Vasaprostan

1. Vaisto pavadinimas
Vasaprostan®
2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis
Vienoje ampulėje yra 48,2 mg sausos medžiagos kurioje yra:
20 µg alprostadilio (kurį sudaro 1:1 klatrato kompleksas su alfadeksu)

3. Vaisto farmacinė forma, vartojimo būdas
Liofilizuoti milteliai 5 ml stiklo ampulėje. Praskiesti švirkščiami į arteriją arba į veną.

4. KLINIKINĖS SAVYBĖS

4.1 Indikacijos

Okliuzinės periferinių arterijų ligos, kai ribotas ėjimo nuotolis, ypač kai kiti gydymo būdai (pvz., fizioterapija, rekonstrukcinės intervencijos, trombolizė) netinka arba buvo nesėkmingi.

III ir IV stadijų (pagal Fontaine klasifikaciją) lėtinės okliuzinės ligos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo būdas

Intraveninis gydymas vasaprostanu

Jeigu kitaip nepaskirta reikia remtis šia informacija. Intraveniniam gydymui vasaprostaną galima duozuoti taip: ištirpinti dviejų ampulių sausą medžiagą (40 µg alprostadilio) 50 - 250 ml fiziologinio tirpalo ir per 2 val. sulašinti į veną. Ši dozė skiriama 2 kartus per parą į veną.

Arba 3 ampulių turinys (60 µg alprostadilio), ištirpintas 50 - 250 ml fiziologinio tirpalo, gali būti lašinamas per 2 val. į veną vieną kartą per parą.

Intraarterinis gydymas vasaprostanu

Remiantis esama informacija, rekomenduojama tokia intraarterinio gydymo vasaprostanu shema: vienos ampulės sausą medžiagą (20 µg alprostadilio) ištirpinti 50 ml fiziologinio tirpalo.

Jeigu nepaskirta kitaip, pusė vasaprostano ampulės turinio (10 µg alprostadilio) per 60 - 120 min. infuzijos pompa sušvirkščiamas į arteriją. Jeigu būtina, ypač jei yra nekrozė, dozė gali būti padidinta iki vienos ampulės (20 µg alprostadilio) ir vartojama tol, kol toleruojama. Paprastai per parą skiriama viena infuzija.
Jeigu intraarterinei infuzijai naudojamas įkištas kateteris, tai, atsižvelgiant į toleranciją ir būklės sunkumą, rekomenduojama 0,1 - 0,6 ng/kg kūno masės per min. dozė, skiriama infuzijos pompa per 12 val. (tai atitinka 1/4 iki 11/2 ampulės vasaprostano).

Intraveninis ir intraarterinis gydymas vasaprostanu

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas ar sutrikusi širdies veikla, infuzuojamo skysčio kiekis ribojamas iki 50 - 100 ml per dieną ir infuzuojama infuzijos pompa.

Gydoma mažiausiai 3 -4 savaites. Tirpalas ruošiamas prieš pat infuziją.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas alprostadiliui ar kitiems vaisto komponentams. Pacientai, kuriems yra plaučių edema; taip pat pacientai, kurie neadekvatiškai buvo gydomi dėl širdies nepakankamumo, ypač tie, kuriems anksčiau buvo širdies nepakankamumas ir plaučių edema; nevisiškai pasveikusieji po miokardo infarkto.

4.4 Ypatingieji įspėjimai ir atsargumas vartojant vaistą

Gydymo metu reikia dažnai tirti kardiovaskulinės sistemos funkcinę būklę. Jeigu būtina, reikia koreguoti skysčių pusiausvyrą ir matuoti centrinį veninį spaudimą.

Hiperhidratacijai išvengti rekomenduojama infunduoti PGE1 50 - 100 ml per parą (infuzijos pompa).

Vasaprostanu gali gydyti tik tie gydytojai, kurie turi patyrimą gydyti pacientus, sergančius okliuzine periferinių arterijų liga.

4.5 Sąveika

Vasaprostanas gali stiprinti hipotenziškai veikiančių (antihipertenzinių) vaistų, vazodilatatorių ir išeminei širdies ligai gydyti vartojamų vaistų, poveikį. Pacientai, kartu vartojantys šiuos vaistus ir vasaprostaną, turi būti atidžiai stebimi ir koreguojama jų kardiovaskulinės sistemos būklė.

4.6 Vartojimas nėštumo ir maitinimo krūtimi laikotarpiu

Nėščiosioms ir žindyvėms vasaprostano neskirti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti automobilį ir valdyti įrenginius

Kaip ir vartojant kitus kardiovaskulinius vaistus, gebėjimas vairuoti ir valdyti įrenginius gali būti leistinas.

4.8 Šalutinis poveikis

Lašinant į veną, išilgai jos gali būti paraudimas, skausmas, paprastai ir edema (1- 10%. Šie šalutiniai efektai, priklausantys nuo vaisto veikimo ar sukelti paties įdūrimo procedūros, išnyksta, sumažinus dozę arba nustojus infuzuoti. Intraarterinės infuzijos metu galimi panašūs šalutiniai efektai kaip ir kitų intraarterinių infuzijų metu.

Galvos skausmas ir paraudimas (1-10%) gali pasireikšti dėl vasaprostano poveikio kraujagyslėms. Šios nepalankios reakcijos dažniausiai yra neryškios ir praeina nustojus vartoti vaistą. Dėl kartotinės perfuzijos galimi šie kojų simptomai: šilumos pojūtis, tempimas, matyt, dėl susidarančios lokalios edemos, ir paraestezijos. Jie būdingi, skiriant į arteriją, ir reti (0,1-1%), skiriant į veną.

Gauta pranešimų apie nebūdingus (0,1-1%) požymius: sumažėjusį sistolinį kraujospūdį retkarčiais kartu su tachikardija ir krūtinės angina; alergines reakcijas kartu su padidėjusiu arba sumažėjusiu kraujospūdžiu, sanarių simptomus, karščiavimą, prakaitavimą, šalčio pojūtį, virškinimo trakto reiškinius, priklausančius nuo vasaprostano savybės pagreitinti motoriką - tai diarėja, pykinimas ir vėmimas. Šie reiškiniai po gydymo greitai praeina. Gydant vasaprostanu, nebūdingas bendras širdies nepakankamumas ir ūminė plaučių edema. Širdies nepakankamumo rizikos faktorius gydomosios infuzijos metu yra neadekvatiškai gydytas širdies nepakankamumas, anksčiau buvęs širdies nepakankamumas ir pavartotas perdidelis infuzijos skysčių kiekis. Gauta nedaug pranešimė apie dezorientaciją, centrinės kilmės traukulius. Priežastinis ryšys su vasaprostanu nenustatytas.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus vasaprostaną, gali sumažėti kraujospūdis ir pasireikšti refleksinė tachikardija.

Dar stebėta ir kitų simptomų: vazovagalinė sinkopė, pasireiškianti išbalimu, prakaitavimu, pykinimu, vėmimu.

Galimi vietiniai simptomai - skausmas, edema ir paraudimas išilgai infuzuojamos venos.

Pasireiškus perdozavimo simptomams, infuziją sumažinti arba sustabdyti. Paciento, kurį ištinka hipotenzija, kojas nedelsiant pakelti aukštyn. Jeigu simptomai neišnyksta, įvertinti širdies būklę ir prireikus skirti simpatomimetikų.

8. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Aktyvioji medžiaga alprostadilis stiprina kraujotaką, atpalaiduodamas arterijas ir prekapiliarinius sfinkterius.

Alprostadilis gerina kraujo mikrocirkuliaciją. Įrodyta, kad po intraveninės infuzijos savanoriams ir pacientams alprostadilis didina eritrocitų gebėjimą deformuotis ir mažina eritrocitų agregaciją ex vivo.

In vitro alprostadilis yra įvairių gyvūnų trombocitų aktyvacijos inhibitorius.

Jį vartojant, slopinamas tombocitų formos kitimas, agregacija ir granulių turinio sekrecija, taip pat ir tromboksano (greitinančio agregaciją) susidarymas. Su gyvūnų modeliais parodyta, kad alprostadilis mažina trombų susidarymą in vivo.

Labai mažos - nanomoliarinės alprostadilio koncentracijos slopina sukeltą lygiųjų kraujagyslių raumenų ląstelių proliferaciją (LKRL) in vitro. Gydomosios alprostadilio dozės mažina triušio eksperimentiškai padidintą mitoziną LKRL aktyvumą ir mažina aktyvuotų LKRL skaičių žmogaus periferinėse kraujagyslėse.

Be to, priklausomai nuo koncentracijos, alprostadilis slopina cholesterolio sintezę izoliuotuose žmogaus monocituose. Buvo įrodyta, kad alprostadilis mažina atgalinį cholesterolio grįžimą triuši¸ aterosklerozės pažeistoje kraujagyslių sienelėje ir didina MTL (mažo tankio lipoproteidų) receptorių aktyvumą žiurkių, kiaulių ir žmonių kepenyse.

Nustatyta, kad alprostadilis gerina ląstelių metabolizmą, didindamas deguonies ir gliukozės ekstrakciją ir vartojimą išeminiuose audiniuose.

Alprostadilis slopina neutrofilų aktyvaciją in vitro ir in vivo, todėl mažėja toksinių metabolitų sekrecija. Tai yra vienas iš svarbiausių mechanizmų, slopinančių patologinį uždegimą, galbūt ir išemijos sukeltą audinių pažeidimą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Paruošus infuzinį tirpalą, alprostadilis (PGE1) disocijuoja iš a-ciklodekstrino komplekso; pavartojus preparatą, abiejų komponentų pasiskirstymas yra nepriklausomas.

Vidutinė endogeninio PGE1 koncentracija sveikiems savanoriams intraveninės placebo infuzijos metu ir po 2 val. yra 1-2 pg/ml. Infuzuojant į veną per 2 val. 60 µkg alprostadilio, PGE1 koncentracija plazmoje greitai padidėja iki plato koncentracijos siekiančios apie 7 pg/ml, nutraukus vasaprostano infuziją, PGE1 koncentracija plazmoje per kelias minutes pasiekia savo pradinį lygį. Nustatyta, kad PGE1 koncentracija plazmoje yra proporcinga pavartotai dozei (infuzijos greitis - 30 µg/2 val.,60 µg/2 val., 120
µg/2 val.).
Apie 90 % PGE1 plazmoje yra susijungę su baltymais.

Metabolizmas

Vykstant fermentinei C 15-hidroksi grupės oksidacijai ir C 13,14-dvigubos jungties redukcijai, susidaro pirminiai metabolitai - 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) ir 15-keto-PGE0. Tik PGE0 ir 15-keto-PGE0 buvo rasti žmogaus plazmoje. Priešingai 15-keto metabolitams, kurie farmakologiškai yra mažiau aktyvūs negu pradinis junginys, PGE0 dažnai savo aktyvumu prilygsta PGE1.

Vidutinė endogeninio PGE0 koncentracija, nustatyta sveikiems savanoriams intraveninės placebo infuzijos metu ir po 2 val., yra apie 1 pg/ml. 2 val. trukmės intraveninės 60 µg alprostadilio infuzijos metu buvo stebėta apie 13 pg/ml PGE0 koncentracija plazmoje .

Ekskrecija

Toliau vykstant pirminių metabolitė biotransformacijai beta ir omega oksidacijos būdu, pirmiausia didesnio poliariškumo metabolitai per 72 val. išsiskiria į šlapimą (88%) ir išmatas (12 %). Praėjus 24 val. po vaisto pavartojimo, jis praktiškai visas (92%) pasišalina. Šlapime nenustatoma nepakitusio PGE1, taip pat neįrodyta, kad audiniuose susilaiko PGE1 arba jo metabolitų.

5.3 Ikiklinikiniai vaisto saugumą apibūdinantys duomenys

Toksikologija

Ūminis toksiškumas

Pelėms alprostadilio LD50 (vidutinė letalinė dozė, nuo kurios žūva 50% pelių), švirkščiant vienkartines dozes į arteriją arba į veną, yra apytikriai 20 mg/kg kūno masės. Šunims apytikrė alprostadilio LD50 yra 15 mg/kg kūno masės. Aiškūs toksiškumo požymiai buvo bradipnėja, paraudimas ir diarėja.

Poūmis ir lėtinis toksiškumas:

Žiurkėms ir šunims kartotinai švirkščiant vaisto į arteriją, veną ir intraperitonealiai iki 6 mėnesių.

Švirkščiant kasdien vienkartines alprostadilio dozes žiurkėms 3 mėnesius iš eilės, pasireiškė pirmųjų toksiškumo požymių pradedant nuo 60 µg/kg kūno masės per parą. Žiurkėms skiriant kasdien alprostadilio po 50-100 µg/kg kūno masės intraperitonealiai 6 mėnesius iš eilės, jokių reiškinių nebuvo.Vartojant dideles toksines dozes (pvz., 6000 µg/kg kūno masės) buvo paveikta tik sėklidės ir inkstai.

Šunims infunduojant į arteriją per 6 val. alprostadilio, dozėmis po 3,6 - 36 µg/kg kūno masės per parą 30 dienų iš eilės, jokio efekto nebuvo. Infuzuojant alprostadilio per 2 val. 6 mėn. iš eilės, nebuvo gauta efekto, kai vartota 15-45 µg/kg kūno masės per parą. Pavartojus 45 µg/kg kūno masės ir didesnes dozes per parą, negalima paneigti, kad nebus paveiktas sėklidės (retkarčiais galima židininė atrofija).

Jeigu vartojama kaip nurodyta, pasireiškia platus gydomasis poveikis, tačiau mažai tikėtina, kad bus paveiktos sėklidės.

Mutageniškumas ir karcinogeniškumas

Įvairiais mutageniškumo tyrimais nenustatyta alprostadilio ar a-ciklodekstrino mutageninio aktyvumo. Chroninio toksiškumo ir mutageniškumo tyrimai, kurių trukmė atitiko rekomenduojamą gydymo trukmę parodė, kad yra labai mažai tikėtinas karcinogeninis poveikis. Todėl karcinogeniškumo tyrimai nebūtini.

Poveikis reprodukcijai

Tyrimai atlikti su žiurkėmis ir triušiais nerodė alprostadilio ir a-ciklodekstrino teratogeninio poveikio. Padidėjęs embrionų letališkumas, taip pat sulėtėjusi raida buvo stebėta tiriant žiurkes ir triušius, kuriems skirta 5 mg/kg kūno masės alprostadilio per parą. Nustatyta implantacijos sutrikimų žiurkėms, kurioms buvo skirta 0,2 mg/kg kūno masės alprostadilio per parą. Tačiau poveikio vaisingumui ir ponatalinei palikuonių raidai nestebėta.

Nėra patyrimo, ar vasaprostaną saugu skirti nėščiosioms ir žindyvėms.Žinoma, kad nėštumo pabaigoje skiriant dideles alprostadilio dozes, gali pasireikšti priešlaikiniai gimdos susitraukimai ir dėl to ištikti abortas, vasaprostano skirti trečiąjį nėštumo trimestrą yra draudžiama (žr. taip pat 4.6).

6. FARMACINIAI YPATUMAI

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Alfadeksas, laktozė

6.2 Nesuderinamumai

Iki šiol nežinomi.

6.3 Tinkamumo laikas

Vaisto, pateikiamo pakuotėse į prekybą - 4 metai
Praskiestus infuzinius tirpalus reikia tuoj pat vartoti.

6.4 Laikymas

Laikyti ne aukštesnėje kaip +25o C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

5 ml talpos bespalvės ampulės (I tipo stiklo), kuriose yra po 48,2 mg liofilizuotų miltelių.
Ampulės sudėtos į dėžutes.

6.6 Vaisto vartojimo instrukcija

Žr. 4.2 "Dozavimas ir vartojimo būdas"

Patarimas

Ampulėje yra balti sausi milteliai, kurie sudaro kompaktišką maždaug 3 mm storio sluoksnį. Šis miltelių sluoksnis gali būti supleišėjęs, kartais šiek tiek aptrupėjęs. Jeigu ampulė pažeista, sausas turinys būna sudrėkęs, lipnus ir labai sumažėjęs jo tūris. Tokio produkto nevartokite.

Pridėjus izotoninio druskos tirpalo, sausoji medžiaga tuojau ištirpsta. Iš pradžių, tuoj po praskiedimo tirpalas gali būti šiek tiek opalesuojantis dėl burbuliukų, nes vai