Acic

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Acic 400 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 400 mg acikloviro.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje

3. VAISTO FORMA

Tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Juostinė pūslelinė (Herpes zoster).
Sunkių paprastosios pūslelinės (Herpes-simplex) virusų sukeltų ligų profilaktika suaugusiems žmonėms, kurių imunitetas yra labai pažeistas, laikotarpiu, kai pavojus susirgti virusine liga yra didesnis, pvz., po organų transplantacijos.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Rekomenduojamos toliau nurodytos vienkartinės ir dienos dozės
Suaugę žmonės
Juostinė pūslelinė
Reikia gerti 5 kartus per parą kas 4 val. po 800 mg acikloviro (t. y. po dvi tabletes Acic 400 mg tabletes).
Herpes simplex infekcijos profilaktika kai kuriais atvejais
Sunkių Herpes simplex virusų sukeltų ligų profilaktikai laikotarpiu, kai pavojus susirgti virusine liga didesnis, pvz., po organų transplantacijos suaugusiems žmonėms, kurių imunitetas nuslopintas, reikia gerti 4 kartus per parą kas 6 val. po 400 mg acikloviro (t. y. po vieną tabletę Acic 400 mg tabletes).
Acikloviro galima vartoti ir kitokiu būdu: ligoniams, ypač tokiems, kurių rezorbcija iš virškinimo trakto sutrikusi, medikamento galima infuzuoti į veną.
Dozavimas pacientams, kurių inkstų veikla nepakankama
Būtina pasirūpinti, kad acikloviru gydomi pacientai, ypač kurių inkstų veikla sutrikusi (pagyvenusiems žmonėms ji gali sutrikti dažniau), gertų pakankamai skysčio. Jei Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymui gali būti pakankama mažesnė acikloviro dozė (ji nurodyta toliau).

Dozavimas pacientams, sergantiems inkstų veiklos nepakankamumu
Indikacijos
Kreatinino klirensas (ml/min/1,73m2)
Kreatinino kiekis serume (mol/l arba mg/100 ml)
Moterų Vyrų
Dozavimas ir vienkartinė dozė
Paprastosios pūslelinės virusų sukelta liga

<10
>550 arba >6,22
>750 arba >8,48
200 mg acikloviro du kartus per dieną kas 12 val.
Juostinės pūslelinės virusų sukelta liga
25 – 10

<10
280 - 550
3,17 - 6,22

>550 arba >6,22
370 - 750
4,18 - 8,48

>750 arba >8,48
800 mg acikloviro 3 kartus per dieną kas 8 val.
800 mg acikloviro du kartus per dieną kas 12 val.
Vartojimo būdas ir trukmė
Tabletes geriausiai gerti po valgio, užsigeriant skysčio.
Būtina pasirūpinti, kad gydymo metu pacientai, ypač kurių inkstų veikla sutrikusi (pagyvenusiems žmonėms ji gali sutrikti dažniau, žr. 4.3 skyrių “Kontraindikacijos”), gertų pakankamai skysčio.
Kad gydymas būtų kiek galima veiksmingesnis, acikloviro tablečių reikia pradėti gerti kiek galima anksčiau, t. y. vos tik atsiradus pirmiesiems odos pažeidimo simptomams. Labai svarbu vaisto pradėti gerti nedelsiant (ypač sergant pasikartojančia paprastąja pūsleline), kai tik atsiranda pirmųjų ligos atkryčio simptomų, pvz., niežėjimas, tempimo pojūtis, pirmosios pūslelės.
Vartojimo trukmė
Paprastosios pūslelinės profilaktikos trukmė pacientams, kurių imunitetas nesutrikęs, priklauso nuo ligos sunkumo ir atkryčio dažnio (tačiau vaisto vartoti ilgiau kaip 12 mėnesių nereikėtų).
Paprastosios pūslelinės (Herpes simplex) virusų sukeltos ligos profilaktikos trukmė ligoniams, kurių imunitetas labai nuslopintas, nustatoma, atsižvelgiant į imuniteto slopinimo laipsnį ir pavojaus susirgti virusine liga trukmę.
Juostinė pūslelinė gydoma 5 – 7 dienas.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas aciklovirui arba vienai iš sudedamųjų vaisto dalių.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei inkstų veikla sutrikusi arba yra anurija, profilaktiškai aikloviro vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų apie vaisto poveikį tokiomis sąlygomis nėra.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Probenecidas mažina acikloviro šalinimą pro inkstus maždaug 30 %, todėl pastarojo vaisto vidutinis pusinės eliminacijos periodas gali pailgėti.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Jeigu nėščiai moteriai vaisto vartoti būtina, gydytojas turi kruopščiai apsvarstyti gydymo naudos ir galimo pavojaus santykį.
Moterų, vartojusių vaistus, kurių sudėtyje yra acikloviro, piene šios medžiagos buvo, todėl acikloviru gydomai pacientei žindymą reikėtų nutraukti.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nepasireiškia.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Oda
Retkarčiais išberia odą (nutraukus vaisto vartojimą, išbėrimas išnyksta).
Virškinimo traktas
Retkarčiais atsiranda virškinimo trakto sutrikimų (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas).
Nervų sistema
Retkarčiais sutrinka nervų sistemos veikla: dažniausiai pasireiškia haliucinacijos svaigulys, lengvas sąmonės pritemimas, mieguistumas. Toks poveikis (nutraukus vaisto vartojimą, jis praeina) dažniausiai pasireiškia pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi arba kurie serga kitokiomis ligomis, skatinančiomis minėto nepageidaujamo poveikio atsiradimą.
Retai pastebėta išsekimo, galvos skausmo, nuovargio bei nemigos atvejų.
Be to, pastebėta pavienių susvetimėjimo atvejų. Nutraukus acikloviro vartojimą, toks poveikis išnyksta.
Pastebėta trumpalaikių traukulių priepuolių ir psichozės atvejų, ypač jei sunkios ligos atveju acikloviro lašinama į veną.
Laboratorinių tyrimų rodmenys
Retai serume laikinai padidėja bilirubino, karbamido ir kreatinino koncentracija, kepenų fermentų aktyvumas, truputį sumažėja kraujo tyrimų rodmenys.
Kitoks poveikis
Retkarčiais ligoniams labiau slenka plaukai (atsiranda difuzinis plaukų slinkimas), tačiau ar tarp tokio poveikio ir acikloviro vartojimo yra priklausomumas, neaišku.
Retai būna kvėpavimo sistemos negalavimų.

4.9. Perdozavimas

Iš virškinimo trakto rezorbuojama tik dalis acikloviro (žr. 5.2 skyrių “Biologinis pasisavinimas”).
Remiantis sukauptais duomenimis galima manyti, kad iš karto išgėrus ne daugiau kaip 5 g acikloviro, jokių apsinuodijimo simptomų nepasireikš. Ar pavojinga iš karto išgerta dar didesnė dozė, neaišku, todėl jei išgeriama daugiau negu 5 g acikloviro, paciento sveikatos būklę būtina nuolat stebėti. Kartą netyčia injekavus į veną net 80 mg/kg kūno svorio, jokio nepageidaujamo poveikio nepastebėta.
Aciklovirą iš organizmo galima pašalinti kraujo dialize.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakologijos požiūriu acikloviras yra neaktyvi medžiaga. Jis tampa veiklus tik po to, kai prasiskverbia į Herpes simplex arba Varicella zoster virusais (HSV arba VZV) užkrėstų ląstelių vidų. Aciklovirą veiklų padaro HSV arba VZV timidinkinazė, fermentas, būtinas virusams daugintis, kitaip tariant, virusas sintetina medžiagą, kuri slopina jo dauginimąsi. Minėto poveikio etapai yra tokie:
1. Didelis kiekis acikloviro skverbiasi į Herpes virusais užkrėstas ląsteles.
2. Ląstelėse esanti virusų timidinkinazė fosforilina aciklovirą į acikloviro monofosfatą.
3. Ląstelių fermentai paverčia acikloviro monofosfatą į tikrą virusostatinę medžiagą acikloviro trifosfatą.
4. Acikloviro trifosfato gebėjimas jungtis su viruso DNR polimeraze, palyginti su ląstelės polimeraze, yra 10 – 30 kartų didesnis, todėl viruso fermentų aktyvumas slopinamas selektyviai.
5. Viruso DNR polimerazė įjungia aciklovirą į viruso DNR sudėtį, dėl to nutrūksta DNR grandinės sintezė.
Toks etapais vykstantis procesas veiksmingai slopina virusų dauginimąsi ląstelėje.
Atlikus testą (Plaque-Reduktions-Test) nustatyta, kad žaliųjų Afrikos beždžionių inkstų parenchimos lastelių (Vero ląstelių), užkrėstų HSV, augimui slopinti reikia, kad viename litre būtų 0,1 mol acikloviro, o neužkrėstų ląstelių augimą acikloviras nuslopina tik tada, kai jo viename litre yra maždaug 300 mol acikloviro.
Vero ląstelių (žaliųjų Afrikos beždžionių inkstų parenchimos ląstelių), užkrėstų HSV, augimo slopinamoji ED50 koncentracija yra maždaug 0,1 mol acikloviro viename litre, o neužkrėstų ląstelių augimą acikloviras nuslopina tik tada, kai ED50 koncentracija yra maždaug 300 mol acikloviro viename litre. Vadinasi, vienodam poveikiui sukelti reikalinga 3000 kartų didesnė acikloviro koncentracija.
Veikimo spektras in vitro
Labai jautrūs – Herpes simplex viruso l ir ll tipai, Varicella zoster virusas.
Jautrus – Epšteino ir Baro virusas.
Nuo iš dalies jautrių iki atsparių formų – citomegalijos virusas.
Atsparūs – RNR virusai, adenovirusai, raupų virusai.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija, koncentracija plazmoje
Iš virškinimo trakto rezorbuojama tik dalis acikloviro. Vartojant pakartotinai kas 4 val. 5 kartus per dieną po 200, 400 arba 800 mg acikloviro, po to kai plazmoje nusistovi pastovus didžiausios ir mažiausios koncentracijų intervalas, didžiausios vaisto koncentracijos vidurkis plazmoje yra 3,020,5 mol/l (200 mg), 5,211,32 mol/l (400 mg), arba 8,161,98 mol/l (800 mg).
Išgėrus acikloviro, tokia koncentracija atsiranda po 1,50,6 val., po 4 val. vaisto bazinė koncentracija plazmoje būna atitinkamai 1,610,3 mol/l (200 mg), 2,590,53 mol/l (400 mg) arba 4,00,72 mol/l (800 mg). Nustojus vartoti preparatų, kuriuose yra acikloviro, po 24 val. organizme jo nelieka.
3 – 11 metų vaikams, kurių imuninė sistema nuslopinta ir kurie geria 5 kartus per dieną kas 4 val. po 400 mg acikloviro (arba 300 - 650 mg/m2 kūno paviršiaus), didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje vidurkis gali būti nuo 5,7 iki 15,1 mol/l.
1 – 6 savaičių kūdikiams kas 6 valandas sugirdant po 600 mg acikloviro/m2 kūno paviršiaus, 6 valandas vaisto koncentracija plazmoje nustatyta atitinkamai 17,3 ir 8,6 mol/l. Kadangi preparato kinetika bieksponentinė, vadinasi, iš pradžių daug preparato turėtų susikaupti audiniuose ir organuose, iš kurių vėliau jis turėtų būti lėtai išplaunamas.
Suaugusio žmogaus organizme tariamasis vaisto pasiskirstymo tūris, kai jo koncentracija kraujyje pastovi, yra 50  8,7 l/1,73 m2, naujagimių ir jaunesnių kaip 3 mėn. kūdikių – 28,8  9,3 l/1,73 m2.
Nustatyta, kad 9 – 33 % preparato prisijungia prie plazmos baltymų.
Pasiskirstymas organuose
Tyrimų su gyvūnais duomenimis, didesnė negu plazmoje vaisto koncentracija būna žarnose, inkstuose, kepenyse ir plaučiuose, mažesnė – raumenyse, širdyje, smegenyse, kiaušidėse ir sėklidėse.
Ištyrus mirusius žmones, nustatyta, kad daug acikloviro susikaupia seilėse, makšties sekrete ir Herpes pūslelių skystyje bei kai kuriuose organuose. Smegenų skystyje (likvore) vaisto koncentracija būna du kartus mažesnė negu plazmoje.
Metabolizmas ir šalinimas
Jei paciento inkstai sveiki, per juos pašalinama 62 – 91 % nepakitusio acikloviro ir
10 – 15 % metabolito 9-karboksimetoksimetilguanino forma. Suaugusiam žmogui injekavus į veną acikloviro, jo pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2 ) yra maždaug 2,870,76 val., naujagimių ir jaunesnių kaip 3 mėn. kūdikių – 4,11,2 val. Vaistas iš organizmo šalinamas filtracijos per glomerulus ir kanalėlių sekrecijos būdu. Išgėrus acikloviro, praėjus 1 val. po to, kai buvo išgerta 1 g probenecido, vaisto pusinės eliminacijos periodas iš plazmos (t1/2) ir plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja vaisto koncentracijos kreivė, padidėja atitinkamai 18 % ir 40 %.
Organizmas pasisavina tik 20 % išgertos dozės, kita dalis (80 %) šalinama su išmatomis.
Pacientų, sergančių lėtiniu inkstų nepakankamumu, organizme acikloviro pusinės eliminacijos periodas iš plazmos trunka maždaug 19,5 val., kraujo dializės metu – 5,7 val. Acikloviro koncentracija dializuojamų pacientų plazmoje sumažėja maždaug 60 %. Jei inkstų veikla nepakankama (kreatinino klirensas mažesnis negu 25 ml/min./1,73m2), geriant acikloviro 5 kartus per dieną po 800 mg arba jei kreatinino klirensas mažesnis negu 10 ml/min./1,73m2, geriant acikloviro 5 kartus per dieną po 200 mg, medikamentas gali kauptis organizme, todėl dozę tokiu atveju reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių “Dozavimas ir vartojimo būdas”).
Biologinis ekvivalentiškumas
Organizmas pasisavina 20 % išgertos acikloviro dozės.
1992 m. atlikti atviri, randomizuoti dvigubu kryžminiu būdu, lyginamieji biologinio ekvivalentiškumo tyrimai, kuriuose dalyvavo 20 sveikų savanorių (10 vyrų ir 10 moterų). Visi tiriamieji išgėrė vieną tiriamojo ar lyginamojo preparato dozę.
Tyrimo duomenys pateikti lentelėje.

Tiriamasis preparatas
Lyginamasis preparatas
Didžiausia vaisto koncentracija plazmoje (C max) ng/ml

890  400

950  410
Laikas, per kurį vaisto koncentracija plazmoje tampa didžiausia (tmax) val.

1,63  0,32

1,68  0,29
Plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė
(AUC0 – t) ng/ml/val.

6460  3580

6350  3100
Plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė
(AUC0 – ) ng/ml/val.

6710  3620

6520  3210
Nurodytas rodmenų vidurkis ir jo standartinis nuokrypis

Paveikslas. Vidutinė acikloviro ir lyginamojo preparato koncentracija plazmoje, pavaizduota laiko ir koncentracijos koordinačių sistemoje.
Žr. originalų tekstą

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Sugirdžius pelėms ir žiurkėms preparato, LD50 nenustatyta, kadangi dėl fiziologinių ypatybių nebuvo galima sugirdyti didesnių kaip 10 g/kg kūno svorio acikloviro dozių pelėms ir 20 g/kg kūno svorio žiurkėms. Nuo sugirdytos dozės (10 g/kg kūno svorio) pelės ir žiurkės nenudvėsė.
Lėtinis toksinis poveikis
4 savaites kasdien pelėms buvo sugirdoma net 450 mg acikloviro vienam kilogramui kūno svorio. Visos pelės išgyveno, jokių nukrypimų nuo normos nepastebėta.
Tyrimo, kurio trukmė 12 mėnesių, metu šunims (skalikams) kasdien buvo sugirdoma po 60 mg acikloviro vienam kilogramui kūno svorio. Nuo tokios dozės gyvūnai dažniau viduriavo gleivėmis ir vėmė. Keliems šunims ant letenų atsirado pakitimų ir nukrito nagai. Šie pokyčiai nutraukus vaisto vartojimą išnyko. Daugiau neįprastų reiškinių nepastebėta.
755 dienas pelėms ir žiurkėms kasdien sugirdant net 450 mg acikloviro vienam kilogramui kūno svorio, jokių pokyčių nepastebėta.
Navikų aatsiradimą ir mutaciją skatinantis poveikis
Atlikus in vitro S. Typhimurium bakterijų (Ames - Test), žinduolių CHO ląstelių ir pelių limfomos atsparumo testus (6-tioguaninui, AA, ir ouabainui arba g-strofantinui) bei in vivo dominantinį letalumo testą (Dominant-Letal-Test) su pelėmis, kurioms į pilvo ertmę buvo suleidžiama 25 arba 50 mg/kg kūno svorio acikloviro ir pacientų, kuriems penkias dienas tris kartus per dieną buvo suleidžiama į veną po 5 mg acikloviro/kg kūno svorio arba kurie penkis kartus per dieną gėrė po 200 mg acikloviro) limfocitais, mutageninio poveikio nepastebėta. Nuo didesnių, beveik toksinių acikloviro dozių, toks poveikis pelių limfomos ląstelėms timidinkinazės
(TK+–)-lokuse pastebėtas. Dėl timidinkinazės (TK+–)-lokuso svarbos aktyvuojant aciklovirą ląstelių klonas galėjo pakisti tiek dėl chromosomų pokyčio, tiek dėl ląstelių selekcijos.
In vitro žmogaus limfocitų kultūroje chromosomos pradeda trūkinėti tik nuo didesnės kaip 550 mol/l acikloviro koncentracijos. In vivo nuo 100 mg/kg kūno svorio acikloviro pastebėti chromosomų trūkinėjimai tik žiurkių patelių kaulų čiulpų ląstelėse. Patinų kaulų čiulpų ląstelėse tokių pakitimų nebuvo. Injekavus kinų žiurkėnui į pilvaplėvės ertmę 100 mg/kg kūno svorio acikloviro, chromosomų pakitimų nepastebėta, o nuo 500 mg/kg kūno svorio tokių atsirado (taip pat galinčių būti nuo didelės bendros intoksikacijos). 50 mg/kg kūno svorio acikloviro injekcija į veną nei žiurkėms, nei kinų žiurkėnams chromosomų trūkinėjimo nesukėlė. Tai didžiausia kraujyje vaisto koncentracija (apie 200 mol/l), kai poveikio chromosomoms nebuvo (“no-effect-level”).
Žiurkėms injekavus į veną acikloviro ir nustačius jo koncentraciją lyties liaukose paaiškėjo, kad patelių liaukose vaisto koncentracija sudaro trečdalį, o patinų – tik dešimtadalį didžiausios koncentracijos kraujyje (apie 200 mol/l), kuri nedaro poveikio chromosomoms (“no-effect-level”). Išsiaiškinus, kokio dydžio dozė gali sukelti mutageninį poveikį, galima tvirtinti, kad geriant penkis kartus per dieną didžiausią rekomenduojamą acikloviro vienkartinę dozę (800 mg), tokia vaisto koncentracija neįmanoma, vadinasi, vaistas nemutageniškas.
Atlikus transformacijos testą, gauta duomenų, kad pelių fibroblastus paveikus acikloviru (220 mol/l), pakito monokloninių ląstelių kultūros augimas (Typ lll foci).
Ilgalaikių (dvejų metų) tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, acikloviras yra nekancerogeniškas.
Poveikis dauginimuisi
Teratogeninis ir embriotoksinis poveikis
Kad būtų galima nustatyti tiek vaisto toksinį poveikį patelei, tiek jo įtaką vaisiaus ir naujagimio augimui bei apsigimimui, vaikingoms žiurkių patelėms vaisiaus organų formavimosi periodu, tarp 7 ir 17 arba tarp 6 ir 15 nėštumo dienos, du kartus per dieną po oda buvo injekuojama net 25 mg/kg kūno svorio acikloviro. Siekiant to paties tikslo, vaisiaus organų formavimosi periodu tarp 6 ir 18 nėštumo dienos, du kartus per dieną, į veną arba po oda buvo injekuojama iki 25 mg/kg kūno svorio acikloviro vaikingoms triušių patelėms. Atlikus išvardytus tyrimus, nei toksinio poveikio patelės organizmui, nei embriotoksinio ir teratogeninio acikloviro poveikio nepastebėta.
Vaistą tiriant toliau, vaikingoms žiurkėms dešimtą vaikingumo dieną (organų formavimosi metu) injekavus tris kartus per dieną po 100 mg/kg kūno svorio acikloviro, pastebėta apsigimimų (anoftalmija ir uodegos anomalija). Tokia vaisto dozė patelei sukėlė nefrotoksinį poveikį. Be to, acikloviro koncentracija patelės organizme buvo 48 –58 kartus, 67 – 90 kartų arba 153 – 167 kartus didesnė negu vidutinė pastovi acikloviro koncentracija kraujo plazmoje, geriant šio vaisto pakartotinai 5 kartus per dieną kas 4 val. atitinkamai po 200, 400 arba 800 mg, todėl mutageninio poveikio galimybė žmonėms labai abejotina.
Vaisingumas
Dažniausiai laikinas nepageidaujamas poveikis žiurkių ir skalikų spermatogenezei pastebėtas vartojant daug didesnes negu gydymo metu acikloviro dozes.
Ištyrus dvi pelių kartas (joms kasdien buvo sugirdoma acikloviro), nustatyta, kad šis vaistas jokio poveikio vaisingumui nedaro. Ar acikloviras kenkia moterų vaisingumui, nežinoma.
Šio vaisto geriančių vyrų spermijų kiekis, morfologija ir judrumas nekinta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Celiuliozė
Magnio stearatas
Poli(O-karboksimetil)krakmolo natris
Kopolividonas
Silicio dioksidas.

6.2. Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3. Tinkamumo laikas
4 metai.
Pasibaigus ant pakuotės nurodytam tinkamumo laikui, medikamento vartoti negalima.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Specialios sąlygos nebūtinos.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

Originali pakuotė, kurioje yra 35 tablečių.

6.6. Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu taisyklės

Specialios taisyklės nereikalingos.