Berodual N

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Berodual N 20/50 mikrogramų/dozėje suslėgtas inhaliacinis tirpalas

2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje dozėje (išpurškime) yra 21 mikrogramas ipratropio bromido monohidrato, atitinkančio 20 mikrogramų bevandenio ipratropio bromido, ir 50 mikrogramų fenoterolio hidrobromido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Suslėgtas inhaliacinis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lėtinių obstrukcinių plaučių ligų (LOPL), kurių metu pasikartoja bronchų spazmas, pvz., bronchinės astmos ir ypač lėtinio bronchito, pasireiškiančio kartu su plaučių emfizema arba be jos, simptomų slopinimas ir profilaktika.
Pacientams, sergantiems bronchine astma arba į steroidus reaguojančia LOPL, kartu su Berodual N reikia vartoti preparatų nuo uždegimo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Berodualio N dozė nustatoma kiekvienam pacientui atskirai. Jeigu gydytojas neskiria kitaip, suaugusiems žmonėms ir vyresniems nei 6 metų vaikams preparato rekomenduojama vartoti taip, kaip nurodyta toliau.

Ūminis astmos priepuolis
Simptomams lengvinti dažniausiai pakanka inhaliuoti dvi suslėgto tirpalo dozes. Jeigu priepuolis sunkesnis, t. y. kvėpavimas po pirmo inhaliavimo pastebimai nepalengvėja, po 5 min. galima inhaliuoti dar dvi dozes. Jeigu ir 4 dozės priepuolio nenutraukia, gali prireikti medikamento inhaliuoti dar. Tokiu atveju pacientas turi nedelsdamas kreiptis į gydytoją arba vykti į artimiausią ligoninę.

Pertraukiamas ir ilgalaikis gydymas
Kiekvieną kartą reikia inhaliuoti po 1 - 2 suslėgto inhaliacinio tirpalo dozes. Daugiausiai per parą galima inhaliuoti 8 dozes (paprastai po 1-2 dozes 3 kartus per parą).

Vaikams Berodual N galima inhaliuoti tik gydytojui skyrus ir suaugusiam žmogui prižiūrint.

Inhaliavimo instrukcija
Kad gydymas būtų sėkmingas, pacientui reikia paaiškinti, kaip suslėgtą inhaliacinį tirpalą inhaliuoti teisingai .

Prieš pirmą suslėgto tirpalo inhaliaciją reikia 1 - 2 kartus paspausti talpyklės vožtuvą.

Kiekvieną kartą medikamento reikia inhaliuoti taip:
1. Numauti apsauginį dangtelį (žr. 1 pav.).

1 pav.

2. Gerai iškvėpti.
3. Suslėgto tirpalo taplyklę laikant taip, kaip parodyta 1 paveikslėlyje, apžioti ir suspausti lūpomis kandiklį (talpyklės dugnas turi būti nukreiptas į viršų).
4. Tvirtai spaudžiant talpyklės dugną (taip įpurškiama viena dozė), kiek galima giliau įkvėpti, po to kelias sekundes nekvėpuoti, ištraukti iš burnos kandiklį ir ramiai iškvėpti. Tokiu pačiu būdu reikia įkvėpti ir kitą dozę.
5. Užmauti apsauginį dangtelį.
6. Jeigu suslėgto inhaliacinio tirpalo nevartojama ilgiau negu 3 paras, prieš inhaliaciją reikia 1 kartą paspausti talpyklės vožtuvą.

Suslėgto inhaliacinio tirpalo talpyklė nepermatoma, todėl nematyti, ar ji tuščia. Talpyklėje yra 200 dozių (išpurškimų). Jas išpurškus, gali atrodyti, kad medikamento dar šiek tiek liko, tačiau tokiu atveju tikslios dozės išpurkšti neįmanoma, todėl reikia pradėti vartoti naują pakuotę.
Norint nustatyti, kiek preparato talpyklėje liko, reikia, numovus plastmasinį kandiklį, įdėti ją į indą su vandeniu. Suslėgto inhaliacinio tirpalo kiekį rodo talpyklės padėtis vandenyje (žr. 2 pav.).

2 pav.

Kandiklis visada turi būti švarus. Jį galima plauti šiltu vandeniu. Nuplovus muilu ar detergentu, reikia gerai perplauti švariu vandeniu.

ĮSPĖJIMAS
Pakuotėje esantis plastmasinis kandiklis specialiai sukurtas Berodual N suslėgtam inhaliaciniam tirpalui inhaliuoti, todėl pro jį visuomet galima išpurkšti tikslią dozę. Pro šį kandiklį inhaliuoti kitokį suslėgtą tirpalą ar pro kitokį kandiklį inhaliuoti Berodual N suslėgtą inhaliacinį tirpalą, draudžiama.

Tirpalas talpyklėje suslėgtas, todėl jos negalima atverti arba laikyti aukštesnėje negu 50C temperatūroje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fenoterolio hidrobromidui, į atropiną panašioms medžiagoms arba bet kuriai pagalbinei Berodual N suslėgto inhaliacinio tirpalo medžiagai.
Obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija.
Tachikardija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradėję vartoti naujos sudėties Berodual N suslėgtą inhaliacinį tirpalą, kai kurie pacientai gali justi, kad jo skonis šiek tiek skiriasi nuo Berodual CFC, todėl keičiant vieną preparatą kitu, ligonį apie tai reikia įspėti. Be to, pacientą reikia informuoti, kad vietoj vienos sudėties suslėgto tirpalo visuomet galima vartoti kitos sudėties, kadangi, nepaisant skirtingo skonio, Berodual preparatų veiksmingumas ir saugumas nesiskiria.

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu staiga atsiradęs dusulys greitai pradeda stiprėti (kvėpuoti tampa sunku), būtina tuoj pat kreiptis į gydytoją.

Ilgalaikis vartojimas
 Bronchinės astmos arba lengvos LOPL simptomams slopinti labiau gali tikti preparato vartojimas pagal poreikį (esant simptomams), nei reguliariai.
 Pacientams, sergantiems bronchine astma arba į steroidus reaguojančia LOPL, reikia skirti ir vaistinių preparatų nuo uždegimo arba padidinti jų dozę, kad sumažėtų kvėpavimo takų uždegimas ir kad nepasunkėtų liga.

Jeigu reguliariai vartojant preparatų, kuriuose yra 2 adrenomimetikų, pvz., Berodual N, bronchų obstrukcijai reguliuoti reikia didesnės dozės, vadinasi, ligos kontrolė blogėja. Bronchų obstrukcijai padidėjus, ilgiau vartoti didesnę už rekomenduojamą preparatų, kuriuose yra 2 adrenomimetikų, pavyzdžiui, Berodual N, dozę negalima ir gali būti net pavojinga. Tokiu atveju, kad liga nepasunkėtų ir netaptų pavojinga gyvybei, būtina iš naujo peržiūrėti gydymą ir, jei reikia, uždegimui slopinti skirti tinkamą inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozę.

Kitų bronchų plečiamųjų simpatikomimetikų kartu su Berodual N galima vartoti tik gydytojui prižiūrint.

Jeigu yra nepakankamai kontroliuojamas cukrinis diabetas, sunki organinė širdies arba kraujagyslių liga, hipertirozė, feochromocitoma arba neseniai ištiko miokardo infarktas, Berodual N, ypač didesnę dozę už rekomenduojamą, galima vartoti tik tiksliai nustačius gydymo rizikos ir naudos santykį.

2 adrenomimetikai gali sukelti pavojingą hipokalemiją.

Pacientus, kuriems yra prostatos hiperplazija, šlapimo pūslės kaklelio obstrukcija arba polinkis į uždaro kampo glaukomą, Berodual N reikia gydyti atsargiai.

Tiek suslėgto ipratropio bromido tirpalo, tiek jo mišinio kartu su 2 adrenomimetikais patekus į akis, pavieniais atvejais atsirado akių komplikacijų: išsiplėtė vyzdžiai, padidėjo akispūdis, pasireiškė uždaro kampo glaukoma, akių skausmas, todėl pacientui būtina paaiškinti, kaip Berodual N inhaliuoti teisingai.
Akių skausmas ar diskomfortas, daiktų matymas lyg per miglą, vaivorykštiniai ratai ar spalvų vaizdiniai, pasireiškiantys kartu su akių paraudimu dėl kraujo stazės junginėje ir ragenos edemos, gali būti ūminės uždaro kampo glaukomos požymiai. Jeigu bet koks šių simptomų derinys pasireiškia, pacientą būtina pradėti gydyti vyzdį sutraukiančiais akių lašais ir nedelsiant jį pasiųsti pas akių gydytoją.

Ligoniai, sergantys cistine fibroze, gali būti labiau linkę į virškinimo trakto motorikos sutrikimą.

Pavartojus Berodual N, galima greito tipo padidėjusio jautrumo reakcija. Tą rodo retais atvejais pasireiškusi dilgėlinė, angioneurozinė edema, išbėrimas, bronchų spazmas, burnos ir gerklės edema bei anafilaksija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bronchų plečiamąjį Berodual N poveikį stiprina kiti beta adrenomimetikai, anticholinerginiai preparatai bei ksantino dariniai, pvz., teofilinas. Kartu vartojami kiti beta adrenomimetikai, sisteminio poveikio anticholinerginiai preparatai ar ksantino dariniai, pvz., teofilinas, gali stiprinti nepageidaujamą poveikį.

Kartu vartojami beta adrenoblokatoriai gali labai susilpninti bronchų plečiamąjį poveikį.

2 adrenomimetikų sukeliamą hipokalemiją gali didinti kartu vartojami ksantinų dariniai, kortikosteroidai arba diuretikai. To negalima pamiršti, ypač gydant pacientus, kuriems yra sunki kvėpavimo takų obstrukcija.

Beta adrenomimetikų ir digoksino vartojantiems pacientams dėl hipokalemijos gali padidėti aritmijos galimybė. Be to, hipokalemijos poveikį širdies ritmui gali stiprinti hipoksija. Minėtais atvejais patariama matuoti kalio koncentraciją kraujyje.

Pacientus, vartojančius monoaminooksidazės inhibitorių arba triciklių antidepresantų, 2 adrenomimetikais reikia gydyti atsargiai, kadangi pastarųjų preparatų poveikis gali sustiprėti.

Bendrąją anesteziją sukeliantys inhaliuojamieji halogeninti angliavandeniliai, pvz., halotanas, trichloretilenas ir enfluranas, gali didinti beta adrenomimetikų sukeliamų nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių dažnį.

4.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nors ikiklinikinių tyrimų ir gydymo metu nepastebėta, kad nėštumo laikotarpiu vartojamas fenoterolis arba ipratropis sukeltų komplikacijų, vis dėlto gydymo metu, ypač pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, reikia laikytis bendrųjų vaistinių preparatų vartojimo šiuo laikotarpiu taisyklių.
Reikia nepamiršti, kad fenoterolis gali slopinti gimdos susitraukimus.

Ikiklinikiniais tyrimais nustatyta, kad fenoterolio hidrobromido patenka į motinos pieną. Ar su juo išsiskiria ipratropio, nežinoma, tačiau reikšmingesnis jo kiekis į žindomo kūdikio organizmą neturėtų patekti, ypač po suslėgto tirpalo inhaliacijos. Vis dėlto kadangi daugelis vaistų išsiskiria su motinos pienu, žindyves Berodual N reikia gydyti atsargiai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Berodual N poveikio gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus nepastebėta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami poveikiai pagal dažnį:
labai dažni (≥ 1/10);
dažni (≥ 1/100, < 1/10);
nedažni (≥ 1/1,000, < 1/100);
reti (≥ 1/10,000, < 1/1,000);
labai reti (< 1/10,000), tarp jų pavieniai atvejai.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti Alerginio tipo reakcija, anafilaksinė reakcija.
Labai reti, dažnis nežinomas Liežuvio, lūpų ir veido angioneurozinė edema.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai reti, dažnis nežinomas Hipokalemija

Psichikos sutrikimas
Reti Psichikos pokyčio atvejai, nervingumas.

Nervų sistemos sutrikimai
Reti Galvos skausmas, svaigimas, griaučių raumenų tremoras.

Akių sutrikimai
Reti Glaukoma
Labai reti, dažnis nežinomas Akių akomodacijos sutrikimas, akispūdžio padidėjimas, akių skausmas, vyzdžių išsiplėtimas

Širdies sutrikimai
Nedažni Tachikardija, aritmija
Reti Širdies plakimo jutimas, prieširdžių virpėjimas
Labai reti, dažnis nežinomas Supraventrikulinė tachikardija, diastolinio kraujospūdžio
sumažėjimas, sistolinio kraujospūdžio padidėjimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažni Kosulys, ryklės dirginimas
Reti Gerklės dirginimas, gerklų spazmas
Labai reti, dažnis nežinomas Inhaliacijos sukeltas bronchų spazmas

Virškinimo trakto sutrikimai
Nedažni Burnos džiūvimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas,
viduriavimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni Odos reakcijos
Reti Odos išbėrimas, dilgėlinė
Labai reti, dažnis nežinomas Prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Reti Raumenų skausmas, mėšlungis
Labai reti, dažnis nežinomas Bendrojo pobūdžio silpnumas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Reti Šlapimo susilaikymas

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Preparato perdozavus, pirmiausiai turėtų pasireikšti fenoterolio sukeliamas poveikis.
Tikėtini tokie simptomai, kokių atsiranda per stipriai dirginant beta adrenoreceptorius, t. y. tachikardija, širdies plakimo jutimas, tremoras, hipertenzija, hipotenzija, pulsinio spaudimo padidėjimas, angininis krūtinės skausmas, aritmija ir veido bei kaklo paraudimas.
Tikėtinas ipratropio bromido poveikis, pvz., burnos džiūvimas, akomodacijos sutrikimas, paprastai būna silpnas, kadangi į sisteminę kraujotaką inhaliuoto ipratropio patenka labai mažai.

Gydymas
Ligonį reikia gydyti raminamaisiais preparatais ir trankviliantais. Jeigu apsinuodijimas sunkus, gydoma intensyviosios terapijos skyriuose.
Kaip specifiniai antagonistai tinka beta adrenoblokatoriai, ypač selektyviai blokuojantys 1 adrenoreceptorius, tačiau reikia nepamiršti, kad jie gali didinti bronchų obstrukciją. Todėl pacientams, sergantiems bronchine astma arba LOPL, dėl sunkaus bronchų spazmo, kuris gali būti mirtinas, pasireiškimo rizikos, dozę reikia parinkti labai tiksliai .

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – adrenerginiai ir kiti vaistai nuo kvėpavimo takų ligų, ATC kodas – R03A K03.

Iki trijų mėnesių trukusiais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo bronchine astma arba LOPL sergantys suaugę žmonės ir bronchine astma sergantys vaikai, įrodyta, jog suslėgto Berodual CFC ir Berodual HFA tirpalo gydomasis poveikis yra lygiavertis.

Berodual N tirpale yra dviejų aktyvių bronchus plečiančių medžiagų: anticholinerginio preparato ipratropio bromido ir beta adrenomimetiko fenoterolio hidrobromido.

Anticholinerginis preparatas ipratropio bromidas yra ketvirtinis amonio darinys. Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, kad jis naikina iš nervo klajoklio skaidulų galūnių į sinapsių plyšį išsiskyrusio mediatoriaus acetilcholino poveikį, todėl slopina pokyčius, atsirandančius dėl parasimpatinės nervų sistemos stimuliavimo.
Anticholinerginiai preparatai bronchų lygiųjų raumenų ląstelėse stabdo ciklinio GMP koncentracijos didėjimą, kuris vyksta acetilcholinui prisijungus prie muskarininių receptorių.

Inhaliavus ipratropio bromido, bronchai išsiplečia ne dėl sisteminio, bet dėl vietinio medikamento poveikio.

Iki 90 dienų trukusiais tyrimais nustatyta, kad bronchų spazmo, susijusio su LOPL (lėtiniu bronchitu arba plaučių emfizema), metu preparatas plaučių funkciją pagerina per 15 min. (FEV1 ir FEF25-75 padidėja 15 arba daugiau), stipriausias poveikis būna po 1 – 2 val. Daugumai pacientų poveikis trunka iki 6 val.

Iki 90 dienų trukusiais kontroliniais tyrimais įrodyta, kad 40 bronchine astma sergančių suaugusių žmonių, kuriems prasidėjo ūminis bronchų spazmas, ipratropio bromidas pastebimai pagerina plaučių funkciją: FEV1 padidėja 15 arba daugiau.

Ikliklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, jog neigiamo poveikio kvėpavimo takų sekrecijai, mukociliariniam klirensui ar dujų apytakai ipratropio bromidas nedaro.

Fenoterolio hidrobromidas yra tiesioginio poveikio simpatikomimetikas, kurio terapinės dozės selektyviai stimuliuoja 2 adrenoreceptorius. 1 adrenoreceptorius stimuliuoja tik didesnės dozės. Prisijungęs prie 2 adrenoreceptorių, fenoterolis stimuliuoja Gs baltymus, todėl aktyvinama adenilatciklazė. Padidėjus ląstelėse ciklinio AMF koncentracijai, aktyvinama proteinkinazė A, kuri fosforilina lygiųjų raumenų ląstelių baltymus, todėl fosforilinama miozino lengvosios grandinės kinazė, slopinama fosfoinozitido hidrolizė ir aktyvinami “didelio laidumo” kalio srovės kanalai, kuriuos aktyvina kalcis.

Fenoterolis atpalaiduoja bronchų ir kraujagyslių lygiuosius raumenis, saugo nuo bronchų spazmo, kurį sukelia histaminas, metacholinas, šaltas oras arba alergenas (ankstyvoji reakcija). Vaisto pavartojus, slopinamas bronchus sutraukiančių ir uždegimą skatinančių medžiagų išsiskyrimas iš mastocitų. Didesnė fenoterolio dozė didina mukociliarinį klirensą.

Jei fenoterolio koncentracija plazmoje yra didesnė (tokia dažniausiai atsiranda preparato išgėrus arba injekavus į veną), galimas gimdos motorikos slopinimas. Didesnė dozė veikia ir medžiagų apykaitą: skatina lipolizę ir glikogenolizę, sukelia hiperglikemiją bei hipokalemiją. Pastarasis pokytis atsiranda pirmiausiai dėl to, kad daugiau kalio patenka į griaučių raumenų ląsteles. Beta adrenomimetinį poveikį širdžiai (pvz., ritmo padažnėjimą, širdies raumens susitraukimo sustiprėjimą) fenoterolis sukelia, veikdamas kraujagysles, dirgindamas širdyje esančius 2 adrenoreceptorius, o vartojamas labai didelėmis dozėmis  ir 1 adrenoreceptorius. Kaip ir gydant kitais beta adrenomimetikais, buvo QTc pailgėjimo atvejų. Vartojant fenoterolio, toks poveikis pasireiškė nuo didesnių už rekomenduojamas dozių ir tik pavieniais atvejais. Ar šie duomenys reikšmingi klinikai, nenustatyta. Beta adrenomimetikai dažnai sukelia tremorą. Jų sukeliamas sisteminis poveikis, priešingai negu vietinis poveikis bronchų lygiesiems raumenims, dėl atsiradusio pripratimo gali silpnėti (atsiranda tolerancija).

Klinikinių tyrimų metu buvo įrodyta, kad prasidėjus bronchų spazmui fenoterolis yra labai veiksmingas. Preparatas saugo nuo bronchų spazmo, kurį sukelia įvairūs dirgikliai, pvz., fiziniai pratimai, šaltas oras ar alergenai.

Veikliosios Berodual N medžiagos bronchus plečia skirtingu būdu. Jos papildo viena kitos poveikį lygiesiems bronchų raumenims, todėl gali būti vartojamos bronchų ir plaučių sutrikimams, susijusiems su bronchų spazmu, gydyti. Kadangi abiejų veikliųjų medžiagų poveikis yra bendras, todėl užtenka labai mažos 2 adrenomimetiko dozės, kurią kiekvienam pacientui nustačius atskirai, nepageidaujamas poveikis būna labai silpnas.

Tyrimais įrodyta, jog astma ar LOPL sergantiems ligoniams viena suslėgto Berodual N tirpalo dozė sukelia tokį pat poveikį, kaip atskirai vartojama dviguba fenoterolio dozė, tačiau ligoniai Berodual N toleruoja geriau. Tinkamo dydžio tyrimais nustatyta, kad astma arba LOPL sergantiems ligoniams Berodual N, palyginti su atskirai vartojama kiekviena jo veikliąja medžiaga, buvo veiksmingesnis.

Pasireiškus ūminiam bronchų spazmui, inhaliuotas suslėgtas Berodual N tirpalas pradeda veikti greitai, todėl juo galima šalinti ir ūminį astmos priepuolį.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Terapinį poveikį Berodual N sukelia kvėpavimo takus veikdamas vietiškai. Vadinasi, bronchų plečiamasis poveikis su veikliųjų medžiagų farmakokinetika tiesiogiai nėra nesusijęs. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, Berodual CFC ir Berodual HFA yra ekvivalentiški.

Kvėpavimo takuose lieka maždaug 16 inhaliuotos suslėgto tirpalo dozės. Likusi dozės dalis nuryjama.

Veikliosios medžiagos (fenoterolio hidrobromidas ir ipratropio bromidas) kvėpavimo takuose absorbuojamos labai greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po kelių minučių po inhaliacijos.
Veikliųjų medžiagų, tiek vartojamų kartu, tiek atskirai, farmakokinetika nesiskiria.

Fenoterolio hidrobromidas
Nurytas fenoterolio hidrobromidas daugiausiai metabolizuojamas į sulfatų junginius. Išgerto medikamento absoliutus biologinis prieinamumas yra nedidelis, maždaug 1,5.
Injekuoto į veną preparato eliminacija yra trifazė, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3 val. Fenoterolis ir jo junginiai iš organizmo greitai išskiriami pro inkstus (klirensas inkstuose yra 267 ml/min.). Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 40 absorbuotos dozės. Nemetabolizuotas fenoterolio hidrobromidas lėtai prasiskverbia per placentos barjerą ir patenka į motinos pieną.

Ipratropio bromidas
Išgerto ipratropio bromido absoliutus biologinis prieinamumas yra nedidelis, maždaug 2. Injekavus preprato į veną, koncentracijos kitimas plazmoje yra dvifazis. Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1,6 val., bendras klirensas  2,3 l/min. Maždaug 40 ipratropio bromido eliminuojama pro inkstus (0,9 l/min.), 60  ne pro juos (daugiausia metabolizuojama kepenyse). Svarbiausias metabolitas, kuris patenka į šlapimą, silpnai jungiasi prie muskarininių receptorių. Ipratropio injekavus į veną, 46 dozės išsiskyrė su šlapimu aktyvaus darinio pavidalu, inhaliavus inhaliatoriumi, 4,4 – 13,1 % dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusiu pavidalu.
Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi mažai (mažiau nei 20) ipratropio bromido. Per kraujo ir smegenų barjerą jo neprasiskverbia. Ar preparato prasiskverbia per placentos barjerą, nežinoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimais, kurių metu stebėtas toksinis kartotinių dozių poveikis, įrodyta, jog toksinis Berodual CFC ir Berodual HFA poveikis nesiskiria.

Ūminio toksinio poveikio tyrimų metu pelėms ir žiurkėms Berodual N (ipratropio bromido santykis su fenoterolio bromidu buvo 1:2,5) buvo vartotas enteriniu būdu, injekuotas į veną ir inhaliuotas. Nustatytos LD50 reikšmės rodo, jog toksinis preparato poveikis yra silpnas. Jis daugiau priklauso nuo ipratropio bromido negu nuo fenoterolio hidrobromido. Toksinio poveikio stiprėjimo nepastebėta.

Injekavus 4 savaites Berodual N šunims į veną arba inhaliavus žiurkėms ir šunims, silpnas toksinis poveikis atsirado tik nuo dozių, kurios buvo kelis šimtus kartų didesnės už terapinę dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui. Tik vieno šuns iš visų, kuriems buvo duodama didžiausia dozė, kairiajame širdies skilvelyje atsirado randas. Žiurkėms, 13 savaičių preparato vartojusioms enteriniu būdu, ir šunims (skalikams), kuriems tiek pat laiko medikamento buvo inhaliuojama, kitokio toksinio poveikio, išskyrus būdingą kiekvienai veikliajai medžiagai, nepasireiškė.

Pastebėtas toksinis poveikis priklausė nuo veikliųjų medžiagų. Žinoma, kad jį sukelia fenoterolio hidrobromidas ir ipratropio bromidas. Vartojant abiejų minėtų medžiagų kartu, toksinis poveikis nesustiprėjo.

Inhaliavus Berodual N žiurkėms ir triušiams, teratogeninio poveikio nepasireiškė. Jo nesukėlė ir atskirai vartojami ipratropio bromidas ar fenoterolio hidrobromidas. Toks poveikis atsirado tik nuo labai didelių (toksinių) dozių.

Ar Berodual N gali sukelti genotoksinį ar kancerogeninį poveikį, netirta.

Tyrimų in vitro bei in vivo duomenys rodo, jog mutageninio poveikio nesukelia nei fenoterolio hidrobromidas, nei ipratropio bromidas.

Patologinių pokyčių neatsirado nei žiurkėms, kurioms buvo inhaliuojama net 2 mg/kg kūno svorio fenoterolio hidrobromido paros dozė, nei pelėms ar žiurkėms, kurios enteriniu būdu vartojo ne didesnę kaip 6 mg/kg kūno svorio ipratropio bromido paros dozę. Nuo labai didelės eteriniu būdu vartotos fenoterolio paros dozės (25 mg/kg kūno svorio) pelėms atsirado gimdos lejomioma, žiurkėms  kiaušidžių pasaitų lejomioma. Šį sutrikimą galima sieti su preparatų poveikiu gimdos raumenų beta adrenoreceptoriams.
Kad minėtų auglių galėtų atsirasti moterims, vartojančioms terapinę preparato dozę, epidemiologinių tyrimų duomenys nerodo.

Įrodyta, kad kvėpavimo sistema Berodual HFA ir Berodual CFC toleruoja vienodai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nešiklis 1,1,1,2 tetrafluoroetanas (HFA 134a)
Bevandenis etanolis
Bevandenė citrinų rūgštis
Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

36 mėnesiai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje.
Negalima užšaldyti. Slėginę talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Tirpalas talpyklėje suslėgtas, todėl jos negalima atverti arba laikyti aukštesnėje negu 50C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Nerūdijančio plieno slėginė talpyklė su dozuojamuoju vožtuvu.

6.6 Specialūs atliekų tvarkymo reikalavimai

Specialių reikalavimų nėra.