Simgal

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Simgal 10 mg plėvele dengtos tabletės
Simgal 20 mg plėvele dengtos tabletės
Simgal 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Simgal 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg simvastatino.
Simgal 20 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg simvastatino.
Simgal 40 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg simvastatino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Plėvele dengta tabletė.
Simgal 10 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rožinės spalvos, lęšio formos ir lygaus paviršiaus be dėmelių.
Simgal 20 mg plėvele dengtos tabletės yra rožinės spalvos, lęšio formos. Vienoje tabletės pusėje yra griovelis, dalijantis ją pusiau.
Simgal 40 mg plėvele dengtos tabletės yra tamsiai rožinės spalvos, lęšio formos. Vienoje tabletės pusėje yra griovelis, dalijantis ją pusiau.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija
Pirminės hipercholesterolemijos arba mišrios dislipidemijos papildomas gydymas kartu su dieta pacientams, kuriems dieta ir kitos nefarmakologinės priemonės (pvz., mankšta, kūno svorio mažinimas) nesukėlė laukiamos organizmo reakcijos.

Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos papildomas gydymas kartu su dieta ir kitu lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiu gydymu (pvz., mažo tankio lipoproteinų [MTL] afereze) arba jeigu toks gydymas nesukėlė laukiamos organizmo reakcijos.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika
Papildomas gydymas ligonių, kurie serga širdies ir kraujagyslių ligomis, sukeltomis aterosklerozės, arba cukriniu diabetu ir kurių cholesterolio koncentracija yra normali arba padidėjusi, mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų ir sergamumui mažinti kartu su kitomis rizikos veiksnius reguliuojančiomis priemonėmis ir kitu kardioprotekciniu gydymu (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Rekomenduojama gerti nuo 5 mg iki 80 mg dozę vieną kartą per parą vakare. Jeigu dozę būtina keisti, keisti reikia ne dažniau kaip kas keturias savaites. Didžiausia dozė yra 80 mg vieną kartą per parą vakare. 80 mg dozę rekomenduojama vartoti tik ligoniams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelis širdies ir kraujagyslių komplikacijų pavojus.

Hipercholesterolemija

Pacientui parenkama standartinė cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinanti dieta. Jis turi laikytis šios dietos, vartodamas Simgal. Paprastai iš pradžių reikia gerti 10‑20 mg dozę vieną kartą per parą vakare. Jeigu pacientui reikia labiau sumažinti MTL cholesterolio koncentraciją (daugiau kaip 45%), galima iš pradžių vartoti 20‑40 mg dozę vieną kartą per parą vakare. Jeigu būtina, dozę reikia keisti kaip aprašyta aukščiau.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Remiantis kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, rekomenduojama vartoti 40 mg Simgal dozę vieną kartą per parą vakare arba 80 mg Simgal dozę per parą, padalytą į tris dalis (20 mg, 20 mg ir 40 mg vakare). Simgal vartojamas kartu su kitu lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiu gydymu (pvz., mažo tankio lipoproteinų [MTL] afereze) arba jeigu tokį gydymą skirti pacientui nėra galimybės.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktika

Pacientams, kuriems yra išeminės širdies ligos (IŠL, su hiperlipidemija arba be jos) pavojus paprastai vartojama nuo 20 mg iki 40 mg Simgal dozė vieną kartą per parą vakare. Preparatą galima vartoti kartu su dieta ir mankšta. Jeigu būtina, dozę reikia keisti kaip aprašyta aukščiau.

Kombinuotasis gydymas

Simgal veiksmingas, jei jo vartojama vieno arba kartu su tulžies rūgšties sekvestrantais. Preparato reikia gerti likus ne mažiau kaip 2 valandoms iki tulžies rūgšties sekvestrantų vartojimo arba po jo praėjus ne mažiau kaip 4 valandoms.

Pacientams, kurie kartu su Simgal gydomi ciklosporinu, gemfibroziliu, kitais fibratais (išskyrus fenofibratą) arba niacinu lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis, negalima vartoti didesnės kaip 10 mg Simgal dozės per parą. Pacientams, vartojantiems kartu su Simgal amiodarono arba verapamilio, negalima vartoti didesnės kaip 20 mg Simgal dozės per parą (žr.4.4 ir 4.5 skyrius).

Inkstų veiklos nepakankamumas

Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, dozės keisti nebūtina. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), reikia atidžiai apsvarstyti, ar vartoti didesnę kaip 10 mg dozę per parą ir, jei tokia dozė būtina, reikia vartoti atsargiai.

Senyvi žmonės

Dozės keisti nebūtina.

Vaikai ir paaugliai

Ar saugu ir efektyvu vartoti šio preparato vaikams, neištirta. Todėl vaikams Simgal rekomenduojama nevartoti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas simvastatinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Aktyvi kepenų liga ar serume dėl neaiškios priežasties pastoviai yra padidėjęs transaminazių kiekis.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
Kartu vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., itrakonazolio, ketokonazolio, ŽIV proteazės inhibitorių, eritromicino, klaritromicino, telitromicino ir nefazodono) (žr.4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Miopatija ir rabdomiolizė
Simvastatinas, kaip ir kitokie hidroksimetilgliutarilkofermento A (HMG‑CoA) reduktazės inhibitoriai retkarčiais sukelia miopatiją, kuri pasireiškia raumenų skausmu, suminkštėjimu arba silpnumu, kartu daugiau kaip 10 kartų, palyginti su viršutine normos riba (VNR), padidėja kreatininfosfokinazės (KFK) aktyvumas. Kartais miopatija pasireiškia rabdomiolize su antriniu ūminiu inkstų nepakankamumu, kurį sukelia mioglobinurija, arba be jo, labai retai ligoniai mirė. Miopatijos pavojus yra didesnis, jeigu yra didelis HMG‑CoA reduktazės inhibitorių aktyvumas plazmoje.

Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus priklauso nuo dozės. Klinikinių tyrimų duomenimis, ši patologija nustatyta maždaug 0,03% pacientų, kurie buvo atidžiai tiriami ir nevartojo jokių galinčių sąveikauti vaistinių preparatų, vartojusių 20 mg simvastatino dozę, 0,08% — vartojusių 40 mg ir 0,4% — vartojusių 80 mg dozę.

Kreatinino fosfokinazės tyrimas
Negalima tirti kreatinino fosfokinazės (KFK) koncentracijos, jeigu pacientas intensyviai mankštinasi arba yra kokios nors kitos priežastys, didinančios KFK koncentraciją, ir dėl to sunku interpretuoti tyrimų rodmenis. Jeigu KFK koncentracija labai padidėja, palyginti su pradiniu įverčiu (> 5xVNR), tyrimą reikia pakartoti po 5‑7 dienų ir rodmenis patvirtinti.

Prieš pradedant gydymą
Visus pacientus, kurie pradeda vartoti simvastatino arba kuriems simvastatino dozė didinama, reikia įspėti apie miopatijos pavojų ir paprašyti, kad nedelsdamas praneštų, jeigu dėl neaiškios priežasties atsirado raumenų skausmas, suminkštėjimas arba silpnumas.

Pacientams, kuriems yra rabdomiolizės rizikos veiksnių, preparatą vartoti reikia atsargiai. Norint sužinoti pradinį įvertį, reikia nustatyti KFK koncentraciją prieš pradedant gydymą, esant žemiau išvardytoms aplinkybėms.

Senyvi pacientai (> 70 metų).
Inkstų veiklos sutrikimas.
Nesureguliuota hipotirozė.
Pacientas arba kraujo giminaičiai serga paveldimais raumenų sutrikimais.
Jeigu praeityje statinai arba fibratai sukėlė toksinį poveikį raumenims.
Priklausomybė nuo alkoholio.

Tokiomis aplinkybėmis reikia įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį ir rekomenduojama pacientą atidžiai tirti. Jeigu pacientui praeityje statinai arba fibratai sukėlė raumenų sutrikimą, pradėti vartoti kitų šios klasės preparatų galima tik labai atsargiai. Jeigu KFK koncentracija nustatant pradinį įvertį yra reikšmingai padidėjusi (> 5 x VNR), gydymo šiuo preparatu nepradėti.

Gydymo trukmė
Jeigu pacientui, vartojančiam statino, pasireiškė raumenų skausmas, suminkštėjimas, silpnumas arba traukuliai, reikia nustatyti KFK koncentraciją. Jeigu ši koncentraciją reikšminai padidėjusi (> 5 x VNR) ir pacientas daug nesimankština, preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu raumenų simptomai sunkūs ir sukelia didelį diskomfortą, net jeigu KFK koncentracija yra < 5 x VNR, reikia apsvarstyti, ar nenutraukti gydymo. Jeigu dėl kurios nors priežasties įtariama miopatija, preparato vartojimą reikia nutraukti.

Simptomams išnykus ir sunormalėjus KFK koncentracijai, galima apsvarstyti ir atnaujinti statino vartojimą arba vartoti kitą statiną mažiausiomis dozėmis ir atidžiai tirti pacientą.

Simvastatino vartojimą reikia laikinai nutraukti kelias dienas prieš planinę chirurginę operaciją ir jei ištinka bet koks ūminis sveikatos sutrikimas arba reikalinga skubi chirurginė operacija.

Priemonės, mažinančios vaistinių preparatų sąveikos sukeltos miopatijos atsiradimo pavojų (žr. 4.5 skyrių)

Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus reikšmingai padidėja, vartojat simvastatiną kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritomicinu, klaritromicinu, telitromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais, nefazodonu), o taip pat gemifizoliu ir ciklosporinu (žr. 4.2 skyrių).

Miopatijos ir rabdomiolizės pavojus taip pat padidėja didelę simvastatino dozę vartojant kartu su kitais fibratais, niacinu lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiomis dozėmis (≥ 1 g per parą) arba amiodaronu ar verapamiliu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Pavojus taip pat nežymiai padidėja, jeigu 80 mg simvastatino dozė vartojama kartu su diltiazemu.

Vadinasi, simvastatiną draudžiama vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais, pvz., itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritomicinu, klaritromicinu, telitromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais, nefazodonu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Jeigu būtina gydyti itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritomicinu, klaritromicinu, telitromicinu, reikia pristabdyti simvastatino vartojimą, kol bus vartojami minėti preparatai. Be to, simvastatiną reikia vartoti atsargiai su kitais, silpnesniais CYP3A4 inhibioriais: ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Vartojant simvastatiną, negerti greipfrutų sulčių.

Negalima vartoti didesnės kaip 10 mg simvastatino paros dozės pacientams, kartu vartojantiems ciklosporino, gemfibrozilio arba niacino lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis (≥ 1 g per parą). nevartoti simvastatino kartu su gemfibroziliu, nebent laukiamas gydomasis poveikis žymiai didesnis už padidėjusį pavojų, kurį sukelia šis vaistų derinys. Reikia kruopščiai įvertinti 10 mg simvastatino paros dozės, vartojamos kartu su kitais fibratais (išskyrus fenofibratu), niacinu arba ciklosporinu, gydomąjį poveikio ir šių vaistų derinių sukeliamo pavojaus santykį.

Atsargiai reikia skirti simvastatiną vartoti kartu su fenofibratų, nes kiekvienas iš šių preparatų vartojamas vienas gali sukelti miopatiją.

Nevartoti didesnės kaip 20 mg simvastatino paros dozės kartu su amiodaronu arba verapamiliu, nebent tokio gydymo nauda būtų didesnė už padidėjusį miopatijos pavojų (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Poveikis kepenims

Klinikinių tyrimų duomenimis, kai kuriems suaugusiems pacientams, vartojusiems simvastatino, laikinai padidėjo transaminazių aktyvumas serume (> 3 x VNR). Nutraukus simvastatino vartojimą, paprastai transaminazių koncentracija pamažu atsistatė.

Rekomenduojama ištirti kepenų funkcijos rodmenis prieš pradedant gydymą ir kai yra indikacijų. Jeigu dozę reikia didinti iki 80 mg, pacientą reikia papildomai ištirti prieš dozės padidinimą, praėjus 3 mėnesiams po dozės padidinimo iki 80 mg ir vėliau pirmaisiais gydymo metais tirti periodiškai (pvz., kas pusę metų). Ypatingas atsargumas būtinas pacientams, kuriems transaminazių koncentracija serume padidėjo — tokiems pacientams tyrimą reikia netrukus pakartoti ir tirti dažniau. Jeigu nustatoma, kad transaminazių koncentracija didėja, ypač jeigu padidėjo iki 3 x VNR ir laikosi, simvastatino vartojimą reikia nutraukti.

Simvastatino atsargiai turi vartoti žmonės, piktnaudžiaujantys alkoholiu.

Kaip ir vartojant kitų lipidų koncentraciją mažinančių vaistų, gydant simvastatinu transaminazių koncentracija serume gali padidėti (< 3 x VNR). Šis pokytis dažniausiai pasireiškia pradėjus vartoti simvastatino, yra trumpalaikis, nesukelia jokių simptomų ir dėl to nereikia nutraukti gydymo.
Jo neturėtų vartoti pacientai, kuriems yra įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar sutrikęs gliukozės-galaktozės įsisavinimas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Lipidų koncentraciją mažinantys preparatai, kurie vartojami vieni gali sukelti miopatiją
Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, pavojus padidėja kartu vartojant fibratų ir niacino (nikotino rūgšties) (≥ 1 g per parą). Be to, dėl farmakokinetinės sąveikos su gemfibroziliu kartu vartojamo padidėja simvastatino kiekis plazmoje (žr. Farmakokinetinė sąveika, 4.2 ir 4.4 skyrius). Nenustatyta, kad simvastatino vartojant kartu su fenofibratais šių preparatų sukeliamas pavojus sumuotųsi. Trūksta farmakologinio budrumo ir farmakokinetikos tyrimų duomenų apie kitus fibratus.

Farmakokinetinė sąveika

Kitų preparatų poveikis simvastatinui

Sąveika dėl CYP3A4
Simvastatinas yra P450 3A4 substratas. Stiprūs citochromo P450 3A4 inhibitoriai didina miopatijos ir rabdomiolizės pavojų, kadangi vartojant simvastatino plazmoje didėja HMG‑CoA reduktazės inhibitorių aktyvumas. Tokie inhibitoriai yra itrakonazolis, ketokonazolis, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai ir nefazodonas. Kartu su itrakonazoliu vartojamos simvastatino rūgšties (veiklusis beta hidroksirūgšties metabolitas) ekspozicija padidėja daugiau kaip 10 kartų. Telitromicinas padidina simvastatino rūgšties ekspoziciją 11 kartų.

Todėl draudžiama simvastatiną vartoti kartu su itrakonazoliu, ketokonazoliu, ŽIV proteazės inhibitoriais, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu. Jeigu būtina gydyti itrakonazoliu, ketokonazoliu, eritromicinu, klaritromicinu arba telitromicinu, reikia nutraukti simvastatino vartojimą, kol vartojami minėti preparatai. Simvastatiną reikia vartoti atsargiai su kitais silpnesniais CYP23A4 inhibitoriais: ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ciklosporinas
Simvastatino, ypač vartojamo didelėmis dozėmis, vartojant kartu su ciklosporinu didėja miopatijos ir rabdomiolizės pavojus (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Todėl negalima vartoti didesnės kaip 10 mg simvastatino paros dozės kartu su ciklosporinu. Nors šios sąveikos mechanizmas nėra pilnai aiškus, ciklosporinas didina simvastatino AUC greičiausiai iš dalies slopindamas CYP3A4.

Gemfibrozilis
Gemfibrozilis padidina simvastatino rūgšties AUC 1,9 karto, greičiausiai slopindamas gliukuronizaciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amiodaronas ir verapamilis
Didelę simvastatino dozę vartojant kartu su amiodaronu ir verapamiliu, miopatijos ir rabdomiolizės pavojus padidėja (žr. 4.4 skyrių). Tebevykstančių klinikinių tyrimų duomenimis, miopatija nustatyta 6% pacientų, gydomų 80 mg simvastatino ir amiodaronu.

Atliktų klinikinių tyrimų duomenimis maždaug 1% pacientų, gydytų 40 mg arba 80 mg simvastatino ir verapamiliu, pasireiškė miopatija. Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, vartojant kartu verapamilio, simvastatino rūgšties ekspozicija padidėjo 2,3 karto, greičiausiai iš dalies dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl negalima vartoti didesnės kaip 20 mg simvastatino paros dozės pacientams, vartojantiems kartu amiodarono ir verapamilio, nebent tokio gydymo nauda yra didesnė už padidėjusį miopatijos ir rabdomiolizės pavojų.

Diltiazemas
Turimais klinikinių tyrimų duomenimis, 1% pacientų, gydytų 80 mg simvastatino ir diltiazemu, pasireiškė miopatija. Miopatijos pavojus pacientams, vartojantiems 40 mg simvastatino kartu su diltiazemu, miopatijos pavojus nepadidėjo (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, kartu vartojant diltiazemo simvastatino rūgšties ekspozicija padidėjo 2,7 karto, greičiausiai dėl CYP3A4 slopinimo. Todėl negalima vartoti didesnės kaip 40 mg simvastatino paros dozės pacientams, kartu gydomiems diltiazemu, nebent laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už miopatijos ir rabdomiolizės pavojų.

Greipfrutų sultys
Greipfrutų sultys slopina citochromą P450 3A4. Kartu su simvastatinu geriant dideliais kiekiais greipfrutų sulčių (daugiau kaip 1 litrą per parą), simvastatino rūgšties ekspozicija padidėja 7 kartus. Geriant 240 ml greipfrutų sulčių ryte ir simvastatino vakare — padidėja 1,9 karto. Todėl reikia nevartoti greipfrutų sulčių, gydantis simvastatinu.

Geriamieji antikoaguliantai
Dviejų klinikinių tyrimų duomenimis (vieno klinikinio tyrimo su sveikais savanoriais, kito — su ligoniais, kuriems yra hipercholesterolemija), nustatyta, kad geriant po 20‑40 mg simvastatino dozę per parą vidutiniškai stiprėja kumarino grupės antikoaguliantų poveikis: sveikų savanorių ir ligonių organizme protrombino laikas (PT), pailgėja atitinkamai nuo 1,7 iki 1,8 ir nuo 2,6 iki 3,4. Nustatytas labai mažas PT padidėjimo atvejų skaičius. Norint įsitikinti, jog žmonėms, vartojantiems kumarino antikoaguliantų protrombino laikas reikšmingai nepakito, jį reikia nustatyti prieš pradedant gerti simvastatino ir dažnai tikrinti gydymo šiuo preparatu pradžioje. Kai tik nusistovi pastovus protrombino laikas, jį galima tikrinti tokiu dažnumu, kaip rekomenduojama vartojant vien kumarino antikoaguliantų. Jeigu keičiama simvastatino dozė arba preparato vartojimas nutraukiamas, minėtas procedūras reikia kartoti. Jei ligonis nevartoja antikoaguliantų, simvastatinas nedidina kraujavimo tikimybės ir nedaro įtakos protrombino laikui.

Simvastatino poveikis kitokių kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai
Simvastatinas neslopina P450 3A4 citochromo. Todėl nelaukiama, kad keisis medžiagų, metabolizuojamų citochromo P450 3A4, koncentracijos plazmoje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Simgal vartoti nėštumo metu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Nenustatyta, ar saugu preparato vartoti nėščioms moterims. Kontroliuojamųjų simvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Yra retų pranešimų, kad moterų, kurios nėštumo metu vartojo HMG‑CoA reduktazės inhibitorių, vaisiams buvo įgimtų sklaidos trūkumų. Tačiau išanalizavus maždaug 200 nėštumų eigą, kai nėščios moterys pirmajame trimestre vartojo simvastatiną arba kitokių HMG‑CoA reduktazės inhibitorių, nustatyta, kad įgimtų sklaidos trūkumų dažnis, palyginti su bendrąja populiacija, buvo panašus. Tokio nėščiųjų skaičiaus pakanka, kad statistiškai patikimai nustatyti 2,5 kartų arba didesnį įgimtų sklaidos trūkumų padidėjimą tarp visų atvejų.

Nors nėra duomenų, kad tarp Simgal arba kitokių HMG‑CoA reduktazės inhibitorių vartojančių pacienčių padažnėja įgimtų sklaidos trūkumų, motinai geriant Simgal gali sumažėti mevalonato, iš kurio organizme gaminasi cholesterolis, koncentracija vaisiaus organizme. Aterosklerozė atsiranda iš lėto, todėl nėštumo laikotarpiu vaistinių preparatų, mažinančių lipidų koncentraciją, vartojimo nutraukimas turėtų daryti tik mažą įtaką ilgalaikiam pirminės hipercholesterolemijos gydymui. Remiantis tuo, draudžiama vartoti Simgal nėštumo metu, planuojant pastoti arba įtarus, kad moteris pastojo. Simgal vartojimą reikia nutraukti, kol moteris nešios nėštumą arba bus nustatyta, kad ji ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar simvastatino ir jo metabolitų patenka į motinos pieną, nežinoma. Kadangi į motino pieną patenka daug kitokių vaistinių preparatų ir žinoma, kad simvastatinas gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, vartojančioms Simgal motinoms žindyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Simgal gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau vairuojant ir valdant mechanizmus būtina neužmiršti, kad po vaisto registracijos yra retų pranešimų, kad šis preparatas sukėlė galvos svaigimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reiškinių dažnis, nustatytas klinikinių tyrimų ir (arba) preparato vartojimo po registracijos metu, suskirstytas remiantis didelių, ilgalaikių, placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, įskaitant ŠAT ir 4S, kuriuose dalyvavo atitinkamai 20536 ir 4444 pacientai, duomenimis (žr. 5.1 skyrių). ŠAT metu pasireiškė tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai: mialgija, padidėjo transaminazių ir KFK koncentracija serume. 4S tyrimų metu pasireiškę visi nepageidaujami reiškiniai išvardyti žemiau. Jeigu nepageidaujamų reiškinių dažnis vartojusiems simvastatiną buvo mažesnis arba panašus kaip placebą vartojusiems ir buvo panašus priežastinis ryšys susijusių pavienių reiškinių, tai tokie nepageidaujami reiškiniai įvertinti kaip ,,reti“.

ŠAT tyrime dalyvavo 20536 pacientai (žr. 5.1 skyrių) ir vartojo 40 mg simvastatino per parą (n=10269) arba placebą (n=10267). Daugiau kaip vidutiniškai 5 metus trukusio tyrimo saugumo duomenys lyginti tarp pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino, ir pacientų, vartojusių placebą. Dėl nepageidaujamo poveikio gydymą teko nutraukti panašiam pacientų skaičiui (4,8% pacientų, vartojusių simvastatiną, ir 5,1% pacientų, vartojusių placebą). Pacientams, vartojusiems 40 mg simvastatino, miopatijos dažnis buvo <0,1%. Transaminazių padidėjimas (> 3 x VNR, nustatytas vartojant kartotines dozes) buvo 0,21% (n=21) pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino palyginti su 0,09% (n=9) pacientų, vartojusių placebą.

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (> 1/10), dažni (> 1/100, < 1/10), nedažni (> 1/1000, < 1/100), reti (> 1/10000, < 1/1000), labai reti (< 1/10000), tarp jų pavieniai atvejai.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Reti: anemija

Nervų sistemos sutrikimai
Reti: galvos skausmas, parestezija, galvos svaigimas, periferinė neuropatija

Virškinimo trakto sutrikimai
Reti: vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, dujų susikaupimas, virškinimo sutrikimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pankreatitas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Reti: hepatitas ir gelta

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: išbėrimas, niežulys, nuplikimas

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Reti: miopatija, rabdomiolizė (žr. 4.4 skyrių), raumenų skausmas, mėšlungis

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Reti: miastenija

Aiškus padidėjusio jautrumo sindromas pasireiškė retai. Tai buvo angioedema, į vilkligę panašus sindromas, reumatinė polimialgija, dermatomiozitas, vaskulitas, trombocitopenija, eozinofilija, padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis, artritas ir artralgija, dilgėlinė, jautrumas šviesai, karščiavimas, paraudimas, dusulys ir bendras negalavimas.

Tyrimai
Reti: padidėjusi tranzaminazių (alanino aminotransferazė, aspartato aminotransferazė, gama gliutamil transpeptidazė) (žr. 4.4 skyrių, Poveikis kepenims), šarminės fosfatazės, KFK koncentracija (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Pastebėti keli perdozavimo atvejai. Didžiausia išgerta dozė yra 3,6 g. Visi ligoniai pasveiko be pasekmių. Perdozavus specialaus gydymo nėra. Visais atvejais reikėtų taikyti simptomines ir palaikomąsias priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. HMG‑CoA reduktazės inhibitorius.
ATC kodas. C10AA01

Išgertas simvastatinas, kuris yra neveiklaus laktono pavidalo, kepenyse hidrolizuojamas iki atitinkamos veiklios beta hidroksirūgšties, kuri yra stiprus 3‑hidroksi‑3‑metilgliutarilkofermento A (HMG‑CoA) reduktazės inhibitorius. Minėtas fermentas katalizuoja HMG‑CoA virtimą mevalonatu (ankstyvasis ir nuo greičio priklausomas cholesterolio sintezės organizme etapas).

Simvastatinas mažina tiek normalią, tiek padidėjusią MTL cholesterolio koncentraciją. MTL susidaro iš labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) ir daugiausia katabolizuojami didelio afiniteto MTL receptorių. MTL mažinantis simvastatino poveikio mechanizmas gali apimti ir LMTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimą, ir MTL receptorių sužadinimą, dėl to sumažėja MTL cholesterolio gamyba ir padidėja katabolizmas. Simvasatinas reikšmingai mažina apolipoproteino B kiekį. Be to, Simvastatinas vidutiniškai padidina DTL cholesterolio ir sumažina trigliceridų koncentraciją plazmoje. Dėl šių pokyčių sumažėja bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio bei MTL cholesterolio ir HDL cholesterolio santykis.

Padidėjęs išeminės širdies ligos (IŠL) pavojus ir pacientai, sergantys išemine širdies liga
Širdies apsaugos tyrimo (ŠAT) metu simvastatino vartojimo poveikis įvertintas 20536 pacientams (40‑80 metų), sirgusiems išemine širdies liga, kitokiomis arterijų okliuzinėmis ligomis arba cukriniu diabetu, kuriems buvo arba nebuvo trigliceridemijos. Šio tyrimo metu 10269 pacientai vidutiniškai 5 metus vartojo 40 mg simvastatino per parą ir 10267 pacientai — placebą. Pradinio įverčio metu 6793 pacientų (33%) MTL cholesterolio koncentracija buvo mažesnė kaip 3,0 mmol/litre; 5063 pacientų (25%) — tarp 3,0 mmol/litre ir 3,5 mmol/litre; 8680 pacientų (42%) — didesnė kaip 3,5 mmol/litre.

Vartojant 40 mg simvastatiną per parą palyginti su placebu reikšmingai sumažėjo mirtingumas dėl įvairių priežasčių (1328 [12,9%] pacientų, vartojusių simvastatiną, palyginti su 1507 [14,7%] pacientų, vartojusių placebą; p=0,0003), 18% sumažėjo mirtingumas sergant išemine širdies liga (587 [5,7%] palyginti su 707 [6,9%]; p=0,0005; absoliutus pavojaus sumažėjimas 1,2%). Mirtingumas dėl nekraujagyslinių priežasčių nebuvo statistiškai reikšmingas. Simvastatinas taip pat 27% (p<0,0001) sumažina sunkių vainikinių širdies kraujagyslių reiškinių (palygintas sudėtinis nemirtino miokardo infarkto ir mirčių dėl išeminės širdies ligos galutinis įvertis) pavojų. Simvastatino vartojimas mažina būtinybę atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos (vainikinių kraujagyslių šuntavimo arba perkutaninės transluminalinės vainikinių kraujagyslių plastikos) ir periferinių bei kitokių nevainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūras atitinkamai 30% (p<0,0001) ir 16% (p=0,0006). Simvastatinas sumažina miokardo infarkto pavojų 25% (p<0,0001), priskiriamas 30% (p<0,0001) išeminio miokardo infarkto pavojaus sumažėjimas. Be to, cukriniu diabetu sergančių pacientų pogrupyje simvastatinas 21% (p=0,0293%) sumažino didžiųjų kraujagyslių komplikacijų, įskaitant periferinių revaskuliarizacijos procedūrų (operacijų ir angioplastikos), galūnių amputacijų arba kojų opų atsiradimo pavojų. Reiškinių dažnio proporcingas sumažėjimas buvo panašus visuose tirtų pacientų pogrupiuose, įskaitant pacientus, nesergančius vainikinių kraujagyslių liga, bet sergančius smegenų kraujotakos sutrikimu arba periferinių kraujagyslių liga, vyrus ir moteris, jaunesnius ir vyresnius kaip 70 metų, su hipertenzija arba be jos, kurių MTL cholesterolio koncentracija tyrimo pradžioje buvo mažesnė kaip 3,0 mmol/l.

4S klinikinio tyrimo (Scandinavian Simvastatin Survival Study) metu įvertinta simvastatino įtaka 4444 tiriamųjų ligonių, kurie sirgo išemine širdies liga ir kurių pradinio įverčio metu bendrojo cholesterolio koncentracija buvo 5,5‑8,0 mmol/l, bendrajam mirtingumui. Minėto daugiacentrio, randomizuoto, atlikto dvigubai aklu būdu, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu pacientai, kurie sirgo krūtinės angina arba kuriems buvo miokardo infarktas (MI), vidutiniškai 5,4 metų buvo gydomi dieta, standartiniais preparatais ir arba 20‑40 mg simvastatino per parą (n=2221), arba placebą (n=2223). Simavastatinas sumažino mirties pavojų 30% (absoliutus pavojaus sumažėjimas 3,3%). Mirties pavojų dėl išeminės širdies ligos sumažino 42% (absoliutus pavojaus sumažėjimas 3,5%). Simvastatinas taip pat 34% sumažino sunkių vainikinių kraujagyslių komplikacijų dažnį (mirties dėl IŠL ir ligoninėje gydomo bei besimtomio nemirtino MI). Be to, simvastatinas reikšmingai 28% sumažino mirtino ir nemirtino smegenų kraujotakos sutrikimo (insulto ir praeinančių smegenų išemijos priepuolių) pavojų. Mirtingumas dėl nekraujagyslinių priežasčių grupėse reikšmingai nepakito.

Pirminė hipercholestrolemija ir mišri hiperlipidemija
Tyrimų, kurių metu buvo palygintas simvastatino efektyvumas ir saugumas gydant pirminę hipercholesterolemiją 10 mg, 20 mg, 40 mg ir 80 mg simvastatino paros doze pacientams, sergantiems hipercholesterolemija, MTL cholesterolio koncentracija vidutiniškai sumažėjo atitinkamai 30%, 38%, 41% ir 47%. Tyrimų, kurių metu pacientai sergantys kombinuota (mišria) hiperlipemija vartojo 40 mg ir 80 mg simvastatino, trigliceridų koncentracija vidutinis sumažėjimas buvo atitinkamai 28% ir 33% (placebo: 2%), o vidutinis DTL cholesterolio padidėjimas — atitinkamai 13% ir 16% (placebo: 3%).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Simvastatinas yra neveiklus laktonas, kuris in vivo greitai hidrolizuojamas iki beta hidroksi rūgšties, kuri yra stiprus HMG‑CoA reduktazės inhibitorius. Hidrolizė daugiausia vyksta kepenyse. Hidrolizė žmogaus organizme yra labai lėta.

Absorbcija
Didelė dalis iš virškinimo trakto absorbuoto simvastatino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Ekstrakcija iš kepenų priklauso nuo kraujotakos greičio. Veiklioji preparato forma pirmiausia pradeda veikti kepenyse. Beta hidroksirūgšties biologinis prieinamumas sisteminėje kraujotakoje yra mažesnis kaip 5% išgerto simvastatino dozės. Didžiausia veikliųjų inhibitorių koncentracija plazmoje susidaro praėjus 1‑2 valandoms po simvastatino išgėrimo. Kartu vartojamas maistas įtakos absorbcijai nedaro.

Vienkartinių ir kartotinų simvastatino dozių farmakokinetikos tyrimų duomenimis šis vaistinis preparatas, vartojamas kartotinomis dozėmis, organizme nesikaupia.

Pasiskirstymas
95% simvastatino ir jo veikliųjų metabolitų jungiasi su plazmos baltymais.

Eliminacija
Simvastatinas metabolizuoja dalyvaujant CYP3A4 (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Žmogaus plazmoje daugiausiai aptinkami simvastatino metabolitai yra beta hidroksirūgštis ir keturi papildomi veiklieji metabolitai. Žmogau išgėrus radioaktyvaus simvastatino, per 96 valandas iš organizmo išsiskyrė 13% radioaktyvios medžiagos su šlapimu ir 60% su išmatomis. Išmatose aptinkama ir nepasisavinto vaistinio preparato, ir su tulžimi pasišalinusių jo skilimo produktų. Injekavus beta hidroksirūgšties metabolito į veną, vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 1,9 valandos. Vidutiniškai tik 3% į veną suleistos dozės pasišalina su šlapimu inhibitorių pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių su gyvūnais atliktų ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, kitokio pavojaus nei numatytas pagal farmakologinio poveikio mechanizmą žmogui preparatas nekelia. Duodant žiurkėms ir triušiams didžiausią toleruojamą dozę, simvastatinas apsigimimų nesukėlė, nedarė poveikio vislumui, dauginimosi funkcijai arba vados vystymuisi.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Askorbo rūgštis, butilintas hidroksianizolas, citrinų rūgšties monohidratas, mikrokristalinė celiuliozė, gelifikuotas krakmolas, magnio stearatas, laktozės monohidratas, rožinis Opadry OY-B-34915 (Simgal 10 mg plėvele dengtos tabletės), rožinis Opadry OY-B-34917 (Simgal 20 mg plėvele dengtos tabletės), rudas Opadry AMG 80W36564 (Simgal 40 mg plėvele dengtos tabletės).
.
6.2 Nesuderinamumas

Duomenų nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 oC temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Al/PVC/PVDC lizdinė plokštelė, informacinis lapelis, popierinė dėžutė.
Pakuotės dydis: 28 tabletės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.