Atrovent N

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgtas inhaliacinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje dozėje (viename išpurškime) yra 21 mikrogramas ipratropio bromido, t.y.. (8r)-3-hydroxy-8-isopropyl-1H,5H-tropanium bromide ()-tropate monohydrate, atitinkančio 20 mikrogramų bevandenio ipratropio bromido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Suslėgtas inhaliacinis tirpalas (vienoje slėginėje talpyklėje yra 200 dozių).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Bronchų plėtimas palaikomojo lėtinių obstrukcinių plaučių ligų (įskaitant lėtinį bronchitą, emfizemą ir astmą), susijusių su bronchų spazmais, gydymo metu .

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo dozavimas nustatomas kiekvienam ligoniui atskirai. Jeigu gydytojo neskirta kitaip, suaugusiems žmonėms ir mokyklinio amžiaus vaikams rekomenduojama inhaliuoti po 2 dozes 4 kartus per parą. Prireikus dozę galima didinti, tačiau per parą negalima inhaliuoti daugiau negu 12 dozių.
Jeigu preparato vartojant ligonio būklė pastebimai negerėja arba sunkėja, būtina kreiptis į gydytoją, kad jis nustatytų tolimesnį gydymą. Jei prasideda staigus arba greitai stiprėjantis dusulys (kvėpuoti tampa sunku), į gydytoją būtina kreiptis nedelsiant.
Jeigu lėtinė obstrukcinė plaučių liga staigiai paūmėja, galima gydyti atrovento inhaliacijų tirpalu arba jo tirpalu, tiekiamu vienkartiniais buteliukais.
Kaip Atrovent N 20 mikrogramų suslėgtu inhaliaciniu tirpalu gydyti vaikus, informacijos trūksta, todėl jiems šio preparato galima vartoti tik gydytojo nurodymu ir tik suaugusiems žmonėms prižiūrint.

Inhaliavimas

Kad gydymas būtų sėkmingas, preparato būtina inhaliuoti tinkamai .

Vartojant medikamento pirmą kartą, reikia 1 - 2 kartus paspausti balionėlio vožtuvą.

Kiekvieną kartą preparato reikia inhaliuoti taip:

1. Numauti apsauginį gaubtuvėlį (žr. 1 pav.).

1 pav.
2. Gerai iškvėpti.

3. Laikant slėginę talpyklę taip, kaip parodyta 1 paveikslėlyje, apžioti ir suspausti lūpomis kandiklį (talpyklės dugnas turi būti nukreiptas į viršų).

4. Stipriai spaudžiant slėginės talpyklės dugną (taip įpurškiama viena dozė), kiek galima giliau įkvėpti, po to, kelias sekundes nekvėpuoti, ištraukti iš burnos kandiklį ir ramiai iškvėpti.

5. Užmauti apsauginį gaubtuvėlį.

6. Jeigu tris dienas preparato nevartojama, prieš inhaliaciją slėginės talpyklės vožtuvą reikia paspausti
iš naujo.

Slėginė talpyklė nepermatoma, todėl nematyti, ar ji tuščia. Slėginėje talpyklėje yra 200 dozių. Jas išpurškus, gali atrodyti, kad preparato dar liko, tačiau tokiu atveju tikslios dozės išpurkšti neįmanoma, todėl reikia pradėti vartoti naują pakuotę.

Norint nustatyti, kiek medikamento slėginėje talpyklėje liko, reikia numauti plastmasinį kandiklį, po to talpyklę įdėti į indą su vandeniu. Vaistinio preparato kiekį rodo talpyklės padėtis vandenyje (žr. 2 paveikslėlį).

2 pav.

Kandiklis visada turi būti švarus. Jį galima plauti šiltu vandeniu. Jeigu naudojama muilo ar detergento, reikia gerai perplauti švariu vandeniu.

ĮSPĖJIMAS

Pakuotėje esantis plastmasinis kandiklis specialiai sukurtas Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo inhaliuoti, todėl pro jį visuomet išpurškiama tiksli dozė. Pro šį kandiklį inhaliuoti kitokį suslėgtą tirpalą ar pro kitokį kandiklį inhaliuoti Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo draudžiama.

Preparatas talpyklėje suslėgtas, todėl jo negalima atverti arba laikyti aukštesnėje kaip 50C temperatūroje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs organizmo jautrumas atropinui, jo dariniams arba bet kuriai sudedamajai Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradėję vartoti Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo pirmą kartą, kai kurie pacientai gali justi, kad jo skonis šiek tiek skiriasi nuo Atrovent CFC, todėl keičiant vieną preparatą kitu, ligonį apie tai reikia įspėti. Be to, pacientą reikia informuoti, kad vietoj vienos sudėties Atrovent preparato visuomet galima vartoti kitos sudėties, kadangi, nepaisant skirtingo skonio, jų veiksmingumas ir saugumas nesiskiria .

Pacientus, kuriems yra prostatos hiperplazija, šlapimo pūslės kaklelio obstrukcija arba kurie yra linkę į uždaro kampo glaukomą, Atrovent reikia gydyti atsargiai

Ligoniams, sergantiems cistine fibroze, gali greičiau sutrikti skrandžio ir žarnyno motorika .
Vartojant Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo, retais atvejais galima greito tipo padidėjusio jautrumo reakcija: dilgėlinė, angioneurozinė edema, odos išbėrimas, bronchų spazmas ar ryklės edema ir anafilaksija.

Akių komplikacijos
Patekus į akis vien ipratropio bromido suslėgto inhaliacinio tirpalo arba jo kartu su 2 adrenomimetikais, pavieniais atvejais atsirasdavo komplikacijų: išsiplėtė vyzdžiai, padidėjo akispūdis, pasireiškė uždaro kampo glaukoma, akių skausmas.

Akių skausmas ar diskomfortas, daiktų matymas lyg per miglą arba optinės aureolės ar spalvų vaizdiniai, pasireiškiantys kartu su akių paraudimu dėl kraujo stazės konjunktyvoje ir ragenos edema, gali būti ūminės uždaro kampo glaukomos požymis. Jeigu bet koks šių simptomų derinys pasireiškia, būtina pradėti vartoti vyzdį sutraukiančių medikamentų ir tuoj pat kreiptis į akių gydytoją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo bronchų plečiamąjį poveikį gali stiprinti beta adrenomimetikai ir ksantinai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar saugu Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgtu inhaliaciniu tirpalu gydyti nėštumo laikotarpiu, netirta, todėl nėščioms arba manančioms, jog yra pastojusios, moterims jo galima vartoti tik nustačius, kad nauda bus didesnė už galimą žalą vaisiui. Ikiklinikinių tyrimų metu inhaliuotos arba į nosį įpurkštos dozės, kuri yra daug didesnė už gydomąją dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui, embriotoksinio ir teratogeninio poveikio nesukėlė.

Ar Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo patenka į motinos pieną, nežinoma. Nors lipiduose netirpstantys ketvirtiniai katijonai su motinos pienu išsiskiria, tačiau inhaliavus Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinis tirpalo, didesnio ipratropio bromido kiekio į kūdikio organizmą patekti neturėtų. Vis dėlto kadangi daugelis vaistų išsiskiria su motinos pienu, žindyvėms Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo reikia skirti atsargiai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu dažniausias poveikis, pasireiškęs ne kvėpavimo organams, buvo skrandžio ir žarnyno motorikos sutrikimas (vidurių užkietėjimas, viduriavimas ir vėmimas), burnos džiūvimas ir galvos skausmas.

Be to, pastebėtas dar ir toks nepageidaujamas Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo poveikis: širdies ritmo padažnėjimas, palpitacijos, supraventrikulinė tachikardija, prieširdžių virpėjimas, akomodacijos sutrikimai, pykininmas, šlapimo susilaikymas ir galvos svaigimas. Minėtas poveikis būna laikinas. Šlapimo susilaikymo rizika gali būti didesnė tiems pacientams, kuriems jo ištekėjimo obstrukcija yra prieš pradedant gydyti.

Nepageidaujamas poveikis akims aprašytas 4.4 skyriuje “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”.
Vartojant Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo, kaip ir kitokių inhaliuojamųjų preparatų, įskaitant bronchų plečiamuosius medikamentus, galimas kosulys, lokalus dirginimas bei inhaliacijos sukeltas bronchų spazmas.

Gali pasireikšti alerginio tipo reakcija: odos išbėrimas, niežulys, liežuvio, lūpų ir veido angioneurozinė edema, dilgėlinė (įskaitant giliąją poodinę), gerklų spazmas bei anafilaksinė reakcija..

4.9 Perdozavimas

Specifinių Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo perdozavimo simptomų nepastebėta. Kadangi medikamentas vartojamas lokaliai, t. y. inhaliuojamas, ir jo terapinių dozių diapazonas yra didelis, tai pavojingo anticholinerginio poveikio neturėtų pasireikšti. Gali atsirasti silpnų sisteminio anticholinerginio poveikio simptomų, įskaitant burnos džiūvimą, akomodacijos sutrikimą, širdies ritmo padažnėjimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  Kiti vaistai nuo obstrukcinių kvėpavimo takų ligų inhaliacijoms, anticholinerginiai, ATC kodas  R03 BB01

Tris mėnesius trukusiais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo bronchine astma arba obstrukcine plaučių liga sergantys suaugę žmonės ir bronchine astma sergantys vaikai, įrodyta, jog Atrovent HFA ir Atrovent CFC suslėgto inhaliacinio tirpalo terapinis poveikis yra toks pat .

Veiklioji Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo medžiaga yra anticholinerginis preparatas, ketvirtinio amonio darinys. Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, jog jis slopina nervo klajoklio sukeliamus pokyčius, blokuodamas mediatoriaus acetilcholino, išsiskyrusio iš parasimpatinių nervų į sinapsės plyšį, poveikį. Anticholinerginiai preparatai stabdo dėl acetilcholino sąveikos su muskarininiais receptoriais atsirandantį ciklinio guanizinmonofosato kiekio didėjimą bronchų lygiųjų raumenų ląstelėse .

Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo inhaliavus, bronchai išsiplečia ne dėl sisteminio, bet dėl lokalaus poveikio, kadangi juose atsiranda tokia preparato koncentracija, kokia sukelia anticholinerginį poveikį.

Kontrolinio klinikinio tyrimo, trukusio 90 parų, metu ligoniams, sergantiems su bronchų spazmais susijusia lėtine obstrukcine plaučių liga (lėtiniu bronchitu ar emfizema), inhaliavus Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo, kvėpavimo funkcija ženkliai pagerėjo (FEV1 ir FEF25-75 padidėjo 15 ar daugiau) per 15 minučių, stipriausias poveikis pasireiškė po 1 – 2 val. Daugumai pacientų poveikis truko ne ilgiau kaip 6 val..

Kontrolinio klinikinio tyrimo, trukusio 90 dienų, metu ligoniams, sergantiems su bronchų spazmais susijusia bronchine astma, ženkliai pagerėjo plaučių funkcija (FEV1 padidėjo 15 ar daugiau) 40 .
Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, jog kvėpavimo takų gleivinės sekrecijos, mukociliarinio klirenso bei dujų apykaitos Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo nesutrikdo .

5.2 Farmakokinetinės savybės

Terapinį poveikį Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo sukelia kvėpavimo takus veikdamas lokaliai], todėl bronchų plečiamojo poveikio ir sisteminės farmakokinetikos laikas lygiagrečiai neina.

Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo inhaliavus, apie 10 - 30 dozės (priklauso nuo inhaliacijos būdo ir preparato) patenka į plaučius Didžiausia inhaliuotos dozės dalis nuryjama, todėl patenka į skrandį ir žarnyną.

Kadangi virškinimo trakte ipratropio bromido absorbuojama labai mažai, todėl nurytos dozės biologinis prieinamumas yra tik apie 2 ]. Toks medikamento kiekis reikšmingos įtakos jo koncentracijai kraujo plazmoje nedaro. Ta dozės dalis, kuri patenka į plaučius, absorbuojama per kelias minutes ir beveik visa patenka į sisteminė kraujotaką.. Remiantis preparato išskyrimo pro inkstus per parą duomenimis, bendras inhaliuotos ipratropio bromido dozės biologinis prieinamumas (iš virškinimo trakto ir plaučių) yra 7 - 28

Manoma, jog toks pat prieinamumas yra ir Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo, kurio nešiklis yra HFA 134a, kadangi jo kinetika (išsiskyrimas per inkstus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje ir plotas po kreivė) yra beveik tokia pat, kaip Atrovent N 20 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo, kurio nešiklis yra CFC.

Ipratropio bromido farmakokinetikos parametrai buvo apskaičiuoti, atsižvelgiant į koncentracijos kitimą kraujo plazmoje po medikamento injekcijos į veną. Nustatyta, jog koncentracijos mažėjimas plazmoje yra dvifazis, pasiskirstymo tūris (Vz) yra 338 l, t. y. apie 4,6 l/kg . Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi mažiau negu 20 preparato . Ipratropis yra amonio darinys, todėl per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia.
Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 1,6 val. .

Vidutinis bendras klirensas yra 2,3 l/min.. Didžioji į sisteminę kraujotaką patekusios dozės dalis, t. y. apie 60, eliminuojama metabolizuota, tikriausiai kepenyse. Svarbiausias metabolitas, kurio būna šlapime, muskarininius receptorius veikia silpnai, todėl laikomas neveikliu .

Apie 40 sisteminėje kraujotakoje esančio medikamento eliminuojama su šlapimu, klirensas inkstuose  0,9 l/min. . Preparato išgėrus, pro inkstus išsiskiria mažiau negu 1 dozės, vadinasi, virškinimo trakte ipratropio bromido absorbuojama mažai.

Radioaktyviaisiais izotopais žymėto preparato injekavus į veną, su tulžimi ir išmatomis išsiskyrė mažiau negu 10 su nepakitusiu medikamentu bei jo metabolitais susijusio radioaktyvumo. Didžioji jo dalis išsiskyrė pro inkstus.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimais, kurių metu stebėtas toksinis kartotinių dozių poveikis, įrodyta, jog Atrovent CHC ir Atrovent N (HFA) toksinis poveikis nesiskiria .

Ūminis toksinis ipratropio bromido poveikis tirtas su graužikais ir kitais gyvūnais. Gyvūnai stebėti 14 parų.
Inhaliuoto preparato mažiausia letalinė dozė jūrų kiaulytėms buvo 199 mg/kg kūno svorio . Žiurkės nenugaišo net nuo didžiausios dozės (4 valandų laikotarpiu vartota 0,05 mg/kg kūno svorio dozė arba 160 Atrovent dozių, kurių kiekvienoje yra 0,02 mg), kurią buvo įmanoma inhaliuoti .

Į veną suleisto preparato LD50 šunims buvo 17,5 mg/kg kūno svorio, enteriniu būdu pavartoto pelėms  2050 mg/kg kūno svorio .

Tas faktas, kad enteriniu būdu pavartoto ipratropio bromido toksinis poveikis yra daug silpnesnis negu injekuoto į veną, rodo, jog virškinimo trakte preparato absorbuojama mažai.
Kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas su žiurkėmis, triušiais, šunimis ir bengališkosiomis makakomis.
Vaisto inhaliavus 6 mėnesius, žiurkėms, šunims ir beždžionėms nepageidaujamo poveikio nesukelianti paros dozė (NOAEL) buvo atitinkamai 0,38 mg/kg kūno svorio , 0,18 mg/kg ir 0,8 mg/kg kūno svorio.
Histologinių tyrimų metu nuo medikamento priklausomų bronchų ir plaučių pokyčių nepastebėta. Žiurkėms, kurioms 18 mėn. preparato vartojo enteriniu būdu, NOAEL buvo 0,5 mg/kg kūno svorio.

Tyrimų, kurių metu žiurkėms (6 mėn.) ir šunims (3 mėn.) buvo inhaliuojama naujos sudėties ipratropio bromido preparatų (purškiamų į nosį, miltelių, kurių pagrindas yra laktozė, suslėgto tirpalo, kurio nešiklis yra HFA 134a), papildomų duomenų apie toksiškumą negauta .

Tyrimų, kurių metu ne ilgiau kaip 26 savaites preparato buvo purškiama šunims į nosį, NOAEL buvo didesnė negu 0,2 mg/kg kūno svorio. Šie rezultatai patvirtino anksčiau atliktų tyrimų, kurių metu medikamento gyvūnams į nosį buvo purkšta 13 savaičių, rezultatus .

Vieną kartą inhaliuotą vandeninį Atrovent tirpalą (0,05 mg/kg kūno svorio, inhaliavimo trukmė  4 val.) žiurkės lokaliai toleravo gerai. Kartotines Atrovent dozes gyvūnai lokaliai toleravo irgi gerai.

Jūrų kiaulytėms aktyvios anafilaksijos ar pasyvios odos anafilaksinės reakcijos preparatas nesukėlė .

Tyrimų in vitro su bakterijomis metu (Ames testas) mutageninio ipratropio bromido poveikio nepastebėta. Tyrimų in vivo (mikrobranduolių testas, vyraujančio letališkumo testas su pelėmis, citogeninis testas su kininių žiurkėnų kaulų čiulpų ląstelėmis) metu chromosomų aberacijos danis nepadidėjo.

Ilgalaikių tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis metu tumorigeninio ir kancerogeninio poveikio preparatas nesukėlė.

Atrovent poveikis vaisingumui, toksinis poveikis embrionui ir vystymuisi perinataliniu bei postnataliniu laikotarpiu stebėtas tyrimų su pelėmis, žiurkėmis bei triušiais metu. Nustatyta, jog enteriniu būdu vartojama net didžiausia tirta paros dozė, kuri yra didesnė už terapinę dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui ir kuri darė toksinį poveikį vaikingoms žiurkių (1 000 mg/kg kūno svorio) ir triušių (125 mg/kg kūno svorio) patelėms bei silpną embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį, vaisiaus sklaidos trūkumų nesukėlė.

Didžiausia suslėgto tirpalo paros dozė, kurią buvo įmanoma inhaliuoti žiurkėms (1,5 mg/kg kūno svorio) bei triušiams (1,8 mg/kg kūno svorio), nepageidaujamo poveikio dauginimosi funkcijai nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nešiklis 1,1,1,2-tetrafluoretanas (HFA 134a)
Bevandenė citrinų rūgštis
Išgrynintas vanduo
Bevandenis etanolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje. Negalima užšaldyti. Slėginę talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Slėginė talpyklė, kurioje yra 200 dozių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.