Maxipime

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Maxipime 1 g milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Buteliuke yra 1 g cefepimo (cefepimo dihidrochlorido monohidrato kiekis, kuris atitinka 1 g cefepimo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui

Cefepimo hidrochloridas – tai balti ar blyškiai gelsvi sterilūs milteliai, labai gerai tirpūs vandenyje.
Paruoštas tirpalas gali būti nuo bespalvio iki gintarinės spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiems
Maxipime gydomos jam jautrių bakterijų sukeltos žemiau išvardytos suaugusiųjų infekcinės ligos:
apatinių kvėpavimo takų, įskaitant pneumoniją ir bronchitą;
komplikuotos (įskaitant pielonefritą) ir nekomplikuotos šlapimo takų;
odos ir jos darinių;
vidinės pilvo, įskaitant peritonitą ir tulžies trakto infekcines ligas;
ginekologinės;
septicemija;
febrilinė neutropenija (empirinei monoterapijai). Kai yra didelis sunkios infekcinės ligos pavojus (pvz., po neseniai atlikto kaulų čiulpų persodinimo, kai kartu yra hipotenzija, gretutinė piktybinė kraujo liga, arba kai neutropenija sunki ar ilgalaikė), antimikrobinė monoterapija gali netikti. Monoterapijos cefepimu veiksmingumo tokiems pacientams duomenų nepakanka.

Be to, Maxipime vartojamas infekcijos profilaktikai atliekant vidines pilvo operacijas.

Vaikams
Maxipime gydomos jam jautrių bakterijų sukeltos žemiau išvardytos vaikų infekcinės ligos:
pneumonija;
komplikuotos (įskaitant pielonefritą) ir nekomplikuotos šlapimo takų;
odos ir jos darinių;
septicemija;
febrilinė neutropenija (empirinei monoterapijai). Kai yra didelis sunkios infekcinės ligos pavojus (pvz., po neseniai atlikto kaulų čiulpų persodinimo, kai kartu yra hipotenzija, gretutinė piktybinė kraujo liga, arba kai neutropenija sunki ar ilgalaikė), antimikrobinė monoterapija gali netikti. Monoterapijos cefepimu veiksmingumo tokiems pacientams duomenų nepakanka;
bakterijų sukeltas meningitas.

Kai reikia, nustatomas infekcinės ligos sukėlėjas, ištiriamas jo jautrumas cefepimui. Empiriškai Maxipime galima pradėti vartoti dar nežinant sukėlėjo (sukėlėjų) jautrumo tyrimo rezultatų. Juos sužinojus, gydymas antibiotikais atitinkamai koreguojamas.

Baktericidinio Maxipime poveikio gramteigiamoms ir gramneigiamoms bakterijoms spektras yra platus, todėl jo galima skirti monoterapijai dar nenustačius sukėlėjo. Jeigu yra pavojus, kad infekcija mišri (aerobinė-anaerobinė), ypač jei bakterijos gali būti nejautrios cefepimui (žr. 5.1 skyrių), tai iš pradžių, kol bus nustatytas sukėlėjas, kartu rekomenduojama vartoti anaerobus veikiantį vaistą. Nustačius sukėlėją (sukėlėjus) ir jo (jų) jautrumą, Maxipime ir kito vaisto nuo infekcijos derinio vartojimas gali būti reikalingas arba ne, priklausomai nuo sukėlėjų jautrumo.

Skiriant ir vartojant antibakterinius vaistus, būtina laikytis vietinių rekomendacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Maxipime galima vartoti į veną arba raumenis. Dozė ir vartojimo būdas priklauso nuo sukėlėjų jautrumo, infekcinės ligos sunkumo, paciento inkstų funkcijos ir jo bendros būklės.

Infuzinio ar injekcinio tirpalo ruošimas
Maxipime milteliai injekciniam tirpalui ruošiami naudojant skiediklių (tirpiklių) tūrius, nurodytus 1 lentelėje. Naudotini skiedikliai nurodyti po šios lentelės (žr. 6.2 skyrių).

Vartojimas į veną
Šį vartojimo būdą reikėtų pasirinkti, jeigu pacientas serga sunkia arba pavojinga gyvybei infekcine liga, ypač kai yra šoko galimybė.

Injekcijai į veną Maxipime ištirpinamas kuriame nors iš šių vartoti į veną skirtų tirpalų: injekciniame vandenyje, 5% gliukozėje arba 0,9% natrio chloride (kaip nurodyta 1 lentelėje). Gautas tirpalas sušvirkščiamas tiesiai į veną per 3‑5 min. arba į intraveninio rinkinio vamzdelį juo infuzuojant suderinamą intraveninį tirpalą (žr. 6.2 skyrių).

Infuzijai į veną Maxipime ištirpinamas kaip nurodyta aukščiau injekcijai į veną, o paskui skiedžiamas (kad galutinė koncentracija būtų 1‑40 mg/ml) bet kuriuo iš šių infuzuoti į veną skirtų tirpalų: 0,9% natrio chloridu, 5% ar 10% gliukoze, 5% gliukoze su 0,9% natrio chlorido arba Ringerio laktatu (žr. 6.2 skyrių). Gautas tirpalas infuzuojamas per maždaug 30 min.

Pastaba. Prieš vartojant bet kurį vaistą parenteraliai, reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių. Jei jų yra, vaisto vartoti negalima.

Vartojimas į raumenis
Maxipime ištirpinamas kuriame nors iš šių injekcinių tirpalų: injekciniame vandenyje, 0,9% natrio chloride arba 5% gliukozėje (kaip nurodyta 1 lentelėje). Gautas tirpalas sušvirkščiamas giliai į stambius raumenis (pvz., viršutinį išorinį didžiojo sėdmens raumens kvadratą). Tiriant farmakokinetiką, į vieną vietą buvo švirkščiamos dozės iki 1 g (tūriai iki 3,1 ml). Didžiausia dozė į raumenis (2 g/6,2 ml) buvo švirkščiama į 2 vietas. Be to, Maxipime galima tirpinti 0,5% ar 1% lidokaino hidrochlorido tirpale, tačiau dažniausiai tai nebūtina, kadangi į raumenis sušvirkštas Maxipime sukelia silpną skausmą arba jo nesukelia.

Rekomenduojamas dozavimas

Suaugusiesiems ir daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali

Maxipime dozavimo rekomendacijos suaugusiesiems ir daugiau kaip 40 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali, pateikiamos 2 lentelėje.

Operacinės infekcijos profilaktika (suaugusiems)

Infekcijos profilaktikai atliekant vidines pilvo operacijas rekomenduojamas dozavimas pateikiamas žemiau.
Likus 60 min. iki pirmojo operacijos pjūvio, pradedama vienos 2 g Maxipime dozės infuzija į veną (infuzuojama per 30 min.). Baigus Maxipime infuziją, tuoj pat vartojama viena 500 mg metronidazolo dozė į veną. Metronidazolas ruošiamas ir vartojamas kaip nurodyta jo Preparato charakteristikų santraukoje. Dėl nesuderinamumo vienoje talpyklėje Maxipime ir metronidazolo tirpalų maišyti negalima (žr. 6.2 skyrių). Prieš pradedant infuzuoti metronidazolą, Maxipime infuzinę liniją rekomenduojama praplauti suderinamu skysčiu.
Jeigu operacija trunka ilgiau kaip 12 val. skaičiuojant nuo pirmosios profilaktinės dozės, tai 12 val. po jos reikia infuzuoti dar vieną Maxipime dozę, o paskui – dar vieną metronidazolo dozę.

1 mėn. ir vyresniems vaikams, kurių inkstų funkcija normali
Įprastas rekomenduojamas dozavimas pateikiamas žemiau.

Pneumonija, šlapimo trakto, odos ir jos darinių infekcinės ligos
Vyresniems kaip 2 mėn. pacientams, sveriantiems 40 kg ar mažiau, skiriama po 50 mg/kg kas 12 val. 10 dienų. Jeigu infekcinė liga sunkesnė, galima skirti kas 8 val.

Sepsis, bakterijų sukeltas meningitas, febrilinės neutropenijos empirinis gydymas
Vyresniems kaip 2 mėn. pacientams, sveriantiems 40 kg ar mažiau, skiriama po 50 mg/kg kas 8 val. 7 – 10 dienų.

Jaunesnių nei 2 mėn. kūdikių gydymo Maxipime patirties yra nedaug, o turima patirtis sukaupta vartojant 50 mg/kg dozę. Modeliuojant farmakokinetikos vyresnių kaip 2 mėn. vaikų organizme duomenis padaryta išvada, jog galima manyti, kad 1 – 2 mėn. vaikams gali būti tikslinga skirti po 30 mg/kg kas 12 val. arba kas 8 val. 50 mg/kg dozės poveikis vyresniems kaip 2 mėn. pacientams ir 30 mg/kg dozės poveikis 1 – 2 mėn. pacientams yra panašus kaip 2 g dozės poveikis suaugusiesiems. Šiuos Maxipime gydomus pacientus būtina atidžiai stebėti.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, kurių kūno svoris didesnis kaip 40 kg, yra tokios pačios kaip suaugusiesiems (žr. 2 lentelę). Vaikams negalima vartoti didesnės dozės negu didžiausia rekomenduojama suaugusiems (po 2 g kas 8 val.). Vartojimo į raumenis vaikams patirties yra nedaug.

Suaugusiems pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu
Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, cefepimo dozė koreguojama siekiant kompensuoti lėtesnę eliminaciją per inkstus. Rekomenduojama pradinė dozė lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams yra tokia pati kaip tiems, kurių inkstų funkcija normali. Rekomenduojamos palaikomosios cefepimo dozės suaugusiesiems, sergantiems inkstų nepakankamumu, pateikiamos 3 lentelėje.

Dializuojamiems pacientams
Per 3 hemodializės valandas iš organizmo pašalinama maždaug 68% iki jos organizme buvusio cefepimo.
Pacientams, kuriems atliekama nepertraukiama ambulatorinė pilvaplėvės dializė, dozė gali būti tokia pati kaip esant normaliai inkstų funkcijai (t. y. 500 mg, 1 g arba 2 g, priklausomai nuo infekcinės ligos sunkumo), tačiau ji vartojama kas 48 val.

Vaikams, sergantiems inkstų nepakankamumu
Išskyrimas su šlapimu yra pagrindinis cefepimo eliminacijos būdas vaikų organizme (žr. 5.2 skyrių), todėl vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Maxipime dozavimą tikslinga koreguoti. Reikia mažinti jo dozę ir (arba) ilginti vartojimo intervalą kaip rekomenduojama aukščiau pateikiamoje 3 lentelėje.

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu
Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Senyviems pacientams
Jei inkstų funkcija sutrikusi, dozė koreguojama atsižvelgiant į ją, kadangi senyvi pacientai gali būti jautresni didesnei cefepimo ekspozicijai (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Be to, Maxipime negalima vartoti pacientams, kuriems bet kuris cefalosporinų, penicilinų grupės arba kitas beta laktaminis antibiotikas buvo sukėlęs padidėjusio jautrumo reakciją.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, pvz., sumažėjęs šlapimo kiekis dėl inkstų nepakankamumo (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.) arba esant kitai būklei, dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija, Maxipime dozavimą reikia koreguoti, kad būtų kompensuotas eliminacijos per inkstus sulėtėjimas. Jeigu dozuojama įprasta tvarka, sergant inkstų nepakankamumu ar esant kitai būklei, dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija, serume gali susidaryti ir ilgai išlikti didelė šio antibiotiko koncentracija, todėl tokiems pacientams cefepimo palaikomoji dozė turi būti mažesnė. Vaisto dozę tolesniam vartojimui reikia parinkti atsižvelgiant į inkstų nepakankamumo laipsnį, infekcinės ligos sunkumą ir sukėlėjo jautrumą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Stebint į rinką pateikto vaisto poveikį, gauta pranešimų apie šiuos sunkius nepageidaujamus reiškinius: laikina encefalopatija (sąmonės sutrikimas: sutrikusi orientacija, haliucinacijos, stuporas ir koma), mioklonija, epilepsiniai priepuoliai (taip pat ir status epilepticus be traukulių) ir (arba) inkstų nepakankamumas (žr. 4.8 skyrių). Dauguma atvejų tokių sutrikimų pasireiškė inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojusiems didesnes Maxipime dozes negu rekomenduojama. Paprastai neurotoksinio poveikio simptomai praeidavo nutraukus cefepimo vartojimą ir (arba) atlikus hemodializę, tačiau užfiksuota ir mirties atvejų.

Vartojant beveik visus antibakterinius vaistus, įskaitant Maxipime, yra buvę su Clostridium difficile susijusio viduriavimo atvejų. Šis sutrikimas gali būti įvairaus sunkumo – nuo lengvo laipsnio viduriavimo iki mirtino kolito. Į su C. difficile susijusio viduriavimo tikimybę reikia atsižvelgti visais atvejais, kai viduriuojama vartojant antibiotikus arba jų vartojimą baigus. Jei pacientas viduriuoja, būtina kruopščiai surinkti anamnezę, kadangi gautų pranešimų duomenimis su C. difficile susijęs vidu­riavimas gali pasireikšti net 2 mėn. po antibakterinių vaistų vartojimo. Įtarus ar diagnozavus su C. difficile susijusį viduriavimą, gali tekti nutraukti tolesnį antibiotikų, neskirtų C. difficile infekcijai gydyti, vartojimą.

Kartu su Maxipime vartojant vaistus, galinčius sukelti nefrotoksinį poveikį (pvz., aminoglikozidus arba stipriai veikiančius diuretikus), reikia atidžiai sekti inkstų funkciją.

Alergiškus, ypač vaistams, žmones antibiotikais reikia gydyti atsargiai. Jei Maxipime sukėlė alerginę reakciją, būtina nutraukti šio vaisto vartojimą ir atitinkamai gydyti. Pasireiškus sunkiai padidėjusio jautrumo reakcijai, gali tekti gydyti epinefrinu ir kitomis palaikomosiomis priemonėmis.

Vartojant Maxipime, kaip ir kitus antibiotikus, organizme gali įsivyrauti nejautrūs mikroorganizmai. Jeigu gydymo metu pasireiškia superinfekcija, būtina imtis atitinkamų priemonių.

Klinikinių tyrimų metu Maxipime vartojo daugiau kaip 6400 suaugusių žmonių. 35% iš jų buvo 65 metų arba vyresni, 16% - 75 metų arba vyresni. Klinikinių tyrimų metu senyviems pacientams (išskyrus sirgusius inkstų nepakankamumu) įprastinių suaugusiųjų dozių veiksmingumas ir saugumas buvo tokie patys kaip jaunesniems suaugusiesiems. Senyvų žmonių organizme buvo šiek tiek ilgesnis cefepimo pusinės eliminacijos laikas ir mažesnis jo inkstinis klirensas. Jei inkstų funkcija sutrikusi, Maxipime dozavimą rekomenduojama koreguoti (žr. 4.2 skyrių).

Didelė cefepimo dalis išskiriama per inkstus, todėl inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams šio vaisto toksinių reakcijų pavojus gali būti didesnis. Senyviems žmonėms inkstų funkcijos susilpnėjimas labiau tikėtinas, todėl jiems reikia atidžiai parinkti dozę ir tikrinti inkstų funkciją (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius). Gauta pranešimų apie sunkius nepageidaujamus reiškinius, pasireiškusius inkstų nepakankamumu sirgusiems senyviems pacien­tams, vartojusiems įprastinę cefepimo dozę. Tai buvo laikina encefalopatija (sąmonės sutrikimas: sutrikusi orientacija, haliucinacijos, stuporas ir koma), mioklonija, epilepsiniai priepuoliai (taip pat ir status epilepticus be traukulių) ir (arba) inkstų nepakankamumas (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.
Kumbso testo rezultatas gali būti klaidingai teigiamas (be hemolizės) (žr. 4.8 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Poveikio dauginimosi funkcijai tyrimai, atlikti su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais, vaisiaus pažeidimo neparodė, tačiau adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Poveikio gyvūnų dauginimosi funkcijai tyrimų duomenys ne visada leidžia numatyti žmogaus organizmo reakciją, todėl nėštumo laikotarpiu šio vaisto skiriama tik neabejotinai būtinais atvejais.

Cefepimo koncentracija moters piene būna labai maža. Žindyvėms šio vaisto skiriama atsargiai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Paprastai Maxipime toleruojamas gerai. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 5598 pacientai, metu dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo virškinimo trakto sutrikimų simptomai ir padidėjusio jautrumo reakcijos.

Maxipime saugumo kūdikiams ir vaikams duomenys yra panašūs kaip suaugusiesiems. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėtas nepageidaujamas reiškinys, laikomas susijusiu su Maxipime, buvo išbėrimas.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujami reiškiniai sugrupuoti pagal organų sistemų klases (naudojami terminai pagal MedDra) ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai (1/10), dažnai (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažnai (nuo 1/1000 iki ≤1/100), retai (nuo 1/10000 iki ≤1/1000), labai retai (<1/10000) ir nežinomas (negali būti nustatytas remiantis turimais duomenimis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažė­jan­čio sunkumo tvarka.

4 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti klinikinių tyrimų metu ir vaistą pateikus į rinką
Organų sistemų klasė
Dažnis
MedDRA terminas
Infekcijos ir infestacijos
nedažnai
burnos kandidozė, makšties infekcija
retai
kandidozė
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
labai dažnai
teigiamas Kumbso testo rezultatas
dažnai
pailgėjęs protrombino laikas, pailgėjęs dalinis tromboplastino laikas, anemija, eozinofilija
nedažnai
trombocitopenija, leukopenija, neutropenija
nežinomas
aplazinė anemija, hemolizinė anemija, agranulocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai
retai
anafilaksinė reakcija
nežinomas
anafilaksinis šokas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
nežinomas
klaidingas teigiamas gliukozės šlapime mėginio rezultatas
Psichikos sutrikimai
nežinomas
sutrikusios orientacijos būklė, haliucinacija
Nervų sistemos sutrikimai
nedažnai
galvos skausmas
retai
traukuliai, parestezija, disgeuzija, galvos svaigimas
nežinomas
koma, stuporas, encefalopatija, pakitusi sąmonės būklė, mioklonija
Kraujagyslių sutrikimai
dažnai
flebitas infuzijos vietoje
retai
kraujagyslių išsiplėtimas
nežinomas
kraujavimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
retai
dusulys
Virškinimo trakto sutrikimai
dažnai
viduriavimas
nedažnai
pseudomembraninis kolitas, kolitas, pykinimas, vėmimas
retai
pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas
nežinomas
virškinimo trakto sutrikimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
dažnai
padidėjusi alanino aminotransferazės koncentracija, padidėjusi aspartato aminotransferazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
dažnai
išbėrimas
nedažnai
eritema, dilgėlinė, niežulys
nežinomas
toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas, daugiaformė eritema
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
nedažnai
padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje
nežinomas
inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
retai
lytinių organų niežulys
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
dažnai
reakcija infuzijos vietoje, skausmas injekcijos vietoje, uždegimas injekcijos vietoje
nedažnai
karščiavimas, uždegimas infuzijos vietoje
retai
šaltkrėtis
Tyrimai
dažnai
padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija

4.9 Perdozavimas

Jeigu perdozavimas sunkus, ypač kai sutrikusi inkstų funkcija, cefepimas šalinamas iš organizmo hemodializės būdu (pilvaplėvės dializė neveiksminga). Didele doze gydomiems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, buvo atsitiktinio perdozavimo atvejų (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Perdozavimo simptomai yra encefalopatija (sąmonės sutrikimas: sutrikusi orientacija, haliucinacijos, stuporas ir koma), mioklonija, epilepsiniai priepuoliai ir padidėjęs nervų-raumenų dirglumas (žr. 4.8 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - ketvirtos kartos cefalosporinai, ATC kodas - J01DE01

Cefepimas yra baktericidinį poveikį sukeliantis vaistas, kuris slopina bakterijos ląstelės sienelės sintezę. Jis turi platų veikimo spektrą prieš daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų, įskaitant daugumą aminoglikozidams ar trečios kartos cefalosporinams atsparių štamų. Cefepimas yra labai atsparus daugumos beta laktamazių sukeliamai hidrolizei, turi mažą afinitetą chromosomų koduojamoms beta laktamazėms ir greitai patenka į gramneigiamų bakterijų ląsteles.

Tyrimų metu, naudojant Escherichia coli ir Enterobacter cloacae, cefepimas didžiausiu afinitetu jungėsi prie penicilinus prijungiančio baltymo PBP‑3, mažiau – prie PBP‑2, paskui PBP‑1a ir PBP‑1b. Prie PBP‑2 cefepimas jungėsi reikšmingai didesniu afinitetu negu kiti parenteralūs cefalosporinai. Tai gali stiprinti jo antibakterinį poveikį. Vidutinis cefepimo afinitetas PBP‑1a ir PBP‑1b tikriausiai taip turi įtakos šio vaisto bendram baktericidiniam poveikiui.

Atliekant žuvimo priklausomybės nuo laiko analizę (nagrinėjant žuvimo kreives) ir tiriant minimalias baktericidines koncentracijas (MBK) plačiam bakterijų spektrui, nustatyta, kad cefepimas veikia baktericidiškai. Cefepimo MBK ir MSK (minimalios slopinančios koncentracijos) santykis daugiau kaip 80% visų išskirtų gramteigiamų ir gramneigiamų rūšių buvo ≤ 2. In vitro nustatytas sinergistinis poveikis su aminoglikozidais (ypač išskirtoms Pseudomonas aeruginosa).

Nustatyta, jog cefepimas veikia daugumą žemiau išvardytų mikroorganizmų štamų.

Gramteigiami aerobai
Staphylococcus aureus, įskaitant beta laktamazę gaminančius štamus
Staphylococcus epidermidis, įskaitant beta laktamazę gaminančius štamus
Kiti stafilokokai, įskaitant Staphylococcus hominis ir Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pyogenes (A grupės streptokokai)
Streptococcus agalactiae (B grupės streptokokai)
Streptococcus pneumoniae, įskaitant štamus, kurių jautrumas penicilinams vidutinis (MSK 0,1 – 1 mikrogramo/ml)
Kiti beta hemoliziniai streptokokai (C, G ir F grupės), Streptococcus bovis (D grupė), Viridans streptokokai

Pastaba. Dauguma enterokokų (pvz., Enterococcus faecalis) ir meticilinui atsparių stafilokokų štamų yra taip pat atsparūs daugumai cefalosporinų, įskaitant cefepimą.

Gramneigiami aerobai
Acinetobacter calcoaceticus (anitratus ir lwoffi porūšiai)
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga rūšys
Citrobacter rūšys, įskaitant Citrobacter diversus ir Citrobacter freundii
Campylobacter jejuni
Enterobacter rūšys, įskaitant E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae, įskaitant beta laktamazę gaminančius štamus
Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Klebsiella rūšys, įskaitant K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae
Legionella rūšys
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), įskaitant beta laktamazę gaminančius štamus
Neisseria gonorrhoeae, įskaitant beta laktamazę gaminančius štamus
Neisseria meningitidis
Pantoea agglomerans (ankstesnis pavadinimas – Enterobacter agglomerans)
Proteus rūšys, įskaitant P. mirabilis, P. vulgaris
Providencia rūšys, įskaitant P. rettgeri, P. stuartii
Pseudomonas rūšys, įskaitant P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri
Salmonella rūšys
Serratia, įskaitant S. marcescens, S. liquefaciens
Shigella rūšys
Yersinia enterocolitica

Pastaba. Daugelio Stenotrophomonas maltophilia (ankstesni pavadinimai - Xanthomonas maltophilia ir Pseudomonas maltophilia) štamų cefepimas neveikia.

Anaerobai
Bacteroides rūšys
Clostridium perfringens
Fusobacterium rūšys
Mobiluncus rūšys
Peptostreptococcus rūšys
Prevotella melaninogenica (ankstesnis pavadinimas - Bacteroides melaninogenicus) Veillonella rūšys

Pastaba. Bacteroides fragilis ir Clostridium difficile cefepimas neveikia.

Įgyto konkrečių rūšių atsparumo paplitimas gali būti skirtingas įvairiose geografinėse srityse ir skirtingu laiku. Iš vietinės bakteriologinės laboratorijos reikia gauti informaciją apie atsparumo konkrečioje vietovėje pobūdį ir atsižvelgti į jį parenkant empirinį gydymą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vidutinė cefepimo koncentracija sveikų suaugusių vyrų plazmoje praėjus įvairiam laikui po vienos 500 mg, 1 g ar 2 g cefepimo dozės infuzijos į veną per 30 min. arba injekcijos į raumenis pateikiama 5 lentelėje.

5 lentelė. Vidutinė cefepimo koncentracija (mikrogramai/ml) sveikų vyrų plazmoje
Cefepimo dozė
Po 0,5 val.
po 1 val.
po 2 val.
po 4 val.
po 8 val.
po 12 val.

500 mg
į veną
38,2
21,6
11,6
5,0
1,4
0,2
1 g
į veną
78,7
44,5
24,3
10,5
2,4
0,6
2 g
į veną
163,1
85,8
44,8
19,2
3,9
1,1
500 mg
į raumenis
8,2
12,5
12,0
6,9
1,9
0,7
1 g
į raumenis
14,8
25,9
26,3
16,0
4,5
1,4
2 g
į raumenis
36,1
49,9
51,3
31,5
8,7
2,3

Rezorbcija
Į raumenis sušvirkštas cefepimas rezorbuojamas visas.

Pasiskirstymas
Cefepimo koncentracija įvairiuose organizmo audiniuose ir skysčiuose pateikiama 6 lentelėje.

6 lentelė. Vidutinė cefepimo koncentracija įvairiuose sveikų vyrų organizmo skysčiuose (mikrogramai/ml) ir audiniuose (mikrogramai/g)
Audinys ar skystis
Dozė (į veną)
Vidutinis laikas nuo vaisto vartojimo iki mėginio ėmimo (val.)
Vidutinė koncentracija
Šlapimas
500 mg
0‑4
292

1 g
0‑4
926

2 g
0‑4
3120
Tulžis
2 g
9,4
17,8
Pilvaplėvės skystis
2 g
4,4
18,3
Pūslių skystis
2 g
1,5
81,4
Bronchų gleivinė
2 g
4,8
24,1
Skrepliai
2 g
4,0
7,4
Prostata
2 g
1,0
31,5
Apendiksas
2 g
5,7
5,2
Tulžies pūslė
2 g
8,9
11,9
Metabolizmas
Cefepimas metabolizuojamas į N-metilpirolidiną, kuris greitai verčiamas N-oksidu. Apie 85% pavartoto vaisto randama šlapime nepakitusio, jo nepakitusio koncentracija šlapime būna didelė. Mažiau kaip 1% dozės randama šlapime N-metilpirolidino, 6,8% – N-oksido ir 2,5% – cefepimo epimero pavidalo.

Eliminacija
Cefepimo vidutinis pusinis eliminacijos laikas yra maždaug 2 val. (vartojant 250 mg – 2 g nuo dozės jis nepriklauso). Sveikų žmonių, vartojusių iki 2 g kas 8 val. į veną 9 dienas, organizme vaisto akumuliacijos nebuvo. Vidutinis bendras cefepimo klirensas organizme yra 120 ml/min., vidutinis inkstų klirensas – 110 ml/min. Dėl to reikėtų manyti, kad beveik cefepimas šalinamas per inkstus, daugiausia glomerulų filtracijos būdu.

Ypatingos populiacijos

Cistinė fibrozė
Cefepimu gydant cistine fibroze sergančių pacientų (n = 24, amžiaus mediana 15 metų, amžiaus diapazonas 5 – 47 metai) ūminį plaučių infekcijos pasunkėjimą, nustatytas jų klinikinės būklės pagerėjimas. Šia liga sergantiems pacientams antibiotikai visų bakterijų gali nesunaikinti. Klinikai reikšmingų cefepimo farmakokinetikos pokyčių, susijusių su cistine fibroze, nenustatyta.

Inkstų nepakankamumas
Sergant įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu, cefepimo pusinės eliminacijos laikas būna ilgesnis, o priklausomybė tarp bendro vaisto klirenso ir kreatinino klirenso – tiesinė. Tai yra dozės koregavimo rekomendacijų tokiems pacientams pagrindas (žr. 4.2 skyrių). Vidutinis cefepimo pusinės eliminacijos laikas sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, kuriems reikia hemodializės, yra 13 val., o gydomiems nuolatine ambulatorine pilvaplėvės dialize - 19 val.

Kepenų nepakankamumas
Žmonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme vienos 1 g cefepimo dozės kinetika buvo nepakitusi. Šiai pacientų grupei Maxipime dozavimo keisti nereikia.

Senyvi pacientai
65 metų ir vyresniems sveikiems savanoriams, pavartojusiems vieną 1 g Maxipime dozę į veną, nustatytas didesnis plotas po cefepimo koncentracijos kreive (AUC) ir mažesnis inkstinis klirensas negu jaunesniems žmonėms. Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, cefepimo dozavimą rekomenduojama koreguoti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai
Vienkartinės ir daugkartinių cefepimo dozių farmakokinetika tirta nuo 2,1 mėn. iki 11,6 metų amžiaus vaikų organizme infuzavus į veną arba sušvirkštus į raumenis 50 mg/kg. Kartotinės dozės vartotos kas 8 val. arba kas 12 val., ne trumpiau kaip 48 val.

Pavartojus vienkartinę dozę į veną, vidutinis bendras organizmo klirensas buvo 3,3 ml/min/kg, vidutinis pasiskirstymo tūris – 0,3 l/kg. Bendras vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 1,7 val. Vidutiniškai 60,4% dozės buvo randama šlapime nepakitusio cefepimo pavidalo. Inkstinis klirensas buvo pagrindinis eliminacijos būdas ir sudarė vidutiniškai 2 ml/min/kg.

Vartojant kartotines dozes į veną, vidutinė pusiausvyrinė cefipimo koncentracija plazmoje panaši kaip po pirmosios dozės, o akumuliacija organizme buvo maža. Kiti cefepimo farmakokinetikos rodikliai kūdikių ir vaikų organizme po pirmosios dozės ir esant pusiausvyrinei koncentracijai (tiek vartojant vaistą kas 12 val., tiek kas 8 val.) nesiskyrė. Su amžiumi ar lytimi susijusių farmakokinetikos skirtumų taip pat nebuvo.

Sušvirkštus cefepimo į raumenis esant pusiausvyrinei koncentracijai jo vidutinės didžiausios koncentracijos plazmoje (68 mikrogramai/ml) susidarymo laiko mediana buvo 45 min. Sušvirkštus šio vaisto į raumenis, vidutinė mažiausioji jo koncentracija buvo 6 mikrogramai/ml po 8 val. Į raumenis sušvirkšto cefepimo vidutinis biologinis prieinamumas buvo 82%.

Cefepimo koncentracijų smegenų skystyje ir kraujo plazmoje palyginimo duomenys pateikiami 7 lentelėje.

7 lentelė. Vidutinė cefepimo koncentracija kūdikių ir vaikų plazmoje bei smegenų skystyje ir jų santykis (skliausteliuose nurodomas standartinis nuokrypis)*
Mėginio ėmimo laikas (val.)
N
Koncentracija plazmoje (mikrogramai/ml)
Koncentracija smegenų skystyje (mikrogramai/ml)
Koncentracijų plazmoje ir smegenų skystyje santykis
0,5
7
67,1 (51,2)
5,7 (7,3)
0,12 (0,14)
1
4
44,1 (7,8)
4,3 (1,5)
0,10 (0,04)
2
5
23,9 (12,9)
3,6 (2,0)
0,17 (0,09)
4
5
11,7 (15,7)
4,2 (1,1)
0,87 (0,56)
8
5
4,9 (5,9)
3,3 (2,8)
1,02 (0,64)
* Pacientų amžius buvo nuo 3,1 mėnesio iki 12 metų, jo vidurkis (skliausteliuose – standartinis nuokrypis) – 2,6 (3) metai. Pacientams, kuriems buvo įtarta centrinės nervų sistemos infekcija, infuzuota po 50 mg/kg cefepimo į veną per 5 – 20 min. kas 8 val. Jų plazmos ir smegenų skysčio atskiri mėginiai buvo imami antrą ar trečią gydymo dieną praėjus pirmajame lentelės stulpelyje nurodytam laikui nuo infuzijos pabaigos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ilgalaikių galimo kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais neatlikta. Genotoksinio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, tokio poveikio cefepimas nesukelia. Žiurkių vaisingumo sutrikimų nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

L-argininas

Maxipime yra sterilus cefepimo hidrochlorido ir L‑arginino mišinys. L‑arginino pridedama tam, kad esant maždaug 725 mg/g cefepimo koncentracijai paruošto tirpalo pH būtų 4 – 6.

6.2 Nesuderinamumas

Maxipime (kaip ir daugumos kitų beta-laktaminių antibiotikų) tirpalų negalima maišyti su metronidazolo, vankomicino, gentamicino, tobramicino sulfato ir netilmicino sulfato tirpalais dėl fizinio ar cheminio nesuderinamumo. Jei reikia gydyti kartu šiais antibiotikais ir Maxipime, juos reikia švirkšti ar infuzuoti atskirai.

Šio vaisto negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 4.2 skyriuje.

Laikomi Maxipime (kaip ir kitų cefalosporinų) milteliai ir tirpalas gali patamsėti, tačiau vaisto stiprumas dėl to nepakinta.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruoštas vartoti į raumenis ar į veną tirpalas, laikomas žemesnėje kaip 25 °C kambario temperatūroje, tinka vartoti iki 24 val. (žr. 4.2 ir 6.2 skyrius).

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vartoti vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Stikliniai buteliukai

Maxipime 1 g milteliai injekciniam tirpalui: 15 ml I tipo stiklo buteliukas su 20 mm pilkos bromobutilinės gumos kamščiu ir nuplėšiama balta aliuminine plomba.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų