Diovan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Diovan 80 mg plėvele dengtos tabletės
Diovan 160 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg arba 160 mg veikliosios medžiagos valsartano.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

80 mg plėvele dengtos tabletės yra rausvos, apvalios, šiek tiek išgaubtos, nuožulniais kraštais, vienoje jų pusėje yra įspausta vagelė ir „D/V”, kitoje – “NVR”.

160 mg plėvele dengtos tabletės yra pilkai oranžinės, ovalios, išgaubtos, vienoje jų pusėje yra įspausta vagelė ir “DX/DX”, kitoje – “NVR”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

- Pirminės hipertenzijos gydymas.

- II-IV funkcinės klasės (pagal NYHA klasifikaciją) širdies nepakankamumo gydymas pacientams, vartojantiems įprastinių vaistinių preparatų, t.y. diuretikų, rusmenės glikozidų ir ACE inhibitorių arba beta adrenoblokatorių, tačiau ne pastarųjų dviejų preparatų kartu (visų minėtų įprastinių medikamentų vartojimas nebūtinas).

- Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimo, atsiradusių po neseniai (prieš 12 val. - 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili“ (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Pirminė hipertenzija
Rekomenduojama, kartą per parą geriama, dozė yra 80 mg. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 4 gydymo savaičių. Pacientams, kurių kraujospūdį tokia dozė reguliuoja nepakankamai, paros dozę galima didinti iki 160 mg.
Diovan galima vartoti ir kartu su kitais antihipertenziniais preparatais. Kartu su Diovan vartojant diuretikų, pvz., hidrochlorotiazido, tokių pacientų kraujospūdis mažėja net daugiau.

Širdies nepakankamumas
Diovan mažina širdies nepakankamumu sergančių pacientų ligotumą, pirmiausia mažindamas guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnį. Be to, Diovan labiau negu placebas lėtina širdies nepakankamumo progresavimą, mažina funkcinę nepakankamumo klasę, didina kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją, lengvina širdies nepakankamumo požymius ir simptomus bei gerina gyvenimo kokybę (žr.5.1 skyrių).

Gydymo pradžioje rekomenduojama gerti po 40 mg valsartano du kartus per parą. Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas preparatą toleruoja, 2 kartus per parą geraimą dozę galima palaipsniui didinti: pradžioje iki 80 mg, po to iki didžiausios, t. y. 160 mg. Būtina nepamiršti, kad kartu su diuretikais reikia vartoti mažesnę Diovan dozę. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg. Ją pacientai lygiomis dalimis gėrė per du kartus.

Gydymo metu būtina tirti širdies nepakankamumu sergančių ligonių inkstų funkciją.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė, 2 kartus per parą geriama, valsartano dozė yra 20 mg. Per kelias tolesnes savaites ją reikia palaipsniui didinti iki 40 mg, po to iki 80 mg ir galiausiai iki 160 mg.

Didžiausia, 2 kartus per parą geriama, dozė yra 160 mg. Paprastai per 2 savaites nuo gydymo pradžios pradinę, 2 kartus per parą geriamą dozę, rekomenduojama padidinti iki 80 mg, per 3 mėn.  iki didžiausios, t. y. 160 mg, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja. Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, svarstytinas dozės mažinimas.

Valsartano galima vartoti ligoniams, kurie po miokardo infarkto gydomi ir kitokiais medikamentais, pvz., tromboliziniais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, beta adrenoblokatoriais, statinais, diuretikais.
Kartu su AKF inhibitoriais Diovan vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Gydymo valsartanu metu būtina sekti miokardo infarkto ištiktų ligonių inkstų funkciją.

Diovan galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko.

Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas  10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Jeigu yra su tulžies staze nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, didesne negu 80 mg paros doze gydyti negalima.

Senyvi žmonės
Pagyvenusius žmones galima gydyti tokia pačia doze kaip jaunus suaugusius pacientus.

Vaikai ir paaugliai
Ar saugu ir veiksminga Diovan gydyti vaikus ir jaunesniems nei 18 metų paauglius, netirta.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs organizmo jautrumas valsartanui arba bet kuriai pagalbinei Diovan tablečių medžiagai.
Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė, tulžies stazė.
Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas  10 ml/min.), pacientas gydomas dialize.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkaliemija
Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinančių medikamentų (pvz., heparino) kartu su Diovan reikia vartoti atsargiai ir dažnai matuojant kalio koncentraciją kraujyje.

Sunkus lėtinis širdies nepakankamumas
Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., liginių, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas AKF inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais  su ūminiu inkstų nepakankamumu. Kadangi valsartanas, blokuodamas angiotenzinui II jautrius receptorius, slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl teigti, jog jo vartojimo metu nepasireikš inkstų funkcijos sutrikimas, negalima.

Natrio ir (arba) skysčių trūkumas organizme
Ligoniams, kurių organizme yra didelis natrio ir (arba) skysčių trūkumas, pvz., dėl didelės diuretikų dozės vartojimo, gydymo Diovan pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti šiuo preparatu reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijų stenozė
Ar saugu Diovan vartoti žmonėms, kuriems yra abiejų inkstų (arba vieno, jeigu funkcionuoja tik vienas inkstas) arterijų stenozė, netirta.
Trumpai Diovan vartojusiems 12 ligonių, sergančių renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, inkstų kraujotaka, kreatinino kiekis kraujo serume ir karbamido azoto kiekis kraujyje pastebimai nepakito. Vis dėlto kadangi kiti vaistiniai preparatai, veikiantys renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijos stenozė, gali didinti karbamido ir kreatinino kiekį kraujyje, todėl saugumo sumetimais tokius ligonius gydymo Diovan metu rekomenduojama sekti.

Inkstų persodinimas
Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Diovan patirties kol kas nėra.

Pirminis aldosteronizmas
Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, Diovan gydyti negalima, kadangi jų renino ir angiotenzino sistemai įtaką daro pirminė liga.

Aortos ar mitralinė stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, aortos ar mitralinė stenozė, Diovan, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais medikamentais, reikia gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Jeigu kreatinino klirensas yra  10 ml/min., Diovan dozės keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Žmones, kuriems yra su tulžies staze nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, valsartanu reikia gydyti atsargiai. Didesnės negu 80 mg paros dozės jiems vartoti negalima.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Tokius ligonius gydant kaptopriliu ir kartu valsartanu, klinikinė nauda nebuvo didesnė, negu gydant kiekvienu medikamentu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 5.1 ir 4.8 skyrius), todėl taip gydyti nerekomenduojama.
Miokardo infarkto ištiktus ligonius Diovan reikia pradėti gydyti atsargiai. Gydymo metu reikia sekti jų inkstų funkciją.

Miokardo infarkto ištiktiems ligoniams Diovan paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu dozė sumažinama taip, kaip rekomenduojama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikai reikšmingos farmakokinetinės valsartano ir kitų preparatų, kuriais paprastai gydomi hipertonikai: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ar glibenklamido, nepastebėta.

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitų kalio kiekį organizme didinančių medikamentų (pvz., heparino) kartu su Diovan reikia vartoti atsargiai ir dažnai matuojant kalio koncentraciją kraujyje.

Antihipertenzinį valsartano poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai preparatai.

Gydant ličiu ir kartu AKF inhibitoriais, laikinai padidėdavo ličio koncentracija kraujyje ir sustiprėdavo toksinis jo poveikis. Gydymo valsartanu kartu su ličiu patirties nėra. Taip gydant, rekomenduojama sekti ličio koncentraciją kraujyje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Angiotenzino II antagonistai gali sukelti vaisiaus pažaidą, kuri yra panaši į sukeliamą AKF inhibitorių. Moterų, kurios AKF inhibitorių vartojo 4 – 9 nėštumo mėnesių laikotarpiu, vaisiui pasireiškė žalingas poveikis arba jis mirė. Nėštumo metu Diovan, kaip ir kitų tiesiogiai renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, Diovan vartojimą būtina kuo greičiau nutraukti.

Ar valsartano patenka į motinos pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną jo patenka. Valsartanu gydomoms moterims kūdikio krūtimi maitinti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Diovan poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Vairuojant ir valdant mechanizmus negalima pamiršti, kad Diovan gali sukelti galvos svaigimą ir nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontrolinio (poveikis lygintas su placebo sukeliamu) tyrimo metu valsartanu gydytiems hipertonikams nepageidaujamų reiškinių (NR) dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebo. Nuo dozės dydžio, gydymo trukmės, lyties, amžiaus ir rasės NR dažnis nepriklausė.
NR, kurie klinikinių tyrimų metu valsartanu gydytiems pacientams nepriklausomai nuo juos sukėlusios priežasties pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, ir kurie buvo pastebėti po to, kai medikamentas pateko į rinką, išvardyti pagal organų sistemas žemiau.

Miokardo infarkto ištiktiems ligoniams valsartano saugumas priklausė nuo farmakologinio poveikio ir pagrindinės ligos. VALIANT tyrimo metu  0,1 tiriamųjų pasireiškę sunkūs nemirtini NR, galintys būti susiję su šio medikamento vartojimu, išvardyti lentelėje.
Jų dažnis vertinamas taip: labai dažni ( 1/10), dažni ( 1/100,  1/10), nedažni ( 1/1000,  1/100), reti ( 1/10000,  1/1000), labai reti ( 1/10000).

Infekcijos ir infestacijos
Dažni: virusinė infekcija.
Nedažni: viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, faringitas, sinusitas.
Labai reti: gastroenteritas, rinitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti: jautrumo padidėjimas, įskaitant seruminę ligą.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Nedažni: hiperkaliemija.

Psichikos sutrikimai
Nedažni: depresija, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni: sinkopė.
Reti: galvos svaigimas, neuralgija.
Labai reti: galvos skausmas.

Akies sutrikimai
Nedažni: konjunktyvitas.

Ausies ir labirinto sutrikimai
Nedažni: galvos sukimasis.

Širdies sutrikimai
Nedažni: širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni: hipotenzija.
Reti: vaskulitas.
Labai reti: hemoragija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Nedažni: kosulys, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai
Nedažni: viduriavimas, pilvo skausmas.
Labai reti: pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: angioneurozinė edema, išbėrimas, niežulys.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nedažni: nugaros skausmas, raumenų mėšlungis, mialgija, artritas.
Labai reti: artralgija.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni: nuovargis, astenija.
 pasireiškė tik miokardo infarkto ištiktiems pacientams
 nedažnai pasireiškė miokardo infarkto ištiktiems pacientams

VALIANT tyrimo metu svarbiausias dėmesys buvo kreipiamas į keturis NR: hipotenziją, inkstų funkcijos sutrikimą, kosulį ir angioneurozinę edemą. Nepageidaujamas reiškinys, dėl kurio preparato vartojimą reikėjo nutraukti dažniausiai, buvo hipotenzija: gydant valsartanu ir kartu kaptopriliu, ji pasireiškė 1,8, gydant vien valsartanu  1,4, gydant vien kaptopriliu  0,8 pacientų. Inkstų funkcijos sutrikimas buvo rečiausias vien kaptopriliu gydytiems pacientams, kosulys  gydytiems vien valsartanu. Angioneurozinės edemos dažnis buvo vienodas visų tiriamųjų grupių pacientams.
Dėl NR gydymą vien valsartanu reikėjo nutraukti 5,8, gydymą vien kaptopriliu  7,7, gydymą valsartanu kartu su kaptopriliu  9 tiriamųjų.

Laboratorinių tyrimų duomenys
Nedažnais atvejais valsartano vartojimas gali būti susijęs su hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmenų sumažėjimu. Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pastebimai ( 20) hematokrito rodmenys sumažėjo 0,8, hemoglobino kiekis  0,4 Diovan gydytų pacientų. Iš placebo vartojusių tiriamųjų abu šie parametrai sumažėjo 0,1.
Neutropenija pasireiškė 1,9 valsartanu gydytų pacientų, 1,6 gydytų AKF inhibitoriais, pvz., enalapriliu arba lizinopriliu (atitinkamai 20 mg ir 10 mg doze) ir 0,8 placebo vartojusių tiriamųjų.
Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pastebimai kreatinino, kalio ir bendro bilirubino kiekis kraujo serume padaugėjo atitinkamai 0,8, 4,4 ir 6 valsartanu gydytų pacientų bei atitinkamai 1,6, 6,4 ir 12,9 AKF inhibitoriais gydytų tiriamųjų.
Kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2 miokardo infarkto ištiktų ligonių, vartojusių vien valsartano, 4,8 vartojusių valsartano kartu kaptopriliu ir 3,4 vartojusių tik kaptoprilio.
Retkarčiais kepenų funkcijos tyrimų duomenys padidėdavo ir valsartanu gydomiems hipertonikams.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Nors Diovan perdozavimo atvejų nebuvo, tačiau svarbiausi jo simptomai gali būti didelė hipotenzija ir galvos svaigimas.

Gydymas
Gydymo priemonės priklauso nuo laiko, praėjusio po apsinuodijimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.
Pacientui būtina duoti pakankamą kiekį aktyvintosios anglies.
Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir nedelsiant pradėti gydyti druskų ir skysčių papildais.
Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas – C09C A03.

Aktyvus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, susidarantis iš angiotenzino I, veikiant AKF, yra angiotenzinas II.
Angiotenzinas II jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzinas II sukelia įvairų fiziologinį poveikį, įskaitant tiesioginį ir netiesioginį dalyvavimą arterinio kraujospūdžio reguliavime. Angiotenzinas II stipriai sutraukia kraujagysles, todėl tiesiogiai didina kraujospūdį. Be to, jis organizme sulaiko natrį, stimuliuoja aldosterono sekreciją.

Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis stipriai ir specifiškai blokuoja angiotenzinui II jautrius receptorius. Medikamentas selektyviai veikia AT1 receptorius, nuo kurių priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis, stimuliuojant AT1 receptorius. Dalinis agonistinis poveikis AT1 receptoriams valsartanui nebūdingas, AT1 receptoriams jo trauka yra maždaug 20000 kartų didesnė negu AT2 receptoriams.

AKF, t. y. kinazės II, angiotenziną I verčiančios angiotenzinu II bei ardančios bradikininą, valsartanas neslopina, todėl bradikinino sukeliamo nepageidaujamo poveikio neturėtų stiprinti. Klinikinių tyrimų metu valsartano poveikis buvo lyginamas su AKF inhibitorių sukeliamu poveikiu. Gauti rezultatai rodo, kad valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys pasireiškia daug rečiau (p 0,05), negu gydomiems AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6 ir 7,9).
Klinikinių tyrimų metu iš valsartano vartojusių ligonių, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, kosulys prasidėjo 19,5, iš vartojusių tazidinių diuretikų  19 , iš vartojusių AKF inhibitorių  68,5  (p  0,05).
Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių funkcijos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Hipertenzija
Hipertenzija sergantiems ligoniams Diovan mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 – 6 val., poveikis trunka 24 val. Vartojant bet kokią rekomenduojamą dozę, kraujospūdis daugiausiai sumažėja paprastai per 2 – 4 savaites. Ilgalaikio gydymo metu preparato veiksmingumas nekinta.
Diovan vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, kraujospūdis mažėja dar daugiau.

Diovan vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Širdies funkcijos nepakankamumas

Hemodinamika ir neurohormonai. Dviejų trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo II-IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys ligoniai, kurių plaučių kapiliaruose spaudimas buvo  15 mm Hg, metu, buvo tiriamas Diovan poveikis hemodinamikai ir neurohormonų kiekiui kraujo plazmoje. Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo nuolat AKF inhibitorių vartojantys ligoniai, metu vienkartinės ir kartotinės valsartano dozės, vartojamos kartu su AKF inhibitoriumi, pagerino hemodinamiką, įskaitant spaudimo sumažėjimą plaučių kapiliaruose, diastolinio spaudimo sumažėjimą plaučių arterijoje ir sistolinio kraujospūdžio sumažėjimą. Po 28 gydymo preparatu dienų kraujo plazmoje sumažėjo aldosterono ir norepinefrino kiekis. Kitame tyrime dalyvavo tik tie pacientai, kurie AKF inhibitorių nevartojo mažiausiai 6 mėnesius iki tyrimo. Tiems ligoniams po 28 gydymo valsartanu dienų labai sumažėjo spaudimas plaučių kapiliaruose, sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas, sistolinis kraujospūdis ir padidėjo širdies išstumiamo kraujo tūris.
Ilgalaikio Val-HeFT tyrimo metu nustatyta, kad ligonių, vartojusių valsartano, kraujo plazmoje norepinefrino ir smegenų natriurezinio peptido kiekis sumažėjo daug labiau negu ligonių, vartojusių placebo.

Ligotumas ir mirtingumas. Val-HeFT atsitiktinės imties kontrolinis klinikinis tyrimas buvo atliekamas kelių šalių mokslo centruose. Tyrimo metu buvo lyginta valsartano ir placebo įtaka ligonių, kurie sirgo II, III ar IV funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies funkcijos nepakankamumu (atitinkamai 62 , 36  ir 2 ), kurie buvo gydomi įprastiniais medikamentais, ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija dėl disfunkcijos buvo  40 , o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu buvo  2,9 cm/m2, ligotumui ir mirtingumui. Tyrime dalyvavo 5010 pacientų iš 16 šalių. Jie atsitiktinių imčių metodu buvo suskirstyti į grupes: pacientai kartu su įprastiniu medikamentu, įskaitant AKF inhibitorius (93 ), diuretikus (86 ), digoksiną (67 ) ir beta adrenoblokatorius (36 ), vartojo valsartano ar placebo. Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai 2 metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė Diovan paros dozė buvo 254 mg.
Tyrimas buvo vertinamas, atsižvelgiant į du pagrindinius vertinamosios baigties kriterijus: mirtingumą nuo bet kokios priežasties (laiką, per kurį įvyko mirtis) ir širdies nepakankamumo sukeltą patologiją (laiką, per kurį pasireiškė pirmasis patologinismn reiškinys, t.y. mirtis, staigi mirtis, kurios metu ligonis atgaivintas, ligonio guldymas į ligoninę dėl širdies nepakankamumo arba ne ligoninėje pacientui 4 valandas ar ilgiau į veną infuzuota širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių medikamentų).
Mirtingumas dėl bet kurios priežasties abiejose grupėse buvo vienodas.
Valsartano vartojusių pacientų ligotumas buvo 13,2 mažesnis, negu vartojusių placebo. Svarbiausia nauda buvo guldymo į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo būtinumo sumažėjimas 27,5. Geresnis poveikis pasireiškė pacientams, kurie nevartojo nei AKF inhibitorių, nei beta adrenoblokatorių. Vis dėlto pacientų, gydytų trimis preparatais : beta adrenoblokatoriumi, AKF inhibitoriumi ir angiotenzino II receptorių blokatoriumi valsartanu, palyginti su vartojusiais placebo rizikos santykis buvo geresnis.
Aiškinti atskirų pogrupių rezultatų analizės duomenis gali būti sunku, nes nežinoma, ar skirtumas tarp jų yra realus, ar atsitiktinis.

Fizinio krūvio toleravimas ir fizinis pajėgumas. Taikant modifikuotą Naughton Protocol metodą,
buvo tiriamas valsartano poveikis pacientų, kuriems yra II – IV funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies nepakankamumas ir kairiojo širdies skilvelio disfunkcija (kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija  40 ) ir kurie vartoja įprastinių medikamentų nuo širdies nepakankamumo, gebėjimui toleruoti fizinį krūvį.
Fizinio krūvio toleravimo laikas, palyginti su buvusiu prieš gydymą, pailgėjo visų grupių pacientams, vartojusiems vaistinių preparatų. Valsartanu gydytiems ligoniams šis laikas pailgėjo vidutiniškai daugiau, negu placebo vartojusiems žmonėms, tačiau statistiškai nepatikimai.
Geresnis poveikis pasireiškė to pogrupio pacientams, kurie AKF inhibitorių nevartojo. Jiems valsartanas fizinio krūvio toleravimo laiką pailgino 2 kartus daugiau negu placebas.
Valsartano ir enalaprilio poveikis fizinio krūvio pajėgumui, naudojant 6 minučių trukmės ėjimo testą, buvo tirtas II ir III funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo   45  ir kurie prieš tyrimą mažiausiai 3 mėnesius vartojo AKF inhibitorių.
Atsižvegiant į krūvio apimtį, matuojamą 6 minučių ėjimo testu, pacientams, kurių būklę stabilizavo AKF inhibitorius ir kuriems jis iš karto buvo pakeistas valsartanu arba enalapriliu [84], nustatyta, kad
ligoniams, kurių būklę stabilizavo AKF inhibitorius, kartą per parą geriamos 80 – 160 mg valsartano dozės veiksmingumas buvo ne mažesnis, kaip 2 kartus per parą geriamos 5 – 10 mg enalaprilio dozės.

Funkcinė širdies nepakankamumo klasė (NYHA), simptomai ir požymiai, gyvenimo kokybė, širdies išstūmimo frakcija. Val-HeFT tyrimo metu valsartanu gydytiems pacientams daug daugiau negu vartojusiems placebo, pagerėjo funkcinė širdies nepakankamumo klasė, palengvėjo širdies funkcijos nepakankamumo simptomai ir požymiai, įskaitant dispnėją, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė pagerėjo labiau negu vartojusių placebo (remiamasi prieš tyrimą ir jo pabaigoje gautais Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės duomenimis). Valsartano vartojusiems ligoniams pastebimai padidėjo išstūmimo frakcija ir sumažėjo KSVS, negu placebo vartojusiems tiriamiesiems.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas
Valsartano poveikis ūminio miokardo ištiktiems pacientams buvo nustatinėtas atsitiktinės imties kontroliniu tyrimu (VALIANT), atliktu kelių šalių mokslo centruose dvigubai aklu būdu. Tyrime dalyvavo 14703 ūminio infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo rentgenu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išstūmimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo  40 , nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu   35).
Praėjus 12 val. – 10 dienų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, ligoniai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes: pirmos grupės pacientai buvo gydomi valsartanu, antros  kaptopriliu, trečios  valsartanu ir kaptopriliu. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai.
Mirtingumą po miokardo infarkto nuo bet kokios priežasties valsartanas mažinto tiek pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu kartu su kaptopriliu gydytų pacientų mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo beveik toks pat, atitinkamai 19,9 , 19,5) ir 19,3 . Kartu su kaptopriliu pradėjus vartoti valsartano, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Nuo amžiaus, lyties, vartojamų medikamentų ir ligos, valsartano ir kaptoprilio įtaka mirtingumui nuo bet kokios priežasties nepriklausė. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki pirmojo mirtino širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinio, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimą, atgaivinamą širdies sustojimą bei nemirtino smegenų insulto dažnį.

Kartu su valsartanu, kaptopriliu ar valsartanu, vartojamu kartu su kaptopriliu, pradėjus vartoti beta adrenoblokatorių, mirtingumo nuo bet kurios priežasties ir kardiovaskulinio mirštamumo dažnis nekito.
Nepriklausomai nuo vartojamų medikamentų mirtingumas buvo mažesnis adrenoblokatorių vartojusių pacientų, vadinasi, pastarieji preparatai tirtiems ligoniams buvo naudingi ir šio tyrimo metu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas valsartanas absorbuojamas greitai, tačiau absorbuoto vaisto kiekis labai skiriasi. Vidutinis absoliutus biologinis Diovan prieinamumas yra 23 . Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė ( fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra  1 val.,  fazės metu - maždaug 9 val.).

Tirtų valsartano dozių farmakokinetika yra linijinė. Kartotinių dozių kinetika nekinta. Geriant vieną dozę per parą, preparato organizme kaupiasi mažai. Vyrų ir moterų kraujo plazmoje valsartano koncentracija nesiskiria.

94 – 97  valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albuminų. Pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra mažas, maždaug 17 l. Medikamento klirensas kraujo plazmoje, palyginti su kepenų kraujotaka (apie 30 l/val.), yra palyginti lėtas (maždaug 2 l/val.). Iš organizmo valsartanas išsiskiria daugiausia nepakitęs su tulžimi ir šlapimu. Jeigu glomerulų filtracijos greitis normalus (120 ml/min.), klirensas inkstuose būna 30 bendro klirenso kraujo plazmoje. Valsartano hidroksi- metabolito kraujo plazmoje būna mažai (mažiau negu 10 valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia. Valsartano išgėrus, 83 dozės išsiskiria su išmatomis, 13  su šlapimu daugiausiai nepakitusio preparato pavidalu
Diovan išgėrus valgio metu, plotas po koncentracijos kreive (AUC) sumažėja 48, tačiau praėjus maždaug 8 val. po pavartojimo, valsartano koncentracija kraujo plazmoje būna tokia pati tiek tų žmonių, kurie preparato gėrė nevalgę, tiek tų, kurie jo gėrė valgio metu.
AUC sumažėjimas nėra susijęs su reikšmingu terapinio veiksmingumo mažėjimu.

Širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia (Cmax), ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. 2 kartus per parą vartojant 40 – 160 mg dozę, valsartano AUC ir Cmax didėjimas yra linijinis ir beveik proporcingas dozės dydžiui. Kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano klirensas yra maždaug 4,5 l /val. Vaistinio preparato klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės
Kai kurių pagyvenusių žmonių organizme valsartano ekspozicija būna šiek tiek didesnė negu jaunų, tačiau klinikai tai nėra reikšminga.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Vartojant valsartano, kaip ir preparatų, kurių klirensas inkstuose yra ne daugiau kaip 30 bendro klirenso kraujo plazmoje, koreliacijos tarp sisteminės ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta, todėl ligoniams, kurių kreatinino klirensas  10 ml/min., dozės keisti nereikia. Apie farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas  10 ml/min.) arba kurie dializuojami, organizme duomenų nėra. Vis dėlto, kadangi daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, dialize jo iš organizmo tikriausiai nepašalinama.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Farmakokinetikos tyrimų metu 6 pacientų, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ir 5 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme valsartano ekspozicija buvo 2 kartus didesnė negu sveikų savanorių. Apie valsartano farmakokinetiką ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme duommenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, vartojusioms didelę (200 – 600 mg) valsartano dozę, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmenys), pakito inkstų hemodinamika (šiek tiek padaugėjo karbamido kraujo plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Mažosioms beždžionėms (marmosetams) tokios pačios dozės sukėlė panašų, tačiau stipresnį, poveikį, ypač inkstams (pasireiškė net nefropatija, padidėjo karbamido ir kreatinino kiekis kraujyje), negu žiurkėms.
Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Manoma, jog minėti pokyčiai priklauso nuo sukeliamo farmakologinio valsartano poveikio, t. y. ilgalaikės hipotenzijos, ypač marmosetams. Terapine doze gydant žmogų, tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi
Mutageninio, klastogeninio ir kancerogeninio poveikio tyrimų metu valsartanas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdis
Mikrokristalinė celiuliozė
Krospovidonas
Bevandenis koloidinis silicio dioksidas
Magnio stearatas

Tablečių plėvelė
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E 171)
Makrogolis 8000
Raudonasis geležies oksidas (E 172)
Geltonasis geležies oksidas (E 172)
Juodasis geležies oksidas E 172 (160 mg tabletėse)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje, gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC, PE ir PVDC arba PVC, PVDC lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 14 tablečių.
Dėžutė, kurioje yra 28 (2 lizdinės plokštelės) tabletės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.