NORVASC

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NORVASC 5 mg tabletės
NORVASC 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra, 5 mg ar 10 mg amlodipino (besilato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletė

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Amlodipino, kaip pirmo pasirinkimo vaisto, skiriama hipertenzijai gydyti. Daugumą pacientų galima gydyti vien amlodipinu. Pacientams, kurių kraujospūdžio vien amlodipinu reguliuoti nepavyksta, galima kartu vartoti tiazidų grupės diuretikų, alfa ar beta adrenoblokatorių arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių.

Amlodipino, kaip pirmo pasirinkimo vaisto, skiriama miokardo išemijai, atsiradusiai dėl nuolatinio vainikinių arterijų užsikimšimo (stabili krūtinės angina) ir (arba) kraujagyslių spazmo arba kraujagyslių susitraukimo (Prinzmetal ar variantinė krūtinės angina) gydyti. Amlodipino skiriama, kai įtariamas kraujagyslių spazmas arba kraujagyslių susitraukimas, bet jis nenustatytas. Amlodipino galima skirti vieno arba kartu su kitais antiangininiais vaistais ligoniams, sergantiesiems krūtinės angina, kurios neveikia nitratai ir (arba) pakankamos beta adrenoblokatorių dozės.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Hipertenzijai ir krūtinės anginai gydyti dažniausiai skiriama pradinė 5 mg amlodipino dozė vieną kartą per parą. Dozę galima didinti iki didžiausios 10 mg dozės, atsižvelgiant į individualų poveikį pacientui.

Vartojant amlodipiną kartu su tiazidų grupės diuretikais, beta adrenoblokatoriais ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, jo dozės koreguoti nereikia.

Pagyvenusiems pacientams
Rekomenduojama skirti įprastines vaisto dozes. Pagyvenę ir jaunesni pacientai vienodai gerai toleruoja panašią amlodipino dozę.

Vaikams
Nėra duomenų, ar saugu ir efektyvu amlodipino skirti vaikams.

Kepenų nepakankamumas
Žr. 4.4 skyrių.

Inkstų nepakankamumas
Šiems pacientams galima skirti įprastines amlodipino dozes. Amlodipino koncentracijos kraujo plazmoje pokyčiai nepriklauso nuo inkstų nepakankamumo sunkumo. Amlodipinas nedializuojamas.

4.3 Kontraindikacijos

Amlodipino negalima skirti pacientams, kurių padidėjęs jautrumas dihidropiridinams, amlodipinui arba bet kuriai pagalbinei vaisto medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ligoniams, sergantiems širdies nepakankamumu
Ilgalaikiu placebu kontroliuojamu amlodipino tyrimu (PRAISE-2) nustatyta, kad pacientams, kuriems yra NYHA III ir IV klasės neišeminės etiologijos širdies nepakankamumas, amlodipinas dažniau sukėlė plaučių edemą, nors progresuojančio širdies nepakankamumo dažnumo skirtumas, palyginti su placebu, buvo statistiškai nepatikimas (žr. 5.1skyrių).

Ligoniams, sergantiems kepenų nepakankamumu
Pacientų, kuriems yra sutrikusi kepenų veikla, organizme amlodipino, kaip ir kitų kalcio antagonistų, pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis. Kol kas nenustatyta, kaip dozuoti vaistą šiems pacientams, todėl jiems amlodipino skiriama atsargiai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Amlodipiną galima vartoti kartu su tiazidų grupės diuretikais, alfa ir beta adrenoblokatoriais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, ilgai veikiančiais nitratais, nitroglicerinu, skiriamu po liežuviu, nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistais, antibiotikais ir geriamaisiais gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais vaistais.

Tiriant žmogaus kraujo plazmą in vitro nustatyta, kad amlodipinas neveikia digoksino, fenitoino, varfarino arba indometacino jungimosi su plazmos baltymais.

Kitų vaistų poveikis amlodipinui

Cimetidinas:
Vartojant amlodipino kartu su cimetidinu, amlodipino farmakokinetika nekinta.

Greipfrutų sultys:
Kai 20 sveikų savanorių užgėrė vienkartinę 10 mg amlodipino dozę 240 ml greipfrutų sulčių, amlodipino farmakokinetika smarkiai nepakito.

Aliuminis/Magnis (antacidiniai vaistai):
Pavartojus vienkartinę amlodipino dozę kartu su antacidiniu vaistu, kurio sudėtyje yra aliumininio ir/arba magnio, amlodipino farmakokinetika smarkiai nekito.

Sildenafilis:
Pavartojus pacientams, kuriems yra pirminė hipertenzija, 100 mg sildenafilio, amlodipino farmakokinetika nekito. Kai amlodipino vartojama kartu su sildenafiliu, kiekvienas vaistas, nepriklausomai vienas nuo kito, mažina kraujospūdį.

Amlodipino poveikis kitiems vaistams

Atorvastatinas:
Vartojant daugkartines 10 mg amlodipino dozes kartu su 80 mg atorvastatino, pastovios atorvastatino koncentracijos farmakokinetiniai rodikliai žymiau nekinta.

Digoksinas:
Vartojant amlodipiną kartu su digoksinu, digoksino koncentracija sveikų savanorių kraujo serume arba digoksino inkstų klirensas jų organizme nekinta.

Etanolis (alkoholis):
Vienkartinė ir daugkartinės 10 mg amlodipino dozės žymiau neveikė etanolio farmakokinetikos.
Varfarinas:
Vartojant amlodipiną kartu su varfarinu, varfarino sąlygojamas protrombino laikas nekinta.

Ciklosporinas:
Farmakokinetiniais ciklosporino tyrimais nustatyta, kad amlodipinas žymiau neveikia ciklosporino farmakokinetikos.

Vaisto įtaka laboratoriniams tyrimams: nenustatyta

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra duomenų, ar saugu skirti amlodipino nėščioms ir krūtimi maitinančioms moterims. Tiriant gyvūnų dauginimąsi, nenustatyta amlodipino toksinio poveikio, išskyrus pavėluotą ir užsitęsusį žiurkių vaikinimąsi, kai joms buvo duodama 50 kartų didesnė nei didžiausia rekomenduojama žmogui dozė. Todėl rekomenduojama skirti šio vaisto nėščiosioms tik tuomet, kai nėra kito pasirinkimo arba kai motinai ir vaisiui ligos keliamas pavojus didesnis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klinikinė patirtis rodo, kad amlodipinas netrikdo paciento gebėjimo vairuoti automobilį ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Pacientai gerai toleruoja amlodipiną. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo sergantieji hipertenzija ar krūtinės angina, metu dažniausiai pasireiškė žemiau minimas nepageidaujamas poveikis.

Autonominė nervų sistema: kraujo priplūdimas į veidą.
Bendrosios organizmo reakcijos: nuovargis.
Širdies bei kraujagyslių sistema, bendrosios reakcijos: edema.
Centrinė ir periferinė nervų sistema: galvos svaigimas, galvos skausmas.
Virškinamasis traktas: pilvo skausmas, pykinimas.
Širdies susitraukimų dažnumas, ritmas: palpitacijos.
Psichika: somnolensija.

Šių klinikinių tyrimų metu svarbių amlodipino sukeliamų laboratorinių tyrimų pokyčių nepastebėta.

Po vaisto registracijos, retkarčiais pasireiškė žemiau minimas nepageidaujamas poveikis.

Autonominė nervų sistema: burnos džiūvimas, padidėjęs prakaitavimas.
Bendrosios organizmo reakcijos: astenija, nugaros skausmas, negalavimas, skausmas, kūno svorio padidėjimas arba sumažėjimas.
Širdies bei kraujagyslių sistema, bendrosios reakcijos: kraujospūdžio sumažėjimas, sinkopė.
Centrinė ir periferinė nervų sistema: raumenų tonuso padidėjimas, hipoestezija arba parestezija, periferinė neuropatija, tremoras.
Endokrininė sistema: ginekomastija.
Virškinamasis traktas: sutrikęs tuštinimasis, dispepsija (įskaitant gastritą), dantenų hiperplazija, pankreatitas, vėmimas.
Medžiagų apykaita ir mityba: hiperglikemija.
Kaulų ir raumenų sistema: artralgija, mėšlungis, mialgija.
Trombocitų skaičius, kraujavimo laikas, krešėjimo sistema: purpura, trombocitopenija.
Psichika: impotencija, nemiga, nuotaikos pokyčiai.
Kvėpavimo sistema: kosulys, dispnėja, rinitas.
Oda ir jos dariniai: alopecija, odos spalvos pakitimai, dilgėlinė.
Specialieji jutimai: skonio pokyčiai, spengimas ausyse.
Šlapimo išskyrimo sistema: dažnas šlapinimasis, šlapinimosi sutrikimas, naktinis šlapinimasis.
Kraujagyslės (kitos nei širdies): vaskulitas.
Rega: matymo sutrikimai.
Leukocitų skaičius ir retikuloendotelinė sistema: leukopenija.

Retkarčiais pasireiškė alerginės reakcijos: niežulys, bėrimas, angioedema ir daugiaformė eritema.

Labai retai pasireiškė hepatitas, gelta ir padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas (dažniausiai dėl cholestazės). Aprašyti keli sunkūs atvejai, kai amlodipiną vartojančius pacientus reikėjo hospitalizuoti. Dažnai priežastis yra neaiški.

Kaip ir vartojant kitus kalcio kanalų blokatorius, retkarčiais pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, kurias sunku atskirti nuo esamos ligos požymių: miokardo infarktas, aritmija (taip pat bradikardija, skilvelinė tachikardija ir prieširdžių virpėjimas) bei krūtinės skausmas.

4.9 Perdozavimas

Yra duomenų, kad stipriai perdozavus amlodipino, išsiplečia periferinės kraujagyslės, kartais prasideda refleksinė tachikardija. Labai nukritęs kraujospūdis sisteminėje kraujotakoje (hipotenzija) gali sukelti šoką, buvo pranešimų apie mirtį.

Sveikiems savanoriams išgėrusiems 10 mg amlodipino ir tuoj pat paskyrus aktyvuotos anglies, vaisto absorbcija sulėtėjo. Kartais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Pasireiškus hipotenzijai dėl amlodipino perdozavimo, būtina skubiai normalizuoti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą: dažnai tirti širdies ir kvėpavimo darbą, pakelti galūnes ir registruoti cirkuliuojančio skysčio tūrį bei diurezę. Norint padidinti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį, rekomenduojama skirti kraujagysles sutraukiančių vaistų, jeigu tam nėra kontraindikacijų. Leidžiant į veną kalcio gliukonato, pašalinamas kalcio kanalų blokados sukeliamas poveikis. Kadangi amlodipinas stipriai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, dializė yra neveiksminga.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Amlodipinas stabdo kalcio jonų srautą į ląstelę (lėtųjų kanalų blokatorius arba kalcio jonų antagonistas) ir kalcio jonų skverbimąsi pro membraną į lygiuosius širdies ir kraujagyslių raumenis.

Antihipertenzinis amlodipino poveikis pasireiškia dėl tiesioginio kraujagyslių lygiuosius raumenis atpalaiduojančio poveikio. Tikslus mechanizmas, kaip amlodipinas šalina krūtinės anginos simptomus, nežinomas, tačiau nustatyta, kad išemiją amlodipinas mažina dviem būdais:
1) Amlodipinas plečia periferines arterioles ir mažina bendrą periferinį pasipriešinimą (pokrūvį) širdžiai. Kadangi širdies susitraukimų dažnumas yra pastovus, tai mažinant širdies pokrūvį, mažėja miokardo energijos sąnaudos ir deguonies poreikis.
2) Manoma, kad amlodipinas taip pat plečia pagrindines vainikines arterijas ir vainikines arterioles tiek sveikose, tiek ir išeminėse zonose. Todėl pacientų, kuriems pasireiškia vainikinių arterijų spazmas (Prinzmetal arba variantinė krūtinės angina) ir rūkymo sukelta vainikinių kraujagyslių konstrikcija, miokardas geriau aprūpinamas deguonimi.

Skiriant vaisto vieną kartą per parą sergantiesiems hipertenzija, per 24 valandas gerokai sumažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek ir stovint. Amlodipinas nesukelia ūminės hipotenzijos, nes jis pradeda veikti lėtai.

Skiriant amlodipino vieną kartą per parą sergantiesiems krūtinės angina, pacientai ilgiau toleruoja fizinį krūvį, ilgiau nepasireiškia krūtinės angina, lėčiau, vienu milimetru mažėja ST segmentas, rečiau pasireiškia krūtinės anginos priepuoliai, mažesnę reikia vartoti nitroglicerino dozę.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad maždaug 97,5% kraujyje cirkuliuojančio amlodipino jungiasi su plazmos baltymais.
Amlodipinas neveikia medžiagų apykaitos, nekeičia kraujo plazmos lipidų sudėties. Vaisto galima skirti sergantiesiems astma, diabetu ir podagra.

Sergant vainikinių arterijų liga
Numatomo atsitiktinio Norvasc poveikio kraujagyslėms vertinimo klinikinio tyrimo (PREVENT) metu buvo tiriama amlodipino įtaka sergamumui širdies bei kraujagyslių sistemos ligomis ir jų sąlygojamam mirtingumui, vainikinių kraujagyslių aterosklerozės progresavimui ir miego arterijų aterosklerozei. Šio daugiacentrio atsitiktinio dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo metu trejus metus buvo stebima 825 pacientai, kuriems angiografiškai nustatyta vainikinių arterijų liga, būklė. Tyrime dalyvavo pacientai, kurie anksčiau sirgo miokardo infarktu (MI) (45%), kuriems tyrimo pradžioje atlikta perkutaninė transliuminalinė vainikinių arterijų angioplastika (PTVAA) (42%) arba kurie anksčiau sirgo krūtinės angina (69%). Vainikinių arterijų ligos sunkumas priklausė nuo pažeistų kraujagyslių skaičiaus: nuo 1 pažeistos kraujagyslės (45% pacientų) iki 3 ir daugiau pažeistų kraujagyslių (21%). Tyrime nedalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė nekontroliuojama hipertenzija (diastolinis kraujospūdis (dBP) didesnis nei 95 mm Hg). Poveikį širdies bei kraujagyslių sistemai aklai analizavo galutinis komitetas. Nors amlodipino poveikis vainikinių arterijų pažeidimo vystymosi greičiui nenustatytas, vaistas stabdė miego arterijų sienelės storėjimą. Vertinant bendrąsias tyrimo išeitis, nustatyta, kad mažiau amlodipiną vartojusių pacientų mirė nuo širdies bei kraujagyslių ligos, sirgo MI, insultu, jiems atlikta PTVAA, vainikinių arterijų šuntavimo operacijų (VAŠO), hospitalizuota dėl nestabilios krūtinės anginos ir progresuojančio stazinio širdies nepakankamumo (CHF); šis skirtumas buvo statistiškai patikimas (-31%). Taip pat amlodipiną vartojusiems pacientams atlikta mažiau revaskuliarizacijos procedūrų (PTVAA ir VAŠO); šis skirtumas buvo statistiškai patikimas (-42%). Amlodipiną vartojusių pacientų buvo mažiau (-33%) hospitalizuota dėl nestabilios krūtinės anginos, palyginti su placebo grupe.

Kai yra širdies nepakankamumas
Vertinant pacientų, dalyvavusių klinikiniame tyrime su NYHA II–IV klasės širdies nepakankamumu, hemodinamiką (kairiojo skilvelio išmetimo frakciją), fizinio krūvio toleranciją ir klinikinius simptomus, nustatyta, kad, gydant amlodipinu, sergančiųjų būklė neblogėja.
Placebu kontroliuojamame tyrime (PRAISE), kuriame dalyvavo sergantieji NYHA III–IV klasės širdies nepakankamumu ir vartojantieji digoksiną, diuretikus ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKFI), nustatyta, kad amlodipinas nedidino šių pacientų mirties pavojaus ir kartu mirtingumo bei sergamumo.
Stebimojo ilgalaikio placebu kontroliuojamo amlodipino tyrimo (PRAISE-2) metu nustatyta, kad amlodipinas neveikė bendrojo pacientų, kuriems ura HYHA III ir IV klasės širdies nepakankamumas be klinikinių arba objektyvių esamos išeminės širdies ligos požymių ir kurie vartoja pastovią AKFI, digitalio ir diuretikų dozę, mirtingumo bei jų mirtingumo dėl širdies ir kraujagyslių sistemos ligų. Šiems pacientams amlodipinas dažniau sukėlė plaučių edemą, nors progresuojančio širdies nepakankamumo dažnumas buvo panašus kaip placebo grupėje; šis skirtumas buvo statistiškai nepatikimas.

Buvo atliktas dvigubai aklas sergamumo-mirštamumo klinikinis tyrimas, atsitiktinai parenkant pacientus, pavadintas “Širdies priepuolio prevencija taikant antihipertenzinį ir lipidus mažinantį gydymą” (ALLHAT). Jo metu buvo palyginti naujai naudojami vaistai: pirmo pasirinkimo vaistai amlodipinas 2.5 – 10 mg/parai (kalcio kanalų blokatorius) arba lisinoprilis 10 – 40 mg/parai (AKF inhibitorius) su tiazido diuretikais, chlortalidonas 12.5 – 25 mg/parai prie nedidelės ir vidutinio sunkumo hipertenzijos.
Tyrimo metu atsitiktinai pasirinkti 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurių amžius siekė 55 ir daugiau metų, ir jie buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metus. Visi šie pacientai turėjo bent vieną papildomą širdies veiklos sutrikimo rizikos faktorių : išgyventas miokardo infarktas ar širdies smūgis (daugiau kaip prieš 6 mėnesius nuo studijos pradžios) ar nustatytos kardiovaskulinės sistemos aterosklerozės ligos (viso 51.5 pacientų), 2 tipo diabetas (36.1), HDL-C < 35 mg/dL (11.6), kairio skilvelio hipertrofija, nustatyta atlikus elektrokardiogramą ar ultragarsinį tyrimą (20.9), rūkymas (21.9).
Pirminės tyrimo baigtys buvo sudėtinis kardiovaskulinis mirtingumas ir nemirtinas miokardo infarktas. Analizuojant pirmines tyrimo baigtis, skirtumas tarp gydymo amlodipinu ir chlortalidonu buvo nežymus : RR 0,98 95 1  0,90 – 1,07 p=0,65. Taip pat nebuvo didesnio skirtumo visais mirtingumo atvejais, vartojant amlodipiną ir chlortalidoną : RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Peroraliai vartojant gydomąsias amlodipino dozes, vaistas gerai absorbuojamas. Didžiausia vaisto koncentracija kraujyje susidaro po 6–12 valandų. Absoliutus biologinis įsisavinimas yra nuo 64 iki 80%. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Maistas neveikia amlodipino absorbcijos.

Biotransformacija ir eliminacija
Pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 35–50 valandų, todėl vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Pastovi amlodipino koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 7–8 dienų, nuolat vartojant vaisto. Daugiausia amlodipino metabolizuojama kepenyse susidarant neveikliesiems metabolitams. 10% nepakitusio vaisto ir 60% metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Pagyvenusiems pacientams
Laikas, per kurį susidaro didžiausia amlodipino koncentracija pagyvenusių ir jaunesnių pacientų kraujo plazmoje, yra panašus. Senyvų pacientų organizme amlodipino klirensas yra mažesnis, todėl didėja AUC ir ilgėja pusinės eliminacijos laikas. Tirtose amžiaus grupėse pacientų, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kaip ir tikėtasi, AUC ir pusinės eliminacijos laikas buvo didesni.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Karcinogeniškumas
2 metus pelėms ir žiurkėms su maistu duodant po 0,5, 1,25 ir 2,5 mg/kg/per parą vaisto, karcinogeninio amlodipino poveikio nenustatyta. Pelės ir žiurkės gavo 10 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, kuri atitiko didžiausią gydomąją dozę ir buvo dvigubai didesnė nei didžiausia gydomoji dozė pelėms ir žiurkėms atitinkamai. Toks vaisto kiekis buvo didžiausia toleruojama dozė pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageniškumas
Mutageninių tyrimų duomenimis vaistas nesukelia nei genų nei chromosomų sutrikimo.

Vaisingumo sutrikimas
Duodant iki 10 mg/kg/per dieną amlodipino prieš susiporavimą 64 dienas žiurkių patelėms ir 14 dienų patinams, vaisingumo sutrikimų nenustatyta. Tokia dozė 50 kg sveriančiam pacientui yra 8 kartus (10 mg skaičiuojant mg/m2 kūno paviršiaus) didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė
Kalcio vandenilio fosfatas
Natrio krakmolo glikolatas
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Nenustatytas.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

NORVASC 5 mg -10, 30 arba 60 tablečių lizdiniuose lakštuose.
NORVASC 10 mg - 30 tablečių lipdiniuose lakštuose.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.