Madopar

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės
Madopar 200 mg/50 mg tabletės
Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės
Vienoje kapsulėje yra 100 mg levodopos ir 25 mg benserazido (hidrochlorido pavidale).
Madopar 200 mg/50 mg tabletės
Vienoje tabletėje yra 200 mg levodopos ir 50 mg benserazido(hidrochlorido pavidale). .
Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Vienoje disperguojamoje tabletėje yra 100 mg levodopos ir 25 mg benserazido .(hidrochlorido pavidale).
Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Vienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 100 mg levodopos ir 25 mg benserazido (hidrochlorido pavidale).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė
Tabletė
Disperguojamoji tabletė
Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė

Madopar 100mg/25 mg kietos kapsulės
Kapsulę sudaro šviesiai rausvas nepermatomas korpusas ir melsvas nepermatomas dangtelis, ant kurių juodai įspausta „Roche“.
Madopar 200 mg/50 mg tabletės
Šviesiai raudonos cilindro formos tabletės su kryžmine vagele
Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Apvalios baltos tabletės ant kurių vienos pusės įspausta „Roche 125, o ant kitos pusės - vagelė.
Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Kapsulę sudaro šviesiai mėlynas nepermatomas korpusas ir tamsiai žalias nepermatomas dangtelis, ant kurių raudonai įspausta „Roche“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės, 200 mg/50 mg tabletės ir 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Parkinsono ligos gydymas.
Antrinio parkinsonizmo išskyrus vaistų sukeltą parkinsonizmą, gydymas.
Neramių kojų sindromo (NKS), įskaitant idiopatinį NKS ir NKS dėl inkstų funkcijos nepakankamumo, kai būtina dializė, simptominis gydymas.

Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Parkinsono ligos gydymas.
Vaistas tinka kaip papildoma Parkinsono ligos gydymo priemonė pacientams, kurie jau gydomi levodopa kartu su dekarboksilazės inhibitoriumi.
Ar Madopar HBS 100 mg/25 mg tinka ligoniams, kurie nevartoja levodopos, ar jo galima vartoti kartu su kitokiais preparatais nuo parkinsonizmo ir ar šiuo medikamentu galima gydyti ilgai, nežinoma, kadangi nepakanka klinikinės patirties.
Neramių kojų sindromo (NKS), įskaitant idiopatinį NKS ir NKS dėl inkstų funkcijos nepakankamumo, kai būtina dializė, simptominis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Parkinsono liga

Dozė kiekvienam pacientui yra skirtinga. Ji priklauso nuo ekstrapiramidinių simptomų sunkumo ir toleravimo. Reikia vengti didelės vienkartinės dozės. Kad nepageidaujamas poveikis būtų minimalus ir negrėstų pavojus pageidaujamiems gydymo rezultatams, gydymą reikia pradėti laipsniškai didinant dozę.
Jei pacientas anksčiau negydytas, iš pradžių per parą reikia skirti po 1 - 2 Madopar 100 mg/25 mg kapsules arba 1 - 2 Madopar disperguojamąsias tabletes, arba 0,5 - 1 Madopar 200 mg/50 mg tabletę (100 - 200 mg levodopos kartu su 25 – 50 mg benserazido).
Kas 3 - 7 dienas paros dozę galima didinti 0,5 - 1 Madopar disperguojamąja tablete, viena Madopar 100 mg/25 mg kapsule arba 0,25 – 0,5 Madopar 200 mg/50 mg tabletės (50 - 100 mg levodopos kartu su 12,5 - 25 mg benserazido).
Paprastai paros dozė turėtų būti ne didesnė kaip 8 Madopar 100 mg/25 mg kapsulės arba 8 Madopar disperguojamosios tabletės, arba 4 Madopar 200 mg/50 mg tabletės (800 mg levodopos ir 200 mg benserazido).
Iš pradžių paros dozę reikia gerti per du kartus, vėliau ją reikėtų gerti per 3 – 4 kartus.
Kai yra ankstyvoji Parkinsono ligos stadija, patartina gydymą pradėti, skiriant po pusę Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės 3 – 4 kartus per parą.
Jei pageidaujama greitesnės poveikio pradžios, patariama vartoti Madopar disperguojamųjų tablečių.

Kad poveikis būtų efektyvesnis, vietoj įprastinio Madopar preparato galima vartoti Madopar HBS.
Madopar HBS dozė priklauso nuo Parkinsono ligos sunkumo, todėl optimalus efektyvumas nustatomas dozę atidžiai koreguojant.
Gydymą įprastiniu Madopar pakeisti Madopar HBS geriau per vieną dieną. Iš pradžių ryte rekomenduojama išgerti įprastinio Madopar, kuris veikliąją medžiagą atpalaiduoja iš karto, toliau reikėtų gerti pailgintai veikliąją medžiagą atpalaiduojančių Madopar HBS 100 mg/25 mg kapsulių. Kaip medikamento vartoti toliau, reikia nustatyti remiantis dozės titravimu. Kadangi pailgintai veikliąją medžiagą atpalaiduojančių kapsulių biologinis ekvivalentiškumas yra mažesnis, jei būtina, po dviejų ar trijų dienų Madopar HBS dozę reikia didinti maždaug 50 %, palyginti su įprastine Madopar forma. Madopar HBS poveikis pasireiškia greičiau, jei šio vaisto vartojama kartu su įprastiniu Madopar preparatu arba Madopar disperguojamosiomis tabletėmis. Pastebėta, kad taip minėtų vaistų vartojant kartu iš ryto, t. y. geriant pirmąją levodopos dozę, efektyvumas būna didžiausias.
Jei Madopar HBS sukeliamas poveikis yra nepakankamas, toliau reikėtų vėl gydyti įprastiniu Madopar preparatu ar Madopar disperguojamosiomis tabletėmis.
Madopar HBS vartojantiems pacientams gali atsirasti diskinezija. Ją galima pašalinti padidinus dozavimo intervalą. Tokiu atveju pacientui nustatytos Madopar HBS dozės mažinti negalima.
Jei norima, kad vaistas veiktų ir naktį, dienos dozavimo reikia nekeisti, o prieš miegą galima skirti vieną arba dvi Madopar HBS kapsules.

Jei atsiranda nepageidaujamas poveikis, dozė nedidinama ar kuriam laikui sumažinama, po to ją galima toliau didinti, tik dar lėčiau. Jei atsiranda virškinimo trakto negalavimų, galima vartoti vaistų nuo vėmimo, pvz., domperidono.
Reikia atsiminti, kad keičiant preparatą, kuriame yra vien levodopos, preparatu, kurio sudėtyje yra levodopos ir benzerazido, panašiam klinikiniam poveikiui sukelti reikia tik maždaug 20 % ankstesnės levodopos dozės. Tokiu atveju tarp levodopos ir kombinuotojo preparato vartojimo turi būti ne trumpesnė kaip 12 valandų pertrauka.

Neramių kojų sindromas (NKS)

Didžiausia Madopar paros dozė turi būti ne didesnė nei 400 mg/100 mg Madopar.

Idiopatinis NKS
Dozę reikia išgerti 1 valandą prieš einant miegoti. Siekiant išvengti poveikio virškinimo traktui, ją galima išgerti lengvai užkandus.

NKS, kai sunku užmigti
Pacientus, kuriems yra NKS ir dėl to jie sunkiai užmiega, rekomenduojama gydyti įprastiniu Madopar preparatu. Rekomenduojama pradinė dozė yra 50 mg/12,5 mg – 100 mg/25 mg Madopar. Jeigu simptomai išlieka, patartina dozę didinti iki 200 mg/50 mg Madopar.

NKS, kai sunku užmigti ir yra sutrikęs miegas naktį
Pacientus, kuriems sunku užmigti ir kurių taip pat sutrikęs miegas naktį, rekomenduojama gydyti, skiriant vieną Madopar HBS (hidrodinamiškai balansuotos sistemos) kapsulę kartu su viena Madopar 100 mg/25 mg kapsule arba puse Madopar 200 mg/50 mg tabletės vieną valandą prieš einant gulti. Jeigu ši dozė patenkinamai nepagerina simptomų nakties antrosios pusės metu, rekomenduojama Madopar HBS dozę didinti – skirti 2 kapsules.

NKS, kai sunku užmigti ir sutrikęs miegas naktį, taip pat yra papildomų sutrikimų dieną
Šiuos pacientus rekomenduojama gydyti, papildomai skiriant Madopar 100 mg/25 mg disperguojamąją tabletę arba Madopar 100 mg/25 mg kapsulę, arba 0,5 Madopar 200 mg/50 mg tabletę, tačiau bendra dozė per 24 valandas turi būti ne didesnė nei 400 mg/100 mg Madopar.

NKS dėl inkstų funkcijos nepakankamumo, kai būtina dializė
Pacientams, kuriems yra NKS, dializės metu rekomenduojama skirti Madopar 100 mg/25 mg disperguojamąją tabletę arba Madopar 100 mg/25 mg kapsulę, arba 0,5 Madopar 200 mg/50 mg tabletę, kurią reikia išgerti 30 minučių prieš dializę.

Speciali dozavimo instrukcija

Parkinsono liga

Visų pacientų gydymą būtina pradėti palaipsniui,didinant dozę.

Madopar gali vartoti ir sergantys Parkinsono liga ir pacientai, kurie gydomi kitokiais vaistais nuo parkinsonizmo, tačiau kai tik pasireiškia Madopar poveikis, kitokių preparatų vartojimą reikėtų peržiūrėti ir, jei galima, laipsniškai mažinti jų dozę, po to gydymą jais nutraukti.
Madopar disperguojamosios tabletės yra speciali vaisto forma, tinkanti pacientams, kuriems sutrikęs rijimas, arba pacientams, kuriems reikia greitesnės poveikio pradžios, pvz., pacientams, kuriems paryčiais arba po pietų atsiranda akinezija, taip pat pacientams, kuriems yra “delayed on” (t. y. “per lėtos simptomų reikiamo slopinimo pradžios”) ar “wearing off” (t. y. “varginančios simptomų slopinimo pabaigos”) reiškiniai.
Pacientams, kurių sveikatos būklė per parą labai kinta (“on-off” fenomenas), Madopar reikėtų vartoti dažniau, bet mažesnę preparato dozę arba jį keisti Madopar HBS kapsulėmis.

Neramių kojų sindromas (NKS)

Siekiant išvengti sindromo sustiprėjimo (t.y. ankstyvo NKS simptomų atsiradimo dienos metu, simptomų pasunkėjimo ir išplitimo į kitas kūno dalis), Madopar kasdieninė dozė turi būti ne didesnė nei rekomenduojama didžiausia dozė.

Jeigu sindromas stiprėja, svarbu neviršyti didžiausios paros dozės. Jeigu sindromas stiprėja ar atsiranda atoveiksmio reakcija, turi būti skiriamas pagalbinis gydymas ir mažinama levodopos dozė arba palaipsniui nutraukiamas gydymas levodopa ir numatomas gydymas kitu vaistu.

Vartojimas, kai susilpnėjusi inkstų funkcija
Levodopa ir benserazidas ekstensyviai metabolizuojami ir per inkstus pašalinama mažiau nei 10 % nepakitusios levodopos. Todėl kai yra šiek tiek ar vidutiniškai susilpnėjusi inkstų funkcija dozės mažinti nereikia.
Farmakokinetinių duomenų, kai pacientai vartoja levodopos esant susilpnėjusiai inkstų funkcijai, nėra. Dializuojami pacientai, kuriems buvo uremija, Madopar toleravo gerai.

Vartojimas, kai susilpnėjusi kepenų funkcija
Levodopa daugiausia metabolizuojama dalyvaujant aromatinės aminorūgšties dekarboksilazei, kurios gausu kepenyse, žarnyne, inkstuose ir širdyje.
Farmakokinetinių duomenų, kai esant susilpnėjusiai kepenų funkcijai pacientai vartojo levodopos, nėra.

Vartojimo metodas ir trukmė

Jei įmanoma, Madopar reikėtų gerti mažiausiai 30 minučių prieš valgį arba po jo praėjus 1 valandai. Nepageidaujamas poveikis, kuris paprastai atsiranda ankstyvųjų gydymo stadijų metu, dažniausiai nepasireiškia, jei Madopar vartojama kartu su nedideliu kiekiu maisto ar skysčio arba dozė didinama lėčiau.
Madopar kapsules reikia nuryti nepažeistas, jų kramtyti negalima.
Madopar tabletes, kad būtų lengviau nuryti ar tiksliau dozuoti, galima perlaužti
Madopar disperguojamosios tabletės turi būti disperguojamos ketvirtyje stiklinės vandens (maždaug 25 - 50 ml). Per kelias minutes tabletės visiškai suira ir susidaro į pieną panaši suspensija. Kadangi greitai atsiranda nuosėdų, patartina prieš geriant suspensiją suplakti. Madopar disperguojamąsias tabletes reikia išgerti per pusvalandį po suspensijos paruošimo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas levodopai, benserazidui arba bet kuriai pagalbinei Madopar medžiagai.
Kartu su neselektyviais monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriais. (žr. 4.5 skyrių).
Pacientams, kuriems yra dekompensuota endokrininės sistemos, inkstų (išskyrus dializuojamus pacientus, kuriems yra NKS), arba kepenų funkcija, sutrikusi širdies veikla, sergantiesiems psichikos ligomis su psichoziniu komponentu arba uždaro kampo glaukoma.
Nėščioms moterims, taip pat vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja pakankamos kontracepcijos (žr. 4.6 skyrių)
Jaunesniems nei 25 metų pacientams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei daug metų pacientui, gydomam preparatu, kurio sudėtyje yra levodopos, staiga nutraukiamas šio preparato vartojimas, gali atsirasti piktybinis levodopos nutraukimo sindromas (padidėja kūno temperatūra, atsiranda raumenų rigidiškumas, kartais pakinta psichika, serume padidėja kreatinfosfokinazės aktyvumas) ar labai pasunkėja akinezija. Abu pokyčiai yra pavojingi gyvybei, todėl jei gydymo levodopa pertrauka būtina, ją reikia daryti ligoninėje.

Su levodopa buvo susijusi somnolencija ir staigiai prasidedančio miego epizodai. Apie staigų užmigimą darbo metu dieną, kai kuriais atvejais to neįsisąmoninant ar be įspėjamųjų požymių, pranešama labai retai. Levodopa gydomus pacientus būtina apie tai informuoti ir patarti vairuojant ar valdant mechanizmus elgtis atsargiai. Pacientai, kuriuos ištiko somnolencija ir (arba) staigaus užmigimo epizodas, privalo vengti vairuoti ir valdyti mechanizmus. Be to, galima manyti, kad reikėtų mažinti dozę arba išvis šiuo preparatu nebegydyti (žr.4.7 skyrių).

Pastabos dėl gydymo stebėjimo
Dozės koregavimo metu rekomenduojama dažnai tikrinti kepenų ir inkstų veiklą bei atlikti bendrąjį kraujo tyrimą.
Jeigu pacientą buvo ištikęs miokardo infarktas, arba sutrikęs jo širdies ritmas ar širdies kraujotaka, reikia reguliariai stebėti jo kraujotaką bei EKG. Be to, gydytojas turi atidžiai stebėti pacientus, kuriems buvo skrandžio ir žarnų opų ar kaulų išakijimas. Jeigu pacientas serga atviro kampo glaukoma, reikia reguliariai tikrinti akispūdį.
Būtina atidžiai stebėti, visus pacientus ar nepasireiškė depresija, kuri kartais būna susijusi su polinkiu į savižudybę. Depresija gali būti sergančių Parkinsono liga ir NKS pacientų klinikinių reiškinių sudedamoji dalis, o taip pat ji gali atsirasti gydant Madopar preparatu.
Diabetu sergantiems pacientams reikia dažniau tikrinti gliukozės kiekį kraujyje ir tinkamai koreguoti vaistų nuo diabeto dozę.
Pastebėta, kad Madopar gydomų pacientų kraujyje gali padidėti šlapalo (kraujo šlapalo azoto) koncentracija.
Gali šiek tiek pakisti šlapimo spalva. Paprastai jis būna rausvo atspalvio ir po ilgesnio laiko patamsėja.

Žinotina
Madopar HBS 100 mg/25 mg netinka žmonėms, kuriems yra vaistų sukeltų ekstrapiramidinių motorikos sutrikimo simptomų arba kurie serga Huntingtono liga.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Kartu su įprastiniu Madopar preparatu vartojamas anticholinerginis preparatas triheksifenidilis mažina levodopos rezorbcijos greitį, bet ne kiekį.
Geležies sulfatas 30 – 50 % mažina didžiausią levodopos koncentraciją plazmoje ir AUC. Manoma, kad farmakokinetikos pokyčiai, pastebėti kartu su preparatu vartojant geležies sulfato, yra reikšmingi tik kai kurių pacientų sveikatos būklei.
Metoklopramidas greitina levodopos rezorbciją.
Levodopa nesąveikauja su bromkriptinu, amantadinu, selegilinu, razagilinu ar domperidonu.

Farmakodinaminė sąveika

Madopar poveikį mažina opioidai, antihipertenziniai vaistai, kuriuose yra rezerpino, bei neuroleptikai.
Vartoti tuo pačiu laiku Madopar ir neselektyvaus poveikio monoaminooksidazės inhibitorių negalima. Vartoti grynų MAO-B inhibitorių (pvz., selegilino ar razagalino) ar selektyvaus poveikio MAO-B inhibitorių, pvz., moklebemido, nedraudžiama. Tam tikromis aplinkybėmis selegilinas, nesukeldamas pavojingos sąveikos, gali stiprinti levodopos antiparkinsoninį poveikį.
MAO-A ir MAO-B inhibitoriai, vartojami kartu, sukelia tokį patį poveikį, kaip neselektyvaus poveikio MAO inhibitoriai, todėl šių vaistų vartoti kartu su Madopar draudžiama.
Jei preparato vartojama kartu su neselektyviai veikiančiu negrįžtamojo poveikio MAO inhibitoriumi, pvz., tranilciprominu, gali prasidėti hipertenzinė krizė (tam tikromis aplinkybėmis ji gali prasidėti po gydymo MAO inhibitoriumi praėjus net dviem savaitėms).
Madopar gali stiprinti kartu su juo vartojamų simpatikomimetikų (pvz., adrenalino, noradrenalino, izoproterenolio ar amfetamino) poveikį, todėl gali prireikti mažinti jų dozę. Jei minėtų preparatų vartoti kartu būtina, reikėtų stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą bei gydyti mažesne simpatikomimetikų doze.
Manoma, kad Madopar galima vartoti kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo: dopamino agonistais, amantadinu, anticholinerginiais preparatais, nors tada gydymo pageidaujamas ir nepageidaujamas poveikis gali sustiprėti. Gali reikėti sumažinti Madopar ir kitų vaistų dozes. Pradėjus kartu vartoti COMT inhibitorių, gali reikėti mažinti Madopar dozę. Kitokių Madopar ir vaistų nuo Parkinsono ligos sąveikos tyrimų neatlikta, todėl gali prireikti mažinti arba Madopar, arba kitų medikamentų nuo parkinsonizmo dozę. Jei tokiais vaistais gydomas pacientas pradeda vartoti Madopar, anticholinerginių preparatų vartojimą reikia nutraukti palaipsniui, kadangi levodopos poveikis atsiranda ne iš karto.
Jei Madopar geriama valgant maistą, kuriame daug baltymų, preparato poveikis gali silpnėti.
Gali sumažėti toliau išvardytų laboratorinių tyrimų tikslumas:
pakinta katecholaminų, kreatinino, šlapimo rūgšties, gliukozės, šarminės fosfatazės, transaminazių (SGOT, SGPT) ir bilirubino matavimo duomenų tikslumas;
ketonų tyrimo duomenys būna tariamai teigiami, jei tyrimas atliekamas naudojant juosteles (ši reakcija nekinta, jei naudojami virinti šlapimo mėginiai);
gliukozės nustatymo šlapime tyrimo duomenys būna tariamai neigiami, jei taikomas gliukozės oksidavimo metodas;
būna tariamai teigiamas Kumbso tyrimas.

Žinotina

Iki operacijos, atliekamos bendrosios anestezijos sąlygomis, išskyrus neatidėliotinus atvejus, Madopar vartojimą, jei tik įmanoma, reikia nutraukti likus 12 – 48 valandoms. Vartojant Madopar ir halotano, gali būti nestabilus kraujospūdis ir/arba sutrikti ritmas. Po operacijos galima vėl pradėti gydyti Madopar praparatu, lėtai didinant jo dozę iki tos, kuri buvo prieš operaciją.
Jei gydomas diabetu sergantis pacientas, reikia dažnai tikrinti gliukozės kiekį kraujyje bei tinkamai koreguoti vaistų nuo diabeto dozę.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Madopar vartoti nėštumo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, nenaudojančioms pakankamos kontracepcijos, draudžiama, kadangi tokios patirties nėra. Be to, tyrimų su gyvūnais duomenimis, benserazidas, trikdo kaulų augimą. Kadangi nežinoma, ar benserazido patenka į motinos pieną, motinoms, kurias reikia gydyti Madopar preparatu, kūdikį žindyti draudžiama, nes negalima atmesti kūdikio skeleto ydingo formavimosi galimybės.
Levodopa slopina prolaktino sekreciją, vadinasi, ir pieno išsiskyrimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus, kuriems gydant levodopa atsirado somnolencija ir (arba) staigaus užmigimo epizodų, privalu informuoti, kad jie, kol tokie pasikartojantys epizodai ir somnolencija neišnyks, nevairuotų ir nedirbtų darbo, kurio metu dėl sutrikusio budrumo jiems patiems ar kitiems gali grėsti sunkaus sužalojimo ar mirties pavojus (pvz., valdant mechanizmus) (žr. 4.4 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Parkinsono liga

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

- Retai pranešama apie hemolizinės mažakraujystės, laikinos leukopenijos ir trombocitopenijos atvejus. Ilgai gydant levodopos turinčiais preparatais, periodiškai turi būti tiriamas kraujas, kepenų ir inkstų veikla.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai:

- Anoreksija

Psichikos sutrikimai:

- Depresija gali būti sergančių Parkinsono liga ir NKS pacientų klinikinių reiškinių sudedamoji dalis, o taip pat ji gali atsirasti gydant Madopar preparatu.
- Gali atsirasti susijaudinimas, nerimas, nemiga, haliucinacijos, kliedesiai, laikina dezorientacija, ypač jei ligonis pagyvenęs ir anksčiau yra buvę tokio sutrikimo požymių.

Nervų sistemos sutrikimai:

- Nevalingi judesiai, pvz., chorėja ar atetozė. Vaisto vartojant ilgai, gali atsirasti gydomojo poveikio fliuktuacija (nepastovumas), įskaitant nuo paros laiko priklausomos akinezijos, varginančios simptomų slopinimo pabaigos bei organizmo reakcijos į vaistą kaitos fenomenus. Pakeitus dozę ar dažniau vartojant mažesnes dozes fliuktuacija paprastai sumažėja ar tampa toleruojama. Po to galima mėginti gerinti gydymo rezultatus vėl laipsniškai didinant levodopos dozę.
- Su levodopa buvo susijusi somnolencija ir staigiai prasidedančio miego epizodai

Širdies sutrikimai:

- Pavieniais atvejais gali sutrikti širdies ritmas.

Kraujagyslių sutrikimai:

- Pavieniais atvejais gali išsivystyti ortostatinė hipotenzija. Sumažinus Madopar dozę, ortostatinė hipotenzija paprastai palengvėja.

Virškinimo trakto sutrikimai:
- Pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Šiuos gydymo pradžiai būdingus nepageidaujamus reiškinius dažniausiai galima pašalinti Madopar vartojant kartu su nedideliu kiekiu maisto ar skysčio arba lėčiau didinant dozę.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

- Alerginė odos reakcija, pvz., niežulys ir bėrimas gali pasitaikyti retais atvejais.

Tyrimai:

- Laikinas serumo transaminazių ir šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas.
- Pastebėta, kad Madopar gydomų pacientų kraujyje gali padidėti šlapalo (kraujo šlapalo azoto) koncentracija.
- Gali pakisti šlapimo spalva. Paprastai jis tampa rausvo atspalvio ir po ilgesnio laiko patamsėja.

Neramių kojų sindromas (NKS)

Klinikinių tyrimų metu pastebėtas nepageidaujams poveikis

Bendri placebo kontroliuojamų, persikryžiuojančių klinikinių tyrimų duomenys, kai iš viso gydyti 85 pacientai, pateikiami 1 lentelėje toliau.

Nepageidaujams poveikis, pastebėtas poregistraciniu laikotarpiu

Dažniausias ilgai trunkančio gydymo dopaminerginiu preparatu nepageidaujamas poveikis – sindromo sustiprėjimas (simptomai atsiranda ne vakare arba naktį, o ankstyvą popietę ir vakare prieš vartojant kitą nakties dozę).

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo simptomai
Perdozavimo simptomai yra panašūs į nepageidaujamą vaisto poveikį, tačiau gali būti sunkesni. Dažniausiai gali pasireikšti sunkesnė diskinezija, sumišimas, miego sutrikimas.
Perdozavus Madopar beveik niekada nebūna pykinimo, vėmimo bei širdies veiklos ir kraujotakos sistemos sutrikimo.

Perdozavimo gydymas
Ūminio Madopar perdozavimo atveju būtina nedelsiant išplauti skrandį, intensyviosios pagalbos skyriuje stebėti paciento būklę bei pradėti palaikomąjį gydymą, atkreipiant ypatingą dėmesį į širdies ir kraujotakos sistemą. Širdies ritmo sutrikimui šalinti gali reikėti vartoti antiaritminių vaistų, pvz., beta adrenoreceptorių blokatorių. Specifinio priešnuodžio nėra. Ar dializė veiksminga, nežinoma, nes patirties nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiparkinsoniniai vaistai, ATC kodas - N04BA.

Parkinsono liga
Levodopa yra aminorūgštis, vartojama dopamino trūkumui, susijusiam su Parkinsono liga, šalinti. Kadangi ne mažiau kaip 95 % išgertos levodopos dekarboksilinama periferiniuose organuose (žarnose, kepenyse, inkstuose, širdyje, skrandyje), jos į smegenis patenka labai mažai. Jei gydoma vien levodopa, dopaminas, susidaręs ne smegenyse, bei iš jo atsiradusios adrenerginės medžiagos dažnai sukelia nepageidaujamą poveikį virškinimo traktui bei širdies ir kraujagyslių sistemai.
Jei vartojama gydomoji dekarboksilazės inhibitoriaus benserazido dozė, šios medžiagos į smegenis patenka mažai (smegenyse būna mažiau negu 6 % plazmoje esančios koncentracijos). Benserazidas, vartojamas kartu su levodopa, beveik visiškai nuslopina jos dekarboksilinimą periferiniuose audiniuose, ypač žarnų gleivinėje, todėl panašaus stiprumo poveikiui sukelti reikia maždaug 20 % tos dozės, kuri reikalinga gydant vien levodopa. Vadinasi, nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui ir širdies bei kraujagyslių sistemai atsiranda daug rečiau.
Preparate esantis benserazidas slopina dekarboksilazių aktyvumą, todėl kraujyje padidėja prolaktino koncentracija.
Idiopatinis neramių kojų sindromas (NKS)
Tikslus veikimo mechanizmas nežinomas, bet daugėja įrodymų, kad NKS patologinė fiziologija labiausiai susijusi su dopaminergine sistema.

5. 2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Daugiausiai levodopos adsorbuojama iš viršutinės plonųjų žarnų dalies. Išgėrus įprastinio Madopar (Madopar 100 mg/25 mg kapsulių ar Madopar 200 mg/50 mg tablečių) didžiausia levodopos koncentracija plazmoje (tmax) atsiranda maždaug po valandos. Didžiausia levodopos koncentracija plazmoje ir absorbcijos laipsnis (AUC) yra proporcingi dozei, jei jos intervalas yra 50 – 200 mg. Maistas mažina levodopos absorbcijos greitį bei laipsnį. Jei Madopar geriama valgant, didžiausia koncentracija plazmoje būna 30 % mažesnė ir atsiranda vėliau. Be to, kartu su vaistu vartojamas maistas veikliosios medžiagos absorbciją sumažina 15 %. Skrandžio išsituštinimo laiko pokyčiai taip pat daro įtaką levodopos absorbcijai.
Iš bendrosios patirties žinoma, kad 200 mg levodopos ir 50 mg benserazido (atitinka 57 mg benserazido hidrochlorido) sukelia tokį patį poveikį, kaip 1000 mg levodopos, jei vartojama vien jos. Vartojant kombinuoto preparato, vidutinė didžiausia levodopos koncentracija plazmoje (2,6 g/ml) būna po 1 – 1,5 valandos. Išgėrus 14C žymėto benserazido nustatyta, kad iš virškinimo trakto jo absorbuojama 53 – 74 %. Šios medžiagos rezorbciją šiek tiek padidina kartu vartojama levodopa. Išgėrus 50 mg žymėto benserazido, didžiausia radioaktyvios medžiagos koncentracija (1,2 – 1,3 g/ml) nustatyta per pirmą valandą.
Levodopos pusinės eliminacijos iš plazmos periodui, kuris trunka maždaug valandą, benserazidas įtakos nedaro.
Pasiskirstymas
Levodopą per kraujo ir smegenų barjerą perneša transporto sistema, kurią galima įsotinti. Ši medžiaga neprisijungia prie plazmos baltymų. Tariamasis jos pasiskirstymo tūris yra 57 litrai. Levodopos AUC smegenų skystyje atitinka 12 % analogiško rodmens plazmoje.
Didžiausia benserazido koncentracija būna inkstuose, plaučiuose, plonosiose žarnose ir kepenyse. Skirtingai nuo levodopos, per smegenų barjerą prasiskverbęs benserazido kiekis yra per mažas gydomajam poveikiui sukelti. Benserazidas prasiskverbia pro placentą.
Metabolizmas
Kadangi benserazidas nuslopina levodopos dekarboksilazės aktyvumą, katecholamin-O-metiltransferazė (COMT) tampa pagrindiniu fermentu, metabolizuojančiu levodopą. Dėl tokio pokyčio sintetinama mažiau katecholaminų bei jų metabolizmo produktų (homovanilino rūgšties ir 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties), o 3-O-metildopos koncentracija padidėja ir ši rūgštis toliau yra metabolizuojama į vanililpieno rūgštį ir 3-metoksi-4-hidroksifenilpiruvo rūgštį. Be to, benserazidas šiek tiek slopina COMT aktyvumą.
Dalis benserazido metabolizuojama prieš jam patenkant į arterinę kraujotaką. Jis daugiausiai biotransformuojamas, t. y. suskaldomas, žarnų sienelėje į seriną ir veiklų metabolitą 2,3,4-trihidroksibenzilhidraziną, kurį COMT paverčia metilintu junginiu. 2,3,4-trihidroksibenzilhidrazinas yra veiksmingas aromatinių aminorūgščių dekarboksilazės inhibitorius. Likusį benserazidą suskaldo kepenys. Benserazidas prasiskverbia pro placentą. Ar ši medžiaga išsiskiria su pienu, nežinoma.
Eliminacija
Kai periferinė levodopos dekarboksilazė nuslopinta, levodopos pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 1,5 valandos. Iš pagyvenusių pacientų (buvo tirti 65 – 78 metų žmonės), sergančių Parkinsono liga, organizmo levodopos išsiskyrimas trunka maždaug 25 % ilgiau ( žr. skirsnį „Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme“). Levodopos klirensas iš plazmos - 430 ml/min.
Levodopos ir benserazido metabolitai daugiausia šalinami per inkstus. Išgėrus kombinuotojo preparato, pagrindiniai metabolitai šlapime yra homovanilino rūgštis, vanililpiruvo rūgštis bei vanililpieno rūgštis, o vanlilmigdolų rūgšties kiekis būna mažesnis. Beveik visas benserazidas yra metabolizuojamas. 64 % metabolitų šalinama per inkstus, 24 % – su išmatomis.
Biologinis prieinamumas
Levodopos, vartojamos kartu su benserazidu, kuris slopina periferinę dekarboksilazę, absoliutus biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 98 % (ribos 74 – 112 %).
Atviro, atlikto 1986 m. persikryžiuojančio biologinio prieinamumo tyrimo, kuriame dalyvavo 23 sveiki 18 – 34 metų savanoriai, metu lyginti vienkartinės dviejų Madopar 100 mg/25 mg tablečių ir standartinio Madopar 100 mg/25 mg dviejų kapsulių (kiekvieno preparato dozė buvo ekvivalentiška 200 mg levodopos ir 50 mg benserazido)rodmenys. Tyrimo duomenys pateikti lentelėje.

Lyginamasis preparatas
Standartinis preparatas
Cmax (ng/ml)
3230  1310
3240  1120
tmax (val.)
0,75  0,35
0,82  0,28
AUC 0-12(val. x ng/ml)
6050  1160
5820  1090
Nurodytas duomenų vidurkis ir jo standartinis nuokrypis

Standartinio Madopar ir Madopar disperguojamųjų tablečių, vartojamų vandeninės suspensijos ar neištirpusių tablečių forma, farmakokinetikos rodmenys yra panašūs, išskyrus pastarajai formai būdingą ir kai kuriems pacientams reikalingą trumpesnį didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo laiką.

Atviro, atlikto 1994 m. persikryžiuojančio lyginamojo biologinio prieinamumo tyrimo, kuriame dalyvavo 18 sveikų savanorių (18 – 30 metų moterų ir vyrų), metu lyginti vienkartinės dozės (vienos tabletės, ištirpintos vandenyje), kietos tabletės bei standartinės tabletės (kiekvieno preparato dozė buvo ekvivalentiška 100 mg levodopos ir 25 mg benserazido) rodmenys. Tyrimo duomenys pateikti lentelėje.

Lyginamasis preparatas, suspensijos forma
Lyginamasis preparatas, ne suspensijos forma
Standartinis preparatas
Cmax (ng/ml)
3110  1020
3360  1140
3500  1390
tmax (val.)
0,43  0,18
0,42  0,22
0,66  0,43
AUC 0-12(val. x ng/ml)
3760  960
3870  1060
3920  1090
Nurodytas duomenų vidurkis ir jo standartinis nuokrypis

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme
Farmakokinetikos duomenų, kai pacientams yra uremija ar jie serga kepenų ligomis, neturima.

Levodopos farmakokinetika, atsižvelgiant į paciento amžių
Vyresnių (65 - 78 metų) Parkinsono liga sergančių pacientų levodopos pusinės eliminacijos periodo ir AUC reikšmės yra apie 25 % didesnės nei jaunesnių (34 - 64 metų) pacientų. Statistiškai patikimas amžiaus poveikis kliniškai menkas, ir jo reikšmė dozavimo režimui bet kurios indikacijos atveju yra nedidelė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinis toksinis poveikis
Ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis, kurios buvo girdomos levodopa kartu su benserazidu, metu pastebėtas nuo dozės ir jos vartojimo laiko priklausomas svorio sumažėjimas bei nustatyta didelių skeleto pokyčių, prasidėjusių atvirose epifizių kremzlėse. Gyvūnams, kuriems minėtos kremzlės buvo sukaulėję, tokių pokyčių nepastebėta.
Toksinio poveikio tyrimų su šunimis, kurie 52 savaites buvo girdomi levodopa kartu su benserazidu, metu nustatytas nuo dozės priklausomas kepenų svorio, susijusio su sunkia riebaline degeneracija, šarminės fosfatazės ir SGPT aktyvumo padidėjimas bei ilgesnis protrombino laikas.
Kancerogeniškumas
Madopar kancerogeninis poveikis netirtas.
Mutageniškumas
Atliekant Ames mėginį nepastebėta, kad Madopar ir jo sudėtinės dalys (levodopa ir benserazidas) veiktų mutageniškai.
Poveikis reprodukcijai
Madopar poveikio gyvūnų reprodukcijai netirtas.
Teratogeniškumas
Teratogeniškumo tyrimai jokio teratogeninio poveikio arba pelių (400 mg/kg), žiurkių (600 mg/kg; 250 mg/kg) ir triušių (120 mg/kg; 150 mg/kg) skeleto raidai neparodė.
Duodant vaikingai patelei toksines dozes, padidėjo žuvusių gimdoje vaisių (triušių) skaičius ir (arba) sumažėjo vaisių (žiurkių) svoris.
Kita
Bendrieji toksikologiniai tyrimai su žiurkėmis parodė, kad yra vaisiaus skeleto raidos sutrikimo galimybė. Svarbių duomenų, atliekant papildomus poveikio gyvūnams tyrimus, neturima.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Madopar 100 mg/25 mg tabletės
Mikrokristalinė celiuliozė,
Želatina,
Magnio stearatas,
Povidonas,
Talkas,
Geležies oksidas (E 172),
Indigokarminas (E 132),
Titano dioksidas (E 171).

Madopar 200 mg/50 mg kietos kapsulės
Mikrokristalinė celiuliozė,
Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas,
Magnio stearatas,
Manitolis,
Kalcio vandenilio fosfatas,
Krospovidonas, etilceliuliozė,
Geležies oksidas (E 172),
Silicio dioksidas,
Natrio dokuzatas.

Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Mikrokristalinė celiuliozė,
Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas,
Magnio stearatas,
Bevandenė citrinų rūgštis.

Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Kalcio vandenilio fosfatas,
Magnio stearatas,
Hipromeliozė,
Hidrintas augalinis aliejus,
Povidonas,
Talkas,
Geležies oksidas (E 172),
Indigokarminas (E 132),
Titano dioksidas (E 171),
Manitolis.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės
3 metai.
Madopar 200 mg/50 mg tabletės
4 metai.
Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
3 metai.
Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės ir Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
Buteliuką laikyti sandarų.

Madopar 200 mg/50 mg tabletės ir Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25  C temperatūroje.
Buteliuką laikyti sandarų.
Paruoštą Madopar disperguojamosios tabletės suspensiją reikia suvartoti per 30 minučių.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės
100 kietų kapsulių

Madopar 200 mg/50 mg tabletės
100 tablečių

Madopar 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės
100 disperguojamųjų tablečių

Madopar HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės
100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių

Madopar 100 mg/25 mg kietos kapsulės, 200 mg/50 mg tabletės, 100 mg/25 mg disperguojamosios tabletės ir HBS 100 mg/25 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės tiekiamos gintaro spalvos III tipo stiklo buteliukuose su užsukamu plastiko dangteliu kartono dėžutėse. Kiekviename buteliuke yra 100 kapsulių arba tablečių ir drėgmę sugeriančios medžiagos.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.