Lanvis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lanvis 40 mg tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje tabletėje yra 40 mg tioguanino.

Pagalbinė medžiaga: 150 mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Tabletė
Apvalios, abipus išgaubtos, blyškios žalsvai geltonos spalvos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „WELLCOME U3B“ ir vagelė, o kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ūminės leukemijos gydymas.
Lėtinės mieloleukemijos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Tiksli vaisto dozė ir gydymo šiuo preparatu trukmė priklauso nuo kitų citotoksinių vaistų, skiriamų kartu su Lanvis, rūšies ir dozės.
Išgėrus Lanvis gali būti pasisavinama skirtinga jo dalis. Vaisto koncentracija plazmoje gali sumažėti dėl vėmimo ar suvalgyto maisto.

Lanvis gali būti naudojamas įvairiose gydymo stadijose trumpais gydymo ciklais. Tačiau nerekomenduojamas naudoti palaikomajai terapijai ar panašiam ilgai trunkančiam nepertraukiamam gydymui dėl didelės rizikos toksinio poveikio kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Suaugusieji
Įprastinė Lanvis paros dozė yra 60–200 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Ji geriama vieną arba du kartus per parą.

Vaikai
Skiriama panaši dozė kaip ir suaugusiems žmonėms, tinkamai ją pakoregavus pagal kūno paviršiaus plotą.

Senyvo amžiaus žmonės
Senyvo amžiaus pacientams nėra specialių dozavimo rekomendacijų (žr. „Dozavimas esant inkstų ar kepenų veiklos sutrikimui“).
Senyvi pacientai, sergantys ūmine leukemija, gydomi Lanvis kartu su kitais cheminiais preparatais. Dozė yra tokia pati, kaip ir gydant jaunesnius pacientus.

Dozavimas esant inkstų ar kepenų veiklos sutrikimui
Pacientams, kurių kepenys ar inkstai yra pažeisti, reikėtų apsvarstyti dozės mažinimo galimybę.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Atsižvelgiant į indikacijų rimtumą, absoliučių kontraindikacijų nėra.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Lanvis yra aktyvus citotoksinio poveikio preparatas. Jį gali skirti tik gydytojas, turintis gydymo tokiais vaistais patirties.

Pacientams, kuriems yra sutrikęs imuninis atsakas, imunizacija gyvomis vakcinomis gali sąlygoti infekcinę ligą. Todėl šiuos ligonius vakcinuoti gyvomis vakcinomis nerekomenduojama.

Poveikis kepenims
Tioguaninas nerekomenduojamas palaikomajai terapijai ar panašiam ilgai trunkančiam nepertraukiamam gydymui dėl didelės rizikos toksinio poveikio kepenims susijusio su kraujagyslių endotelio pažeidimu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Toksinis poveikis kepenims buvo stebėtas daugeliui ūmine limfoblastine leukemija ir kitomis ligomis sergančių vaikų, kuriems buvo taikyta palaikomoji terapija
ar ilgalaikis gydymas tioguaninu. Dažniau pažeidžiamos vyrų kepenys. Toksinis poveikis kepenims paprastai pasireiškia kaip kepenų venų okliuzinės ligos klinikiniai sindromai (hiperbilirubinemija, hepatomegalija, svorio padidėjimas dėl skysčių susilaikymo ir ascito) ar su portalinės hipertenzijos požymiais (splenomegalija, trombocitopenija ir stemplės varikozinėmis venomis). Histopatologiniai požymiai susiję su šiuo toksiniu poveikiu yra hepatoportalinė sklerozė, mazginė regeneracinė hiperplazija, Peliosis hepatis ir periportalinė fibrozė.
Pasireiškus toksiniam poveikiui kepenims, Lanvis terapija turi būti nutraukta.
Stebėjimas
Gydymo metu pacientus būtina atidžiai stebėti, tirti kraujo ląstelių skaičių ir kas savaitę atlikti kepenų funkcinius tyrimus. Toksinio poveikio kepenims ankstyvi požymiai gali būti susiję su portine hipertenzija: trombocitopenija, neutropenija ir splenomegalija. Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija taip pat susijusi su toksiniu poveikiu kepenims, tačiau ne visada stebima.

Poveikis kraujodarai
Lanvis gydymo metu dažniausiai atsirandantis nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas ir dėl to prasidedanti leukopenija ir trombocitopenija. Anemija stebima rečiau.
Kaulų čiulpų slopinimas greitai išnyksta, jei Lanvis vartojimas nutraukiamas pakankamai anksti.
Pacientai, kurie turi paveldėtą fermento tiopurinmetiltransferazės (TPMT) trukumą, gali būti ypač jautrūs tioguanino kaulų čiulpų slopinamajam poveikiui. Jiems pradėjus vartoti Lanvis, kaulų čiulpų slopinimas pagreitėja. Šis poveikis yra stipresnis, kai kartu vartojama vaistų, slopinančių TPMT, pvz., olsalazino, mesalazino arba sulfasalazino.
Remisijos indukcijos metu pacientams, sergantiems ūmine mieloleukemija, dažnai būna santykinė kaulų čiulpų aplazija, todėl svarbu, kad tuo metu būtų tinkamo gydymo galimybė.
Pacientai, kuriems skiriama kaulų čiulpų slopinamoji chemoterapija, būna ypač jautrūs įvairioms infekcijoms.
Siekiant išvengti hiperurikemijos ir (arba) hiperurikozurijos bei išvengti dėl šlapimo rūgšties padidėjimo galinčios atsirasti nefropatijos pavojaus, ypač remisijos indukcijos metu, kai prasideda greitas ląstelių irimas, reikėtų imtis tinkamų priemonių.
Stebėjimas
Remisijos indukcijos metu būtina dažnai tirti kraujo sudėtį.
Baigus gydyti preparatu, leukocitų ir trombocitų kiekis mažėja toliau, todėl, kai tik šie rodmenys sumažėja labai stipriai, reikėtų laikinai nutraukti gydymą.

Lesch-Nyhan sindromas
Kadangi fermentas hipoksantinguaninfosforiboziltransferazė dalyvauja Lanvis vertime jo aktyviuoju junginiu, pacientams, kuriems trūksta šio fermento, pvz., sergantiems Lesch-Nyhan sindromu, Lanvis gali būti neveiklus. Dviems vaikams, sirgusiems Lesch-Nyhan sindromu, buvo pastebėtas atsparumas azatioprinui (Imuran*), kurio vienas aktyvusis metabolitas yra toks pats, kaip ir Lanvis.

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nerekomenduojama vakcinuoti gyvomis vakcinomis asmenų, kuriems sutrikęs imuninis atsakas (žr. 4.4 skyrių).
Kartu skiriant alopurinolį, kad būtų nuslopintas šlapimo rūgšties susidarymas, tioguanino dozės mažinti nereikia, kas būtina vartojant merkaptopuriną ir azatiopriną.
Kadangi yra in vitro įrodymų, kad aminosalicilatų dariniai (pvz., olsalazinas, mesalazinas arba sulfasalazinas) slopina TPMT fermentą, jie turėtų būti atsargiai skiriami pacientams, tuo pačiu metu vartojantiems Lanvis (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Lanvis, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali daryti teratogeninį poveikį. Pasitaikė pavienių atvejų, kai vyrams, kurie kartu vartojo įvairių citotoksinių vaistų, įskaitant Lanvis, gimė vaikų su sklaidos trūkumais. Jei tik įmanoma, šio vaisto reikėtų vengti vartoti nėštumo laikotarpiu, ypač per pirmuosius tris mėnesius. Kiekvienu atveju būtina įvertinti galimą žalą vaisiui ir laukiamą naudą motinai.
Jei kuris nors iš partnerių gydomas Lanvis, kaip ir vartojant bet kokių citotoksinių chemoterapinių preparatų, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Nėra duomenų apie Lanvis ar jo metabolitų patekimą į motinos pieną. Todėl moteris, gydoma Lanvis, neturi žindyti kūdikio.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinomas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Apie šį preparatą nepakanka dokumentuotų klinikinių duomenų, kuriais remiantis galima būtų nustatyti nepageidaujamų reiškinių dažnį. Tioguaninas paprastai vartojamas kaip vienas iš sudėtinės chemoterapijos komponentų, todėl neįmanoma aprašyti šalutinio poveikio, kuris neabejotinai būtų sukeltas vartojant vien tiktai šį vaistą.
Nepageidaujamų reiškinių dažnis suskirstytas tokia sutartine tvarka: labai dažni 1/10, dažni nuo 1/100 iki <1/10 , nedažni nuo 1/1000 iki <1/100, reti nuo 1/10 000 iki <1/1000, labai reti <1/10 000.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių)

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: stomatitas
vaisto netoleravimas virškinimo sistemoje

Reti: žarnų nekrozė ir perforacija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni: kepenų toksinis pažeidimas dėl kraujagyslių endotelio pažeidimo, kai tioguaninas vartojamas palaikomajam ar ilgai trunkančiam nuolatiniam gydymui, o tai nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius)
Kepenų toksinis pažeidimas paprastai pasireiškia kepenų venų okliuzinės ligos simptomais (hiperbilirubinemija, skausminga hepatomegalija, svorio padidėjimu dėl skysčių susilaikymo ir ascito) arba portalinės hipertenzijos požymiais (splenomegalija, trombocitopenija ir stemplės venų varikoziniu išsiplėtimu). Taip pat gali padidėti kepenų transaminazių, šarminės fosfatazės ir gama gliutamiltransferazės aktyvumas bei atsirasti gelta. Histologiškai randama hepatoportalinė sklerozė, židininė regeneracinė hiperplazija, peliosis hepatis ir periportalinė fibrozė.

Dažni: kepenų toksinis pažeidimas trumpalaikio gydymo metu, pasireiškiantis venų okliuzine liga
Pranešama, kad šio kepenų toksinio pažeidimo požymiai praeina, nutraukus trumpalaikį ar nuolatinį gydymą

Reti: pranešta apie keletą centrolobulinės kepenų nekrozės atvejų pacientams, kurie buvo gydomi sudėtine chemoterapija, vartojo geriamuosius kontraceptikus, dideles tioguanino dozes ir alkoholį.

4.9 Perdozavimas

Pagrindinis toksinis poveikis yra kaulų čiulpams. Toksinis poveikis kraujo sistemai būna stipresnis, kai Lanvis perdozuojama nuolat, negu vieną kartą perdozavus. Kadangi nežinomas priešnuodis, reikėtų nuolat tirti kraują ir prireikus gydyti bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis, kartu perpilant kraujo.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, ATC – L01BB03

Tioguaninas yra sulfhidrilinis guanino analogas, veikiantis kaip purino antimetabolitas. Jis aktyvuojamas paverčiant jį nukleotidu, tioguanilo rūgštimi. Tioguanino dariniai slopina purino sintezę de novo ir purino nukleotidų konversijas tarpusavyje. Tioguaninas taip pat įjungiamas į nekleorūgščių sudėtį ir jo buvimas DNR (deoksiribonukleorūgštyje) turi reikšmės preparato citotoksiniam poveikiui. Paprastai jei poveikio nesukelia tioguaninas, neveikia ir merkaptopurinas (kryžminis atsparumas), todėl, kai gydymas vienu iš šių preparatų yra neveiksmingas, nebus veiksmingas gydymas ir kitu medikamentu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tyrimai su radioaktyviuoju tioguaninu parodė, kad didžiausias bendrasis radioaktyvumas kraujyje būna praėjus 8–10 val. po vaisto išgėrimo, po to jis lėtai mažėja. Vėlesni tyrimai, atlikti HPLC (didelio slėgio skysčių chromatografijos) metodu, parodė, kad 6-tioguaninas buvo pagrindinis tiopurinas mažiausiai 8 valandas po vaisto suleidimo į veną. Suleidus 1–1,2 g 6‑tioguanino/m2 kūno paviršiaus ploto į veną, susidaro didžiausia (61–118 nmol/ml) jo koncentracija plazmoje.
Koncentracija plazmoje mažėja bieksponentiškai. Pradinis ir galutinis eliminacijos laikas yra atitinkamai 3 ir 5,9 valandos. Išgėrus 100 mg/m2 vaisto, maksimali koncentracija, išmatuota HPLC, susidarė po 2–4 valandų ir buvo lygi 0,03–0,94 mikromolių (0,03–0,94 nmol/ml). Koncentracija mažėja, kai preparato vartojama kartu su maistu (ir vemiant).
Tioguaninas intensyviai metabolizuojamas in vivo. Yra du pagrindiniai katabolizmo būdai: metilinimas į 2-amino-6-metil-tiopuriną ir deamininimas į 2-hidroksi-6-merkaptopuriną. Po to vyksta oksidacija ir atsiranda 6-tiošlapimo rūgštis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogenezė, mutagenezė
Turint omenyje tioguanino poveikį DNR, jis gali būti mutageniškas ir kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Bulvių krakmolas
Gumiarabikas
Stearino rūgštis
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Geltono stiklo (III tipo) buteliukas su vaikų neatidaromu didelio tankio polietileno ir polipropileno uždoriu.
Dėžutė, kurioje yra vienas buteliukas su 25 tabletėmis.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Su tioguaninu reikia elgtis taip pat, kaip ir su kitais citotoksiniais preparatais. Medicinos darbuotojas turi turėti odą, akis ir kvėpavimo takus apsaugančias priemones (vienkartines pirštines, apsauginius akinius ir kaukę), ypač kai dalina tabletes pusiau.
Nesunaudotas tabletes ir jų likučius reikia naikinti laikantis vietinių pavojingų medžiagų naikinimo reikalavimų. Rekomenduojama sudeginti aukštoje temperatūroje.