Coverex

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Coverex 4 mg tabletės

2. kokybinĖ ir kiekybinĖ sudĖtis

Veiklioji medžiaga: 4 mg tert-butilamino perindoprilio druskos, atitinkančios 3,338 mg perindoprilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Tabletės.

Baltos, pailgos formos tabletės. Abiejose tabletės pusėse yra dalijimo įranta.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija.
Stazinis širdies nepakankamumas.
Stabili krūtinės angina – sumažina priepuolių pasikartojimo pavojų ligoniams, kuriems anksčiau buvo įvykęs miokardo infarktas ir/ar atlikta revaskuliarizacija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Arterinė hipertenzija
Rekomenduojama pradinė dienos dozė yra 4 mg. Patariama vartoti ryte, prieš valgį, vieną kartą per parą. Jei reikia, po mėnesio dozę galima didinti iki 8 mg per dieną.
Senyvo amžiaus ligoniams rekomenduojama pradinė dozė turėtų būti 2 mg, vartojama ryte. Esant poreikiui, po mėnesio dozė gali būti didinama iki 4 mg.

Stazinis širdies nepakankamumas
Rekomenduojama pradinė dozė yra 2 mg (ji geriama ryte). Paprastai efektyvi palaikomojo gydymo dozė yra 2–4 mg, vartojant ją vieną kartą per parą. Didesnės rizikos ligoniams rekomenduojama pradėti gydymą skiriant 1 mg dozę, vartojant vieną kartą per parą, ryte.

Priepuolių pasikartojimo pavojaus mažinimas
Coverex reikėtų pradėti vartoti po 4 mg vieną kartą per parą dvi savaites, vėliau dozę padidinti iki 8 mg vieną kartą per parą, atsižvelgiant į inkstų funkciją ir su sąlyga, jog 4 mg dozė buvo gerai toleruojama.

Vyresni pacientai turėtų gauti 2 mg vieną kartą per parą vieną savaitę, kitą savaitę dozę galima didinti iki 4 mg vieną kartą per parą, prieš padidinant dozę iki 8 mg vieną kartą per parą, atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. 1 lentelę „Dozavimas esant inkstų funkcijos sutrikimui“). Dozę galima didinti tik tuomet, jei prieš tai vartota mažesnė dozė buvo gerai toleruojama.

4.3 Kontraindikacijos

Kkadangi duomenų apie perindoprilio poveikį vaikams nėra, vartoti perindoprilį vaikams negalima.
Nėštumas ir žindymas.
Padidėjęs jautrumas perindopriliui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Stabili krūtinės angina
Jei per pirmą perindoprilio vartojimo mėnesį įvyksta nestabilios krūtinės anginos epizodas, prieš skiriant tolesnį gydymą reikėtų pasverti galimą naudą ir pavojų.

Įspėjimai

Arterinės hipotenzijos ir/ar inkstų nepakankamumo pavojus: didelis vandens ir druskų netekimas (griežta bedruskė dieta ir/ar gydymas diuretikais) ar inkstų arterijų stenozė stimuliuoja renino angiotenzino sistemą.
Šios sistemos blokavimas skiriant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, ypač pradedant vartoti ir pirmas 2 gydymo savaites, gali sukelti staigų kraujospūdžio kritimą ir/ar, nors retai ir įvairiu metu, funkcinį inkstų funkcijos nepakankamumą – kartais jis būna ūmus.
Esant šioms būklėms, nuo pat gydymo pradžios reikėtų laikytis tokių rekomendacijų:
- esant arterinei hipertenzijai, jei anksčiau buvo skirtas gydymas diuretikais, būtina:
- nutraukti diuretikų vartojimą bent 3 dienas prieš pradedant vartoti perindoprilį ir vėliau, esant būtinybei, paskirti vėl;
- jei tai neįmanoma, pradėti gydymą 2 mg doze;
- esant renovaskulinei hipertenzijai, gydymą pradėti nedidele 2 mg doze. (žr. „Atsargumo priemonės“);
- rekomenduojama prieš pradedant gydymą ir per pirmąjį gydymo mėnesį patikrinti plazmos kreatinino ir šlapalo koncentraciją;
- esant staziniam širdies nepakankamumui ir skiriant gydymą diuretikais, jei įmanoma, keletą dienų prieš pradedant skirti Coverex sumažinti diuretikų dozę.

Padidėjusios rizikos žmonėms, ypač ligoniams su sunkiu staziniu širdies nepakankamumu (IV laipsnio), vyresniems pacientams, ligoniams su labai žemu pradiniu arteriniu kraujo spaudimu ar su sutrikusia inkstų funkcija ar ligoniams, vartojantiems dideles diuretikų dozes, gydymą pradėti prižiūrint medikams, skiriant 1 mg dozę.

Hemodializė. Ligoniams, vartojantiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, taikant hemodializes per didelio laidumo membranas (poliakrilonitrilą), buvo pastebėtos anafilaktinio tipo reakcijos (liežuvio ir lūpų edema su kvėpavimo sutrikimu ir kraujospūdžio kritimu). Todėl tokio gydymo kombinacijos reikėtų vengti.

Atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, perindoprilio dozė turėtų būti nustatoma pagal inkstų funkciją. Taip pat tokiems ligoniams reikia periodiškai matuoti kalio kiekį serume ir kreatinino lygį.

Dozavimas esant inkstų funkcijos sutrikimui
Kreatinino klirensas
Rekomenduojama dozė
30–60 ml/min.

2 mg per parą
15–30 ml/min.

2 mg kas antrą parą
<15 ml/min.

2 mg dializės parą

Renovaskulinė hipertenzija
Renovaskulinė hipertenzija turėtų būti gydoma atliekant revaskuliarizaciją. Vis dėlto perindoprilis gali būti naudingas ligoniams su renovaskuline hipertenzija, kai ruošiamasi chirurginei operacijai ar kai operuoti neįmanoma. Gydymą reikėtų pradėti atsargiai (žr. „Įspėjimai“) ir stebėti inkstų funkciją.

Vyresniems pacientams gydymą pradėti 2 mg doze, vartojant vieną kartą per parą. Prieš pradedant gydymą reikėtų įvertinti inkstų funkciją.

Chirurginės intervencijos
Ligoniams, kuriems atliekama didelė operacija arba anestezijos metu, kai naudojami hipotenzinį poveikį turintys preparatai, perindoprilis gali sukelti hipotenziją, kurią galima koreguoti leidžiant kraujo tūrį didinančių skysčių.

Stazinis širdies nepakankamumas
Pacientams, sergantiems lengvo ir vidutinio laipsnio širdies nepakankamumu, pradinė 2 mg dozė iš esmės nesumažino arterinio kraujospūdžio. Vis dėlto esant sunkiam staziniam širdies nepakankamumui ir didelės rizikos grupės ligoniams gydymą rekomenduojama pradėti nuo nedidelės dozės (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Tabletėse yra laktozės. Pacientai, sergantys retomis paveldimomis galaktozės netoleravimo, Lapp laktazės stokos ar gliukozės-galaktozės malabsorbcijos ligomis, šio vaisto vartoti neturėtų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Medikamentai, kuriuos vartoti kartu su perindopriliu nerekomenduojama
Perindoprilio skyrimas su kalio druskomis ir kalį tausojančiais diuretikais sukelia hiperkalemijos ir inkstų funkcijos nepakankamumo pavojų. Vaistai, sukeliantys hiperkalemiją, neturėtų būti vartojami kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, išskyrus hiperkalemijos atvejus.

Jei šiuos preparatus yra būtina vartoti kartu, tai daryti reikėtų atsargiai ir dažnai tirti kalio kiekį kraujo serume.

Medikamentai, kuriuos vartoti kartu su perindopriliu reikia atsargiai
Kai kuriems ligoniams, kurie jau vartoja diuretikus, ypač jei gydymas neseniai pradėtas didelėmis diuretikų dozėmis, pradedant gydymą perindopriliu, gali per daug sumažėti kraujo spaudimas.
Simptominės hipotenzijos atsiradimo pavojų galima sumažinti, keletui dienų nutraukus diuretikų vartojimą prieš pradedant gydymą perindopriliu.

Medikamentai, į kuriuos reikėtų atkreipti dėmesį
Vartojimas kartu su neuroleptikais ar imipraminiais antidepresantais, kaip ir su kitais antihipertenziniais vaistais, padidina ortostatinės hipotenzijos atsiradimo pavojų. Vartojant Coverex kartu su digoksinu, jokios farmakokinetinės sąveikos nebuvo pastebėta. Skiriant digoksiną ligoniams su staziniu širdies nepakankamumu, digoksino dozavimo keisti nereikia.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Skiriant dideles dozes graužikams ir triušiams, esant didžiausioms dozėms, pastebėtas toksinis poveikis motinai ir vaisiui. Embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nepastebėta. Tyrimai su beždžionėmis neparodė toksinio poveikio vaisiui ar motinai. Iki šiol duomenų apie perindoprilio poveikį žmonėms nėra.

Ligoniams, gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais:
- kartais pasireiškė vaisiaus augimo gimdoje atsilikimas, priešlaikinis gimdymas ir atviras arterinis latakas, bet nebuvo įmanoma patikrinti, ar tokia patologija atsirado dėl vaisto, ar dėl kitų priežasčių;
- retais atvejais buvo pastebėta negrįžtama naujagimių anurija, po to kai motinai buvo taikytas gydymas kartu su diuretikais.

Žindymo laikotarpis
Tyrimai su gyvūnais parodė, kad perindoprilis nedideliais kiekiais patenka į motinos pieną. Duomenų apie perindoprilio poveikį žmonėms nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Reikia įvertinti tai, jog vairuojant transporto priemones ar valdant mechanizmus kartais gali atsirasti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis pasitaiko retai ir yra nestiprus. Dažniausiai jis pasireiškia gydymo pradžioje, kai arterinis kraujo spaudimas nėra visiškai kontroliuojamas: galvos skausmas, nuotaikos ir/ar miego sutrikimai, astenija. Virškinimo sutrikimai yra nespecifiniai; pranešama apie skonio sutrikimus, galvos svaigimą, raumenų mėšlungį. Pasitaikė keletas lokalių odos bėrimo atvejų. Kartais atsiranda kosulys, bet dažniausiai jis nėra varginantis. Gali būti sausas, dirginantis, smarkus kosulys, dėl kurio kartais tenka nutraukti gydymą. Taip pat pranešama apie kitus mažiau specifinius simptomus, kurie dažniau pasitaiko vartojant kartu ir kitus vaistus: seksualinės funkcijos sutrikimas, sausumas burnoje.

Laboratoriniai tyrimai rodo, jog gydymo pradžioje atsiranda nedidelis hemoglobino sumažėjimas kraujyje. Taip pat šiek tiek padidėja kalio koncentracija; kartu paskyrus kalio netausojančių diuretikų kalio kiekis sunormalėja. Gali būti šlapalo ir kreatinino koncentracijos kraujyje pakilimas, kurį nulemia preparato farmakodinaminės savybės. Nutraukus gydymą šiuo preparatu, minėti rodikliai sunormalėja.

Klinikiniai tyrimai
Atsitiktinių imčių EUROPA tyrime buvo tiriamas tik sunkus nepageidaujamas poveikis. Keletui pacientų pasitaikė sunkus nepageidaujamas poveikis: 16 (0,3 %) iš 6122 gydomų perindopriliu pacientų ir 12 (0,2 %) iš 6107 placebo gaunančių pacientų. 6 perindopriliu gydomiems pacientams buvo nustatyta hipotenzija, 3 ligoniams – angioedema, ir 1 ligoniui staiga sustojo širdis. Dažniau negu placebo grupėje ligoniai skundėsi kosuliu, hipotenzija ar dėl kitos priežasties atsiradusia netolerancija perindopriliui, atitinkamai 6,0 % (n=366) ir 2,1 % (n=129).

4.9 Perdozavimas

Iki šiol perdozavimo atvejų nepasitaikė. Simptomai ir požymiai, kurie gali atsirasti, turėtų būti susiję su hipotenzija.
Rekomenduojama išplauti skrandį ir skubiai skirti izotoninio druskos tirpalo intraveninę lašelinę infuziją.

Perindoprilis dializuojamas (70 ml/min.).

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai, ATC kodas – C09 A A04.

Perindoprilis yra fermento, kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II, inhibitorius (AKF inhibitorius). AKF arba kininazė yra egzopeptidas ir ne tik verčia angiotenziną I vazokontrikcinį poveikį turinčiu angiotenzinu II, bet ir veikia vazodilatacinį poveikį turinčio bradikinino degradaciją į neaktyvų heptapeptidą. Perindoprilis veikia per aktyvų savo metabolitą perindoprilatą, o kiti metabolitai yra neaktyvūs.

Arterinė hipertenzija
Įprastinė efektyvi preparato dozė nuo nesunkios ir vidutinio sunkumo hipotenzijos yra 4 mg per dieną, vartojant vieną kartą per parą.
Poveikis išlieka visą parą. Išgėrus vieną vaistinio preparato dozę, stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 4–6 val.
Kraujo spaudimas mažėja greitai. Pacientų, kurių gydymas yra veiksmingas, kraujospūdis sunormalėja per vieną mėnesį ir lieka pastovus bei gerai kontroliuojamas.
Nutraukus gydymą nebūna atkryčio.
Žmonėms plečia kraujagysles ir pagerina didžiųjų arterijų elastiškumą bei sumažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.
Perindoprilį vartojant kartu su diuretikais, sustiprėja antihipertenzinis poveikis, bet perindoprilį galima derinti ir su kitų rūšių preparatais.

Stazinis širdies nepakankamumas
Tyrimai, kurių metu buvo sukeliamas širdies nepakankamumas perrišant vainikinę arteriją, parodė, kad peirndoprilis koreguoja miokardo hipertrofiją, subendokardinio kolageno perteklių, atnaujina mioziną ir mažina reperfuzinių aritmijų atsiradimo tikimybę.
Coverex mažina prieškrūvį ir pokrūvį. Hemodinamikos tyrimai, atlikti su staziniu širdies nepakankamumu sergančiais pacientais, parodė, kad:
sumažėja kairiojo ir dešiniojo skilvelių prisipildymo slėgis;
sumažėja sisteminis periferinis pasipriešinimas;
vidutiniškai sumažėja širdies susitraukimų dažnis;
padidėja širdies išmetimo frakcija ir lokalus, ypač raumenų, pajėgumas.

Gydymo metu pasiektas didelis klinikinis stazinio širdies nepakankamumo pagerėjimas ir fizinio pajėgumo padidėjimas, kuris buvo išmatuotas naudojant veloergometrą ar ėjimo takelį.
Vartojant preparatą nuo stazinio širdies nepakankamumo rekomenduojamomis dozėmis, jokių pastebimų arterinio kraujo spaudimo pokyčių nepastebėta nei po pirmos dozės, nei po ilgo vartojimo. Maksimalus sistolinio ir diastolinio spaudimo pokytis po pirmos Coverex dozės statistiškai patikimai nesiskiria, palyginti su placebu.

Be to, ilgalaikis gydymas Coverex nepablogina inkstų funkcijos ir kalemijos.

Pacientai su stabilia krūtinės angina

EUROPA tyrimas buvo daugiacentris, tarptautinis, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas ir truko 4 metus.
Dvylika tūkstančių du šimtai aštuoniolika (12 218) ligonių, sulaukusių 18 metų, atsitiktinių imčių būdu gavo 8 mg perindoprilio (n=6110) arba placebo (n=6108).
Tiriamoji populiacija turėjo koronarinės širdies ligos požymių, bet nebuvo klinikinių širdies nepakankamumo požymių. Iš viso apie 90 % ligonių praeityje turėjo miokardo infarktą ir/ar širdies vainikinių kraujagyslių revaskuliarizaciją. Dauguma šių pacientų tiriamąjį preparatą vartodavo greta įprastinio gydymo, į kurį įeidavo trombocitų agregacijos inhibitoriai, lipidų kiekį mažinantys preparatai ir beta blokatoriai.
Pagrindinis efektyvumo kriterijus buvo sudėtinis kardiovaskulinio mirštamumo, nepasibaigusio mirtimi miokardo infarkto ir/ar širdies sustojimo su sėkmingu atgaivinimu rodiklis. Gydymas, skiriant 8 mg perindoprilio vieną kartą per dieną, lėmė reikšmingą absoliutų pirminės baigties dažnio sumažėjimą 1,9 % (santykinės rizikos sumažėjimas 20 %, 95 % PI [9,4; 28,6] – p<0,001).
Pacientams, kuriems praeityje buvo įvykęs miokardo infarktas ir/ar atlikta revaskuliarizacija, absoliutus pirminės baigties dažnio sumažėjimas – 2,2 %, atitinkamai, santykinės rizikos sumažėjimas – 22,4 % (95 % PI [12,0; 31,6] – p<0,001), palyginti su placebu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgėrus perindoprilio, jis absorbuojamas greitai (didžiausia koncentracija pasiekiama po 1  val.) ir gausiai (biologinis prieinamumas yra 65–70 %).

Perindoprilis yra transformuojamas į aktyvų savo metabolitą perindoprilatą. Perindoprilio pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 1 val. Maždaug 20 % yra verčiama aktyviu metabolitu perindoprilatu.

Didžiausia perindoprilato koncentracija plazmoje pasiekiama po 3–4 val.
Laisvojo perindoprilato pasiskirstymo tūris organizme yra maždaug 0,2 l/kg kūno svorio. Prie plazmos baltymų jungiasi nedaug, (mažiau nei 30 % jungiasi prie AKF), bet tai priklauso nuo koncentracijos kraujyje.

Be aktyviojo perindoprilato, iš perindoprilio susidaro dar 5 neveiklūs metabolitai. Perindoprilatas yra šalinamas su šlapimu, jo laisvosios frakcijos pusinės eliminacijos laikas yra 3–5 val. Dėl perindoprilato atsipalaidavimo iš junginių su angiotenziną konvertuojančiu fermentu efektyvus jo pusinės eliminacijos laikas yra 25 val.

Kai vartojamos kartotinės perindoprilio dozės, jo kaupimosi organizme nepastebėta, ir po kartotinių dozių perindoprilato pusinės eliminacijos laikas atitinka aktyvumo pusperiodį, kuris nusistovi per 4 dienas.

Senyvo amžiaus pacientams, kuriems yra stazinis širdies ir inkstų nepakankamumas, perindoprilato eliminacija yra lėtesnė. Dozė turėtų būti koreguojama atsižvelgiant į kreatinino klirensą. Perindoprilio dializės klirensas yra 70 ml/min.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant geriamojo vaistinio preparato lėtinio toksinio poveikio tyrimus su žiurkėmis ir beždžionėmis, nustatyta, kad šiems gyvūnams buvo grįžtamas inkstų pažeidimas.

Atliekant tyrimus in vitro ir in vivo, mutageninio poveikio nebuvo pastebėta.

Atliekant toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus (su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis) embriotoksinio ir teratogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Vis dėlto angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kaip klasė, gali paveikti vėlyvąjį vaisiaus vystymąsi, sukeldami vaisiaus mirtį ar apsigimimus graužikams ir triušiams: buvo pastebėti inkstų pažeidimai ir padidėjęs perinatalinis ir postnatalinis mirštamumas.

Atliekant ilgalaikius tyrimus su žiurkėmis ir pelėmis, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta.

6. farmacinĖ informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas.

6.2 Nesuderinamumas

Nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Coverex tabletės yra supakuotos kartono dėžutėje, lizdinėse plokštelėse.

Vienoje pakuotėje 30 tablečių.

6.6 Specialūs atliekų tvarkymo reikalavimai

Specialių reikalavimų nėra.