Simvacor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Simvacor 10 mg plėvele dengtos tabletės
Simvacor 20 mg plėvele dengtos tabletės
Simvacor 30 mg plėvele dengtos tabletės
Simvacor 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg, 20 mg arba 30 mg simvastatino.
Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas.
Simvacor 10 mg plėvele dengtos tabletės: 95,2 mg laktozės monohidrato.
Simvacor 20 mg plėvele dengtos tabletės: 190 mg laktozės monohidrato.
Simvacor 30 mg plėvele dengtos tabletės: 286 mg laktozės monohidrato.
Simvacor 40 mg plėvele dengtos tabletės: 381mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6. 1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės.
10 mg plėvele dengta tabletė yra šviesiai raudona, ovali, išgaubta, su įranta, vienoje pusėje yra užrašas “SIM 10”.
20 mg plėvele dengta tabletė yra oranžinė, ovali, išgaubta, su įranta, vienoje pusėje yra užrašas “SIM 20”.
30 mg plėvele dengta tabletė yra balta, ovali, išgaubta, su įranta, vienoje pusėje yra užrašas “SIM 30”.
40 mg plėvele dengta tabletė yra rausvai ruda, išgaubta, ovali, su įranta, vienoje pusėje yra užrašas “SIM 40”.
Tabletę galima padalyti į dvi lygias puses.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija
Kaip papildoma priemonė pirminei hipercholesterolemijai arba mišriai dislipidemijai gydyti kartu su dieta, kai vien dietos ar kitokių nefarmakologinių priemonių (pvz., fizinio krūvio, svorio mažinimo) nepakanka.
Kaip papildoma priemonė homozigotinei šeiminei hipercholesterolemijai gydyti kartu su dieta ir kitomis lipidų kiekį mažinančiomis priemonėmis (pvz., mažo tankio lipidų afereze), ar kai toks gydymas netinka.

Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
Pacientų, sergančių aiškia širdies ir kraujagyslių sistemos aterosklerozės sukelta liga ar cukriniu diabetu, kai cholesterolio kiekis normalus arba padidėjęs, sergamumui ir mirtingumui mažinti, skiriant vaistinio preparato, kaip papildomos priemonės, kartu su kitų rizikos faktorių korekcija bei širdies ir kraujagyslių sistemą saugančiu gydymu (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Paros dozė yra 5-80 mg, kurią reikia išgerti vieną kartą vakare. Prireikus dozė koreguojama ne dažniau kaip kas 4 savaitės. Didžiausia paros dozė – 80 mg. Ją reikia gerti kartą per parą, vakare. 60 mg ir 80 mg dozė rekomenduojama tik tiems pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelė širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika.
Hipercholesterolemija
Prieš pradedant simvastatino vartojimą ir jo metu pacientas turi laikytis įprastinės cholesterolio kiekį plazmoje mažinančios dietos. Paprastai simvastatino pradinė paros dozė yra 10-20 mg. Ją reikia gerti kartą per parą, vakare. Jei pacientui būtina smarkiai sumažinti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekį (daugiau kaip 45 %), gydymą galima pradėti 20-40 mg paros doze, kurią reikia gerti iš karto vakare. Prireikus dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, rekomenduojama gerti 40 mg (šią dozę reikia išgerti vakare) arba 80 mg (šią dozę reikia gerti per tris kartus: 20 mg iš ryto, 20 mg per pietus ir 40 mg vakare) simvastatino paros dozę. Šio vaistinio preparato reikia vartoti kaip papildomos priemonės kartu su kitu lipidų kiekį mažinančiu gydymu (pvz., mažo tankio lipidų afereze) arba vieno tokiais atvejais, jei kiti gydymo metodai neįmanomi.
Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika
Įprastinė paros dozė pacientams, kuriems yra didelė išeminės širdies ligos rizika (išeminė širdies liga su hiperlipidemija arba be jos), yra 20 – 40 mg. Ją reikia gerti iš karto, vakare. Medikamentinį gydymą galima pradėti kartu su gydymu dieta ir fizinio krūvio pratimais. Prireikus dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu.
Kombinuotasis gydymas
Simvastatinas yra veiksmingas, jei jo vartojama vieno ar kartu su tulžies rūgšties sekvestrantais. Simvastatino reikia gerti likus ne mažiau kaip dviems valandoms iki tulžies rūgšties sekvestrantų vartojimo arba po jo praėjus daugiau kaip 4 valandoms.
Pacientams, kurie simvastatino vartoja kartu ciklosporinu, danazolu, gemfibroziliu, kitais fibratais (išskyrus fenofibratą) ar mažinančia lipidų kiekį niacino doze (≥1 g per parą), didžiausia simvastatino paros dozė turi neviršyti 10 mg. Jei pacientas vartoja amiodarono arba verapamilio kartu su simvastatinu, pastarojo vaistinio preparato paros dozė turi būti ne didesnė kaip 20 mg (žr.4.4 ir 4.5 skyrių).
Inkstų funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu, simvastatino dozavimą keisti nebūtina. Ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), pradėti gydyti atsargiai didesne negu 10 mg simvastatino paros doze galima tik rūpestingai apsvarsčius, kad taip daryti būtina.
Senyvi pacientai
Senyviems pacientams dozę koreguoti nebūtina.
Vaikai ir jaunesni negu 18 metų paaugliai
Ar simvastatino vaikams vartoti saugu ir ar jis tokiems pacientams yra veiksmingas, neištirta, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas simvastatinui ar bet kuriai vaistinio preparato pagalbinei medžiagai.
Pacientas serga aktyvia kepenų liga ar serume dėl neaiškios priežasties laikosi padidėjęs transaminazių aktyvumas.
Moteris nėščia arba žindyvė (žr. 4.6 skyrių).
Pacientas vartoja stiprių CYP3A4 inhibitorių, pvz., ketokonazolo, itrakonazolo ar ŽIV proteazės inhibitorių, eritromicino, klaritromicino, telitromicino ir nefazodono (žr.4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Miopatija/Rabdomiolizė
Simvastatinas, kaip ir kitokie 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriai, retkarčiais sukelia miopatiją, kuri pasireiškia raumenų skausmu, padidėjusiu jautrumu ar silpnumu ir pernelyg dideliu kreatininfosfokinazės aktyvumu (daugiau negu 10 kartų, palyginti su viršutine normos riba). Retkarčiais miopatija pasireiškia kaip rabdomiolizė (kartais ji būna susijusi su mioglobinurijos sukeltu ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu), kuri labai retai būna mirtina. Miopatijos rizika būna didesnė esant dideliam HMG-CoA reduktazės aktyvumo slopinimui plazmoje.
Miopatijos/rabdomiolizės rizika yra susijusi su doze. Klinikinių tyrimų, kurių metu pacientai buvo atidžiai stebimi ir buvo atsisakyta kai kurių sąveiką galinčių sukelti vaistinių preparatų, miopatijos/rabdomiolizės atvejų pastebėta 0,03 %, 0,08 % ir 0,4 % pacientų, vartojusių atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg simvastatino paros dozę.
Kreatinkinazės nustatymas
Kreatinkinazės (KK) kiekio negalima tirti po sunkaus fizinio krūvio arba esant kokioms nors kitoms sąlygoms, kurios gali sukelti jos kiekio padidėjimą, nes tokiais atvejais yra sunku įvertinti tyrimo rodmenis. Jei KK kiekis yra reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), tyrimą reikėtų pakartoti po 5-7 dienų, siekiant patvirtinti šiuos rezultatus.
Prieš gydymo pradžią
Pacientus, kurie pradeda vartoti simvastatino arba kuriems didinama vaistinio preparato dozė, reikia informuoti apie miopatijos atsiradimo pavojų ir nurodyti neatidėliojant pranešti gydytojui apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, padidėjusį jautrumą ar silpnumą.
Reikia laikytis atsargumo, kai vaistinio preparato skiriama pacientams, kuriems yra rabdomiolizės atsiradimą skatinančių faktorių. Tam, kad nustatyti išeities rodmenų vertes, prieš gydymo pradžią reikia išmatuoti KK kiekį, jei:
pacientas vyresnis nei 70 metų;
sutrikusi inkstų veikla;
yra nekontroliuojama hipotireozė,
pacientas ar jo artimi giminaičiai sirgo paveldima raumenų liga;
statinai ar fibratai buvo sukėlę toksinį poveikį raumenims;
pacientas piktnaudžiauja alkoholiu.
Minėtais atvejais reikia apsvarstyti gydymo naudos ir rizikos santykį bei gydymo metu pacientus atidžiai stebėti. Jei pacientui vartojant statinų ar fibratų yra buvęs raumenų sutrikimas, gydymą įvairiais minėtų grupių vaistiniais preparatais reikia pradėti atsargiai. Jei KK kiekis reikšmingai didesnis už normalų, t. y. daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą, gydymą pradėti draudžiama.
Gydymo laikotarpiu
Jei gydant statinu atsiranda raumenų skausmas, silpnumas arba mėšlungis, reikia nustatyti KK kiekį kraujyje. Jei nebuvo didesnio fizinio krūvio, o šio fermento KK kiekis reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), gydymą reikia nutraukti. Jei raumenų simptomai sunkūs, vargina visą parą, nors KK kiekis viršutinę rodmens normos ribą viršija mažiau kaip 5 kartus, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikia nutraukti gydymo. Įtarus kitų priežasčių sukeltą miopatiją, gydymą reikia nutraukti.
Kai tik simptomai išnyksta ir KK tampa normalus, patariama apsvarstyti, ar nereikia vėl pradėti vartoti to paties ar kito statino. Tokiu atveju iš pradžių reikia vartoti mažiausią dozę ir atidžiai stabėti paciento būklę.
Keletą dienų prieš numatytą chirurginę operaciją ir jei ligoniui atsiranda svarbių chirurginių ar kitokių medicininių aplinkybių, gydymą simvastatinu reikia laikinai nutraukti.
Priemonės, mažinančios vaistinių preparatų sąveikos sukeltos miopatijos riziką (žr. 4.5 skyrių)
Miopatijos ir rabdomiolizės ir rizika būna reikšmingai didesnė, jei pacientas simvastatino vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais, nefazodonu), gemfibroziliu, ciklosporinu ir danazolu (žr. 4.2 skyrių).
Be to, miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja, jei pacientas simvastatino vartoja kartu su fibratais, lipidų kiekį mažinančia niacino doze (≥1 g per parą) arba jei jis didesnę simvastatino dozę vartoja kartu su amiodaronu arba verapamiliu (žr. 4.2 skyrių ir 4.5 skyrių). Jei 80 mg simvastatino vartojama su diltiazemu, miopatijos ir rabdomiolizės rizika būna tik šiek tiek didesnė.
Vadinasi, simvastatino vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais (itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu arba telitromicinu ir nefazodonu) negalima (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių). Jei gydyti itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu arba telitromicinu būtina, vartojant šių vaistinių preparatų gydyti simvastatinu draudžiama. Be to, simvastatino reikia vartoti atsargiai kartu su kai kuriais silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., ciklosporinu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrių). Reikia vengti kartu su simvastatinu vartoti greipfrutų sultis.
Jei ligonis vartoja ciklosporino, danazolo, gemfibrozilio ar lipidų kiekį mažinančią niacino dozę (≥1 g per parą), simvastatino paros dozė turi neviršyti 10 mg. Reikia vengti simvastatino vartoti kartu su gemfibroziliu, nebent kombinuotojo gydymo minėtais vaistiniais preparatais nauda būtų didesnė už riziką. Būtina labai atidžiai apsvarstyti kombinuotojo gydymo 10 mg simvastatino paros doze ir kitais fibratais (išskyrus fenofibratą), niacinu ar ciklosporinu naudą ir galimą riziką (žr. 4.2 ir 4.5 skyrių).
Skiriant simvastatino kartu su fenofibratu, reikia laikytis atsargumo, nes bet kuris minėtas vaistinis preparatas, vartojamas vienas, gali sukelti miopatiją.
Vartoti didesnę negu 20 mg simvastatino paros dozę kartu su amiodaronu ar verapamiliu reikia vengti, nebent manoma, jog nauda ligoniui viršija padidėjusią miopatijos riziką (žr. 4.2 ir 4.5 skyrių).
Poveikis kepenims
Klinikinių tyrimų duomenimis, keliems simvastatino vartojantiems suaugusiems pacientams serume buvo nuolat padidėjęs t, y. daugiau nei tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą, transaminazių aktyvumas. Šiems pacientams simvastatino vartojimą pertraukus arba baigus, paprastai transaminazių aktyvumas iš lėto sumažėjo iki prieš gydymą buvusio lygio.
Rekomenduojama ištirti kepenų veiklą prieš pradedant vartoti simvastatino ir po to prireikus gydymo metu. Pacientams, kuriems paros dozė didinama iki 80 mg, prieš kiekvieną dozės didinimą, po dozės padidinimo iki 80 mg praėjus trims mėnesiams ir po to per pirmuosius gydymo metus reguliariai, pvz., kas pusmetį reikia papildomai ištirti kepenų veiklą. Jei serume padidėja transaminazių aktyvumas, pacientą būtina labai atidžiai stebėti, nedelsiant iš naujo nustatyti minėtų fermentų aktyvumą ir jį dažniau kartoti. Jei transaminazių aktyvumas didėja, ypač jei jis tampa tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą ir toks laikosi, simvastatino vartojimą reikia nutraukti.
Pacientus, kurie piktnaudžiauja dideliu alkoholio kiekiu, simavastatinu gydyti reikia atsargiai.
Vartojant simvastatino, kaip ir kitų vaistinių preparatų, mažinančių lipidų kiekį kraujyje, pastebėtas vidutiniškas (mažiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę rodmens normos ribą) serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas. Šių pokyčių atsirasdavo gydymo simvastatinu pradžioje, dažniausiai jie būdavo laikini, nesukeldavo jokių simptomų ir dėl to gydymo nutraukti nereikėdavo.
Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.
Simvacor sudėtyje yra labai mažai butilhidroksianizolio (E 320), kuris dirgina akis, odą ir gleivinę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika
Sąveika su lipidų kiekį kraujyje mažinančiais vaistiniais preparatais, kurie, vartojami vieni, gali sukelti miopatiją.
Jei fibratų, 1 g arba didesnė niacino (nikotino rūgšties) paros dozė vartojama kartu su simvastatinu, didėja miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika. Be to, dėl farmakokinetinės sąveikos su gemfibroziliu kraujo plazmoje padidėja simvastatino koncentracija (žr. 4.5 skyriaus poskyrį Farmakokinetinė sąveika ir 4.2 bei 4.4 skyrių). Duomenų, kad simvastatino vartojant kartu su fenofibratu miopatijos rizika viršija suminę atskirai vartojamų vaistinių preparatų sukeltą riziką, nėra. Kitų fibratų farmakologinio budrumo ir farmakokinetikos duomenys yra nepakankami.

Farmakokinetinė sąveika
Toliau pateiktoje lentelėje apibendrintos sąveikaujančių medžiagų skyrimo rekomendacijos (papildomos detalės yra pateiktos tekste, taip pat žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius)

Vaistų sąveika, susijusi su padidėjusia miopatijos/rabdomiolizės rizika

Sąveikaujančios medžiagos
Skyrimo rekomendacijos
Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai

Itrakonazolas
Vartoti kartu su simvastainu draudžiama
Ketokonazolas

Eritromicinas

Klaritromicinas

Telitromicinas

ŽIV proteazės inhibitoriai

Nefazodonas

Gemfibrozilis
Vartoti kartu reikia vengti, tačiau, jei būtina, simvastatino paros dozė turi neviršyti 10 mg.

Ciklosporinas
Simvastatino paros dozė turi neviršyti 10 mg
Danazolas

Kiti fibratai (išskyrus fenofibratą)

Niacinas (1 arba daugiau gramų per parą)

Amjodaronas
Simvastatino paros dozė turi neviršyti 20 mg
Verapamilis

Diltiazemas.
Simvastatino paros dozė turi neviršyti 40 mg
Greipfrutų sultys
Geriant simvastatino reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių

Kitų vaistinių preparatų poveikis simvastatinui
Sąveika, susijusi su citochromu CYP3A4
Simvastatinas yra citochromo P450 3A4 substratas. Stiprūs citochromo P450 3A4 inhibitoriai didina miopatijos ir rabdomiolizės riziką, kadangi vartojant simvastatino kraujo plazmoje labiau slopinamas HMG-CoA reduktazės aktyvumas. Minėtai inhibitorių grupei priklauso itrakonazolas, ketokonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV-proteazės inhibitoriai ir nefazodonas. Simvastatino vartojant kartu su itrakonazolu daugiau kaip 10 kartų padidėja simvastatino rūgšties (aktyvaus beta hidroksirūgšties metabolito) ekspozicija. Telitromicinas simvastatino rūgšties ekspoziciją padidina 11 kartų.
Taigi, simvastatino negalima vartoti kartu su itrakonazolu, ketokonazolu, ŽIV-proteazės inhibitoriais, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu. Jei gydyti itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu būtina, šio gydymo metu simvastatino vartojimą reikia pertraukti. Be to, simvastatino reikia vartoti atsargiai kartu su kai kuriais silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., ciklosporino, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).
Ciklosporinas
Miopatijos/rabdomiolizės rizika būna didesnė, jei simvastatino, ypač didesnėmis dozėmis, vartojama kartu su ciklosporinu (žr. 4.2 ir 4.4skyrių).
Taigi, ciklosporinu gydomam pacientui per parą galima vartoti ne daugiau kaip 10 mg simvastatino. Nors tikslus veikimo mechanizmas nežinomas, ciklosporinas didina simvastatino rūgšties AUC, turbūt iš dalies todėl, kad slopina CYP3A4.
Danazolas
Jeigu danazolo vartojama kartu su didesne simvastatinio doze, būna didesnė miopatijos/rabdomiolizės rizika (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).
Gemfibrozilis
Gemfibrozilis 1,9 karto didina, tikriausiai dėl gliukuronizavimo slopinimo, simvastatino rūgšties AUC (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).
Amiodaronas ir verapamilis
Miopatijos ir rabdomiolizės rizika yra didesnė, jei amiodarono arba verapamilio vartojama kartu su didesne simvastatino doze (žr. 4.4 skyrių).
Tebevykstančio klinikinio tyrimo duomenimis, miopatija pasireiškė 6 % pacientų, kurie amiodarono vartojo kartu su 80 mg simvastatino doze.
Esamų klinikinių tyrimų analizės duomenimis, miopatija pasireiškė maždaug 1 % pacientų, kurie 40 mg arba 80 mg simvastatino dozę vartojo kartu su verapamiliu. Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad verapamilis 2,3 karto padidino simvastatino rūgšties ekspoziciją, iš dalies, tikriausiai, dėl CYP3A4 slopinimo. Taigi, pacientams, gydomiems amiodaronu ar verapamiliu, galima vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino paros dozę, nebent manoma, jog nauda ligoniui viršys padidėjusią miopatijos ir rabdomiolizės riziką.
Diltiazemas
Esamų klinikinių tyrimų analizės duomenimis, miopatija pasireiškė 1 % pacientų, kurie 80 mg simvastatino dozę vartoja kartu su diltiazemu. Pacientams, gydomiems 40 mg simvastatino paros doze, pradėjus vartoti diltiazemo, miopatijos rizika nepadidėjo (žr. 4.4 skyrių).
Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, diltiazemo vartojant kartu su simvastatinu, 2,7 karto padidėja, tikriausiai dėl CYP3A4 slopinimo, simvastatino rūgšties ekspozicija. Taigi, pacientams, gydomiems diltiazemu, galima vartoti ne didesnę kaip 40 mg simvastatino paros dozę, nebent manoma, jog nauda ligoniui viršys padidėjusią miopatijos ir rabdomiolizės riziką.
Greipfrutų sultys
Greipfrutų sultys slopina citochromo P450 3A4 aktyvumą. Geriant didelį kiekis (daugiau kaip vieną litrą per parą) greipfrutų sulčių kartu su simvastatinu, 7 kartus padidėja simvastatino rūgšties ekspozicija. Iš ryto išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių, ir vakare simvastatino, 1,9 karto padidėja simvastatino rūgšties ekspozicija, todėl gydymo simvastatinu metu minėtų sulčių gerti reikia vengti.
Geriamieji antikoaguliantai
Dviejų klinikinių tyrimų (viename dalyvavo sveiki tiriamieji, kitame - pacientai, kuriems yra hipercholesterolemija) metu 20 - 40 mg simvastatino paros dozė šiek tiek stiprino kumarinų grupės antikoaguliantų poveikį. Protrombino laikas, nustatytas pagal INR (Tarptautinį Normalizuotą Santykį), sveikiems savanoriams padidėjo nuo 1,7 (pradinio lygio) iki 1,8, o pacientams, kuriems yra hipercholesterolemija, - nuo 2,6 iki 3,4. INR padidėjimo atvejų pastebėta labai mažai. Pacientams, kurie vartoja kumarinų grupės vaistinių preparatų, protrombino laiką reikia nustatyti prieš pradedant gydyti simvastatinu ir toliau gydymo pradžioje jį gana dažnai tirti kad įsitikinti, jog neatsirado reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai protrombino laikas tampa stabilus, jį toliau rekomenduojama nustatyti tokiu pat dažnumu, kaip pacientams, gydomiems kumarinų grupės antikoaguliantais. Jei keičiama simvastatino dozė ar nutraukiamas šio vaistinio preparato vartojimas, reikia kartoti minėtą protrombino laiko nustatymo procedūrą. Pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų, gydymas simvastatinu yra nesusijęs su prasidėjusiu kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais.
Simvastatino įtaka kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai
Simvastatinas neslopina CYP3A4 aktyvumo, todėl manoma, kad šis vaistinis preparatas nedaro įtakos medžiagų, kurias metabolizuoja CYP3A4, koncentracijai kraujo plazmoje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Nėščioms moterims simvastatino vartoti draudžiama (žr.4.3 skyrių).
Ar nėščioms moterims vaistinio preparato vartoti saugu, nenustatyta. Moterų, nėštumo metu vartojančių simvastatino, kontroliuojamų klinikinių tyrimų neatlikta. Retai pastebėta apsigimimų kūdikiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo HMG CoA reduktazės inhibitorių. Maždaug 200 nėštumų, kurių metu per pirmuosius tris mėnesius buvo vartojama simvastatino ar kitų labai panašių HMG CoA reduktazės inhibitorių, stebėjimo duomenų analizė rodo, kad klinikinio tyrimo metu nustatytas ir įprastinis žmonėms apsigimimų dažnis yra panašūs. Stebėtų nėštumų skaičius buvo statistiškai pakankamas, kad atmesti duomenis, pagal kuriuos apsigimimų dažnis gali būti 2,5 arba daugiau kartų didesnis už įprastinį.
Nors nenustatyta, jog apsigimimų dažnis kūdikiams, kurių motinos vartojo simvastatino ar kitų panašių HMG CoA reduktazės inhibitorių, skiriasi nuo įprastinio žmonėms apsigimimų dažnio, motinos gydymas simvastatinu gali sumažinti cholesterolio biosintezės pirmtako mevalonato kiekį vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl įprastas lipidų kiekį mažinančių vaistinių preparatų vartojimo nutraukimas nėštumo metu didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, galėtų daryti tik mažą įtaką. Todėl, jei simvastatinu gydoma moteris pastoja, ketina pastoti arba įtaria, jog pastojo, ji simvastatino turi nevartoti. Šio vaistinio preparato draudžiama vartoti visą nėštumo laikotarpį arba tol, kol bus nustatyta, jog moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių)
Žindymas
Ar simvastatino ir jo metabolitų patenka į žindyvės pieną, nežinoma. Kadangi į jį patenka daug kitokių vaistinių preparatų ir yra žinoma, kad simvastatinas gali sukelti sunkų nepageidaujamą poveikį kūdikiui, simvastatinu gydomos žindyvės žindymą turi nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Simvastatinas gebėjimui vairuoti transportą ir prižiūrėti veikiančius įrenginius įtakos nedaro arba ji yra nereikšminga. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti į galimą galvos svaigimą, kadangi po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, retai pastebėta šio sutrikimo atvejų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų klinikinių tyrimų metu, ir/ar po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, dažnumas suskirstytas į grupes, remiantis šių reiškinių dažnumo įvertinimu didelių, ilgalaikių, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įskaitant HPS ir 4S tyrimus, kuriuose dalyvavo atitinkamai 20536 ir 4444 pacientai (žr. 5.1 skyrių). HPS registruoti tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai, įskaitant raumenų skausmą, KK ir transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimą. 4S tyrimo metu buvo registruojami visi toliau išvardyti reiškiniai. Jei šių klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių dažnumas simvastatino vartojantiems pacientams buvo mažesnis arba toks pat, kaip žmonėms, vartojantiems placebo, bei buvo panašiai susijęs su spontaninių nepageidaujamų reiškinių dažnumu, minėti nepageidaujami reiškiniai buvo įvertinti kaip reti.
HPS (žr. 5.1 skyrių) klinikinio tyrimo, kurio metu vidutiniškai ilgiau nei 5 metus buvo stebėti 20 536 pacientai, vartojantys 40 mg simvastatino paros dozę (n=20269) arba placebą (n=20267), duomenimis, 40 mg simvastatino ir placebo saugumas yra panašus. Vaistinio preparato vartojimo nutraukimo dažnumas dėl šalutinio poveikio buvo panašus (gydymą nutraukė 4,8 % pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino ir 5,1 % pacientų, vartojusių placebo). Miopatija nustatyta mažiau negu 0,1 % pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino. Padidėjęs kraujo serumo transaminazių aktyvumas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę rodmens normos ribą, patvirtintas pakartotiniais tyrimais) nustatytas 0,21 % (n=21) pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino, palyginti su 0,09 % (n=9) pacientų, vartojusių placebo.

Reti (>1/10000, <1/1000
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Mažakraujystė
Nervų sistemos sutrikimai
Galvos skausmas
Parestezija
Periferinė neuropatija
Galvos svaigimas
Virškinimo trakto sutrikimai
Vidurių užkietėjimas
Pilvo skausmas
Vidurių pūtimas
Virškinimo sutrikimas
Viduriavimas
Pykinimas
Vėmimas
Kasos uždegimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Gelta
Kepenų uždegimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas
Niežulys
Plaukų slinkimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Miopatija
Rabdomiolizė (žr. 4.4 skyrių) Raumenų skausmas
Raumenų spazmas
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Astenija
Tyrimai
Serumo transaminazių (ALT, AST, gama glutamiltranspeptidazės) aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Poveikis kepenims“
Šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas
KK kiekio kraujo serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).
Retai pastebėtas aiškus padidėjusio jautrumo sindromas, kurio metu pasireikšdavo kai kurie iš tokių požymių: angioedema, į vilkligę panašus sindromas, reumatinė polimialgija, dermatomiozitas, kraujagyslių uždegimas, trombocitopenija, eozinofilija, eritrocitų nusėdimo greičio padidėjimas, sąnarių uždegimas ir skausmas, dilgėlinė, padidėjęs jautrumas šviesai, karščiavimas, staigus paraudimas, dusulys ir bendrasis negalavimas.

4.9 Perdozavimas

Pastebėti keli perdozavimo atvejai. Didžiausia žinoma išgerta simvastatino dozė buvo 3,6 g. Specifinių perdozavimo simptomų nebuvo, visi ligoniai pasveiko ir neigiamų padarinių nebuvo. Perdozavus vaistinio preparato, specifinio gydymo nėra. Tokiu atveju reikia taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. HMG CoA reduktazės inhibitoriai
ATC kodas. C20A A01

Išgertas simvastatinas (neaktyvus laktonas) kepenyse hidrolizuojamas iki atitinkamos aktyvios beta hidroksirūgšties, kuri stipriai slopina HMG-Co A reduktazę (3-hidroksi-3- metilgliutaril-kofermento A reduktazę). Šis fermentas katalizuoja HMG-Co A virtimą mevalonatu, t. y. ankstyvąjį ir sintezės greitį ribojantį cholesterolio biosintezės etapą.
Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad simvastatinas mažina normalų ir padidėjusį mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekį. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) formuojami iš labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL), ir katabolizuojami daugiausia didelio giminingumo MTL receptorių. Simvastatino MTL kiekį mažinantis poveikis gali būti susijęs su LMTL cholesterolio kiekio sumažėjimu ir MTL receptorių aktyvavimu. Dėl šių pokyčių mažėja LDL cholesterolio gamyba ir didėja jo katabolizmas. Vartojant simvastatino, sumažėja ir apolipoproteino B kiekis. Be to, simvastatinas vidutiniškai padidina didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio bei sumažina trigliceridų kiekį kraujo plazmoje. Dėl išvardytų pokyčių sumažėja bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio bei MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis.
Didelė išeminės širdies ligos (IŠL) rizika ar išeminė širdies liga
HPS (Heart Protection Study ) klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 40-80 metų 20536 pacientai, sergantys IŠL, kitomis arterijų spindį siaurinančiomis ligomis ar cukriniu diabetu (daliai pacientų buvo hiperlipidemija), metu nustatytas gydymo simvastatinu veiksmingumas. Šio tyrimo metu vidutiniškai 5 metus 20269 pacientai vartojo 40 mg simvastatino paros dozę, 20267 pacientai – placebo. Tyrimo pradžioje 6793 pacientams (33 %) MTL kiekis buvo mažiau 116 mg/dl; 5063 pacientams (25%) – 116-135 mg/dl; 8680 pacientų (42%) – didesnis nei 135 mg/dl.
Gydymas 40 mg simvastatino paros doze, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino mirties dėl visų priežasčių riziką (1328 [12,9%] atvejų iš visų pacientų, vartojusių simvastatino, palyginti su 1507 [14,7%] atvejais iš visų pacientų, kurie vartojo placebo; p = 0,0003). Mirties atvejų dėl IŠL dažnumas sumažėjo 18 % (587 [5,7%], palyginti su 707 [6,9%] p = 0,0005; absoliuti rizika sumažėjo 1,2%). Mirties atvejų, nesusijusių su kraujagyslių ligomis, dažnumas abiejose tiriamųjų grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
Simvastatinas 27 % (p = 0,0001) sumažino sunkių koronarinių reiškinių (jungtinė vertinamoji baigtis, kurią sudaro nemirtinas miokardo infarktas ar IŠL sukelta mirtis) riziką. Be to, šis vaistinis preparatas sumažino koronarų revaskuliarizacijos procedūrų (įskaitant koronarinių kraujagyslių šuntavimą ir perkutaninę transliuminalinę koronarų angioplastiką), periferinių ir kitokių nekoronarinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrų poreikį atitinkamai 30 % (p = 0,0001) ir 16 % (p = 0,006). Simvastatino sukeltas insulto rizikos sumažėjimas 25 % (p = 0,0001) tikriausiai susijęs su išeminio insulto rizikos sumažėjimu 30 % (p= 0,0001). Be to, ligoniams, sergantiems cukriniu diabetu, simvastatinas 21 % (p = 0,0293) sumažino stambiųjų kraujagyslių komplikacijų, įskaitant periferinės revaskuliarizacijos procedūras (chirurgines operacijas ar angioplastiką), kojų amputacijas ar trofines opas, riziką. Reiškinių dažnumo sumažėjimo laipsnis buvo panašus kiekvienoje stebėtų pacientų grupėje, įskaitant pacientus, kuriems nebuvo koronarinės kraujotakos sutrikimų, bet pasireiškė smegenų kraujotakos ar periferinių arterijų patologija, jaunesnius ar vyresnius negu 70 metų klinikinio tyrimo pradžioje vyrus ir moteris, pacientus, kuriems buvo ar nebuvo padidėjęs kraujospūdis, ir ypač žmones, kuriems MTL cholesterolio buvo mažiau nei 3,0 mmol/l.
4 S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) klinikinio tyrimo metu nustatytas simvastatino poveikis bendrajam mirtingumui. Šio tyrimo metu buvo tiriami 4444 simvastatino vartojantys ligoniai, kurie sirgo išemine širdies liga (kai kuriems iš jų anksčiau buvo ištikęs miokardo infarktas) ir kurių plazmoje cholesterolio kiekis tyrimo pradžioje buvo 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8 mmol/l). Vidutiniškai 5,4 metų pacientai kasdien gėrė po 20 - 40 mg simvastatino (n = 2221) arba placebo (n = 2221). Be to, visi pacientai laikėsi dietos ir jiems visiems taikyta įprastinė slauga. Šio dvigubai aklu metodu atlikto multicentrinio tyrimo metu (jame dalyvavo atsitiktiniu būdu išrinkti ligoniai), nustatyta, kad simvastatinas 30 % sumažino mirties riziką (absoliuti rizika sumažėjo 3,3 %), 42 % – mirties dėl IŠL riziką (absoliuti rizika sumažėjo 3,5 %). Simvastatinas 34 % sumažino sunkių koronarinių reiškinių (mirčių dėl išeminės širdies ligos, tyrimais patvirtinto ir besimptomio miokardo infarkto, dėl kurio ligonis nemirė) riziką. Be to, simvastatinas reikšmingai, t. y. 28 %, sumažino mirtinų ir nemirtinų cerebrovaskulinių reiškinių (insulto ir laikino išemijos priepuolio) riziką. Mirtingumas ne dėl kardiovaskulinių ligų tarp tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria.
Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuotoji hiperlipidemija
Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys hipecholesterolemija, metu buvo lygintas 10, 20, 40 ir 80 mg simvastatino paros dozės veiksmingumas ir saugumas. Nustatyta, kad MTL cholesterolio kiekis vidutiniškai sumažėjo atitinkamai 30 %, 38 %, 41 % ir 47 %. Tyrimų, kuriose dalyvavo pacientai, sergantys kombinuotąja hiperlipidemija, metu nustatyta, kad pacientams, kurie vartojo 40 mg arba 80 mg simvastatino paros dozę, trigliceridų kiekis plazmoje sumažėjo vidutiniškai atitinkamai 28 % ir 33 % (placebo grupėje 2 %), DTL cholesterolio kiekis vidutiniškai padidėjo atitinkamai 13 % ir 16 % (placebo grupėje 3%).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Simvastatinas yra neaktyvus laktonas, kurį organizmas greitai hidrolizuoja iki atitinkamos beta hidroksirūgšties, labai aktyvaus HMG kofermento A reduktazės inhibitoriaus. Hidrolizė daugiausia vyksta kepenyse, žmogaus kraujo plazmoje hidrolizės greitis yra labai mažas.
Absorbcija
Simvastatinas gerai absorbuojamas iš žmogaus virškinimo trakto. Didelė absorbuotos dozės dalis suskaldoma pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Vaistinio preparato metabolizmas kepenyse priklauso nuo šio organo kraujotakos. Kepenys yra pagrindinė aktyvios vaistinis preparatas formos veikimo vieta. Aktyvi simvastatino forma, t. y. beta hidroksirūgštis, sisteminėje kraujotakoje atitinka mažiau nei 5 % išgertos dozės. Išgėrus vaistinio preparato, didžiausia aktyvaus inhibitoriaus koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1-2 valandų. Kartu vartojamas maistas vaistinio preparato absorbcijai įtakos nedaro.
Vienkartinės ir daugkartinės simvastatino dozės farmakokinetika rodo, kad vaistinis preparatas, vartojamas daugkartinėmis dozėmis, organizme nesikaupia.
Pasiskirstymas
Prie žmogaus kraujo plazmos baltymų prisijungia daugiau kaip 95 % simvastatino ir jo aktyvaus metabolito.
Eliminacija
Simvastatinas yra CYP3A4 substratas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių). Žmogaus kraujo plazmoje yra pagrindinis simvastatino metabolitas beta hidroksirūgštis ir dar 4 veiklūs metabolitai.
Žmogui išgėrus radioaktyviu atomu žymėto simvastatino, per 96 valandas 13 % radioaktyviųjų medžiagų išsiskyrė su šlapimu, 60 % - su išmatomis. Išmatose esantis kiekis atitinka absorbuotos ir po to išsiskyrusios su tulžimi bei neabsorbuotos medžiagos kiekį. Sušvirkšto į veną metabolito (beta hidroksirūgšties) pusinė eliminacija trunka 1,9 valandos. Tik 0,3 % sušvirkštos į veną dozės išsiskyrė su šlapimu inhibitoriaus pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakodinaminio poveikio, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenimis, vaistinis preparatas kitokios, negu galima tikėtis atsižvelgiant į farmakologinį poveikį, rizikos žmogui nekelia. Didžiausia žiurkių ir triušių toleruojama simvastatino dozė nesukelia vaisiaus raidos defektų, neturėjo poveikio vaisingumui, dauginimosi funkcijai ir jauniklių vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių branduolys
Pregelifikuotas krakmolas
Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Butilhidroksianizolis (E 320)
Askorbo rūgštis
Citrinų rūgšties monohidratas
Magnio stearatas.
Tablečių plėvelė
Hipromeliozė
Talkas
Titano dioksidas (E171)
Be to, 10 mg ir 20 mg tablečių plėvelės sudėtyje yra raudonojo geležies oksido (E172) ir geltonojo geležies oksido (E172), 40 mg tablečių plėvelės sudėtyje – raudonojo geležies oksido (E172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio ir PVC lizdinės plokštelės

Pakuotė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.