus). Taip pat pastebėta graužikų kultūros ląstelių piktybinė transformacija.
5.3. Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys
-
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinės medžiagos
Vandenilio chlorido rūgštis, natrio hidroksidas .
6.2. Nesuderinamumas
Dėl fizinių savybių citozaras nesuderinamas su heparinu, insulinu, metotreksatu, 5-fluoruracilu, nafcilinu, oksacilinu, penicilinu G ir metilprednizolono natrio sukcinatu.
6.3.Tinkamumo laikas.
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 100 mg - 60 mėn.
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 500 mg - 60 mėn.
CYTOSAR milteliai injekciniam tirpalui ruošti 1 g - 60 mėn.

6.4.Specialios laikymo salygos
Laikyti kambario temperatūroje, sntykinoje drėgmėje.
6.5.Pakuotės medžiagos ir turinys
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 100 mg:
Milteliai: stikliniame buteliuke
Tirpiklis: stiklinėje ampulėje
CYTOSAR milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui ruošti 500 mg:
Milteliai: stikliniame buteliuke
Tirpiklis: stiklinėje ampulėje arba stikliniame buteliuke
CYTOSAR milteliai injekciniam tirpalui ruošti 1 g:
Milteliai: stikliniame buteliuke

6.6. Ruošimo ar vartojimo instrukcija
Vartojimui neparuoštas citozaras laikomas kontroliuojamoje kambario temperatūroje (15-30C). Tinkamumo laikas (mėnuo ir metai) nurodytas ant pakuotės, po EXP [EXP (angl. expiry date) – data, iki kurios galima vartoti].
Citozaro tirpalus, paruoštus naudojant tirpiklį su konservantu, kontroliuojamoje kambario temperatūroje galima laikyti 48 val. Citozaro tirpalus, paruoštus naudojant tirpiklį be konservanto, reikia sunaudoti kiek įmanoma greičiau, kad jie liktų sterilūs.