Talliton

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TALLITON 12,5 mg tabletės
TALLITON 25 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji medžiaga
Vienoje tabletėje yra 12,5 mg arba 25 mg karvedilolio.

Pagalbinės medžiagos
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Geriamoji tabletė.

Apibūdinimas.
TALLITON 12,5 mg tabletės yra šviesiai oranžinės, taškuotos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais. Vienoje tabletės pusėje yra dalijimo įranta, kitoje tabletės pusėje – stilizuota „E“ ir ženklas „342“.
TALLITON 25 mg tabletės yra baltos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais. Vienoje tabletės pusėje yra dalijimo įranta, kitoje pusėje – stilizuota „E“ ir ženklas „343“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas. Galima gydyti vien TALLITON arba juo kartu su kitais antihipertenziniais preparatais (dažniausiai su hidrochlorotiazidu).
Palaikomasis lėtinės stabilios krūtinės anginos gydymas (TALLITON netinka ūminio anginos priepuolio gydymui).
Lėtinio stabilaus nesunkaus, vidutinio sunkumo ir sunkaus širdies nepakankamumo (ŠN) gydymas. Norint apsaugoti nuo ligos progresavimo ŠN sergančius pacientus, preparato vartojama kartu su diuretikais, digoksinu ar AKF inhibitoriais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

TALLITON tabletę reikia išgerti visą, užgerti pakankamu skysčių kiekiu.
Siekiant išvengti ortostatinės hipotenzijos, rekomenduojama, kad sergantys širdies nepakankamumu pacientai vaisto išgertų valgio metu.

Lėtinis širdies nepakankamumas. Dozę reikia parinkti individualiai, atidžiai stebėti pacientą, kol dozė didinama.
Dozę kiekvienam pacientui visada reikėtų parinkti individualiai. Paciento sveikatos būklė turėtų būti atidžiai stebima 2–3 val. pavartojus pirmą vaisto dozę bei pavartojus pirmą didesnę dozę. Pradedant gydyti TALLITON paciento sveikatos būklė turi būti stabili. Prieš skiriant gydymą karvediloliu, neturėtų būti keičiamas kitų, širdį veikiančių preparatų, pvz., digoksino, diuretikų ir AKF inhibitorių, dozės ir vartojimas.

Rekomenduojama pradinė karvedilolio dozė pirmąsias 14 dienų yra 3,125 mg du kartus per parą (iš ryto ir vakare po ½ tabletės TALLITON 6,25 mg). Jei ši dozė gerai toleruojama, esant reikalui ji gali būti didinama iki 6,25 mg du kartus per parą (viena TALLITON 6,25 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare), vėliau iki 12,5 mg du kartus per parą (viena TALLITON 12,5 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare), dar vėliau iki 25 mg du kartus per parą (viena TALLITON 25 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare). Pacientas turėtų vartoti didžiausią toleruojamą palaikomąją dozę. Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra 25 mg du kartus per parą (viena TALLITON 25 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare), jei pacientas sveria mažiau kaip 85 kg, ir 50 mg du kartus per parą (viena TALLITON 50 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare), jei pacientas sveria daugiau kaip 85 kg.

Siekiant išvengti ortostatinės hipotenzijos, rekomenduojama, kad pacientai, sergantys širdies nepakankamumu, vaisto išgertų valgio metu.

Pradėjus gydymą ir kiekvieną kartą prieš didinant dozę pacientą reikėtų stebėti, kadangi gali sustiprėti širdies nepakankamumo simptomai. Organizme gali kauptis skysčių, dėl kraujagyslių išsiplėtimo gali atsirasti hipotenzija ir galvos svaigimas. Širdies nepakankamumą ir skysčių kaupimąsi organizme reikėtų gydyti didesnėmis diuretikų dozėmis, taip pat gali reikėti laikinai sumažinti TALLITON dozę, o kai kuriais atvejais – laikinai nutraukti gydymą TALLITON.

Jeigu labai išsiplečia kraujagyslės (atsiranda hipotenzija, jaučiama šiluma galūnėse), pirmiausia rekomenduojama sumažinti diuretikų dozę. Jei simptomai išlieka, o pacientas dar vartoja ir AKF inhibitorių, reikėtų sumažinti AKF inhibitorių dozę. Jei paciento būklė negerėja, gali reikėti sumažinti TALLITON dozę.

Minėtais atvejais TALLITON dozės nereikėtų didinti tol, kol nebus sustabdytas širdies nepakankamumo sunkėjimas arba kol jis nesumažėja ir kol nesusilpnėja kraujagyslių išsiplėtimo simptomai. Jeigu gydymą teko nutraukti ilgiau nei dviem savaitėms, jį vėl pradėti reikia mažiausia rekomenduojama pradine doze (3,125 mg TALLITON du kartus per parą).

Pirminė hipertenzija. Rekomenduojama pradinė paros dozė pirmąsias dvi gydymo dienas yra 12,5 mg per parą (viena TALLITON 12,5 mg tabletė iš ryto arba dvi TALLITON 6,25 mg tabletės per parą – viena tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare). Jei pacientas gerai toleruoja šią dozę, ją galima padidinti. Rekomenduojama palaikomoji dozė yra 25 mg per parą (viena TALLITON 25 mg tabletė iš ryto arba viena TALLITON 12,5 mg tabletė du kartus per parą – viena tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare). Esant nepakankamam poveikiui, bet ne anksčiau kaip po 14 gydymo parų, dozę galima padidinti iki didžiausios 50 mg dozės per parą (viena TALLITON 25 mg tabletė du kartus per parą, iš ryto ir vakare). Didžiausia vienkartinė dozė yra 25 mg, o paros dozė neturėtų būti didesnė kaip 50 mg.

Lėtinė stabili krūtinės angina. Rekomenduojama pradinė dozė pirmąsias dvi gydymo dienas yra 12,5 mg du kartus per parą (viena TALLITON 12,5 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare). Rekomenduojama palaikomoji dozė yra 25 mg, kuri vartojama du kartus per parą (viena TALLITON 25 mg tabletė iš ryto ir viena tabletė vakare). Esant nepakankamam poveikiui, bet ne anksčiau kaip po 14 gydymo dienų, dozę galima padidinti iki didžiausios 50 mg dozės (dvi TALLITON 25 mg tabletės iš ryto ir dvi tabletės vakare).

Senyvo amŽiaus pacientai
Arterine hipertenzija sergantys senyvo amžiaus pacientai. Rekomenduojama pradinė dozė yra 12,5 mg per parą (6,25 mg du kartus per parą arba 12,5 mg gerti vieną kartą iš ryto). Šios dozės gali pakakti tinkamam kraujospūdžiui palaikyti. Jei reikia, dozę galima didinti kas 2 savaites iki didžiausios 50 mg paros dozės (po 25 mg du kartus per parą).

Lėtine stabilia krūtinės angina sergantys senyvo amžiaus pacientai. Reikėtų neviršyti paros dozės –25 mg du kartus per parą.

Lėtiniu širdies nepakankamumu sergantys senyvo amžiaus pacientai. Galima vartoti įprastines Talliton dozes.

Inkstų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai
Galima skirti įprastas dozes, kadangi pagrindinis vaistinio preparato šalinimo iš organizmo būdas yra išsiskyrimas su išmatomis. Farmakokinetiniai tyrimai, atlikti su pacientais, sergančiais įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, parodė, kad inkstų funkcija neturėjo reikšmingo poveikio karvedilolio farmakokinetikai, todėl šiai pacientų grupei vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia.

4.3 Kontraindikacijos

Jeigu yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai kitai sudedamajai TALLITON daliai.
Impulso laidumo sutrikimai (sinusinio mazgo silpnumo sindromas, sinoatrijinė blokada, II ir III laipsnio atrioventrikulinė blokada), išskyrus pacientus, kuriems yra implantuotas širdies stimuliatorius.
Sunki bradikardija (širdies susitraukimų dažnis < 50 kartų per minutę).
Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis kaip 85 mmHg).
Kardiogeninis šokas.
Nekoreguotas širdies nepakankamumas, kurį reikia gydyti inotropinį poveikį sukeliančiais į veną leidžiamais vaistiniais preparatais ir (arba) diuretikais.
Plautinė širdis, plautinė hipertenzija.
Bronchų astma arba obstrukcinės kvėpavimo takų ligos, kurių metu pasireiškia bronchospazmas.
Feochromocitoma (išskyrus pacientus, kurių būklė jau stabilizuota pakankama alfa receptorių blokada).
Kepenų funkcijos sutrikimas.
Metabolinė acidozė.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
Jaunesniems kaip 18 metų vaikams.
MAO inhibitorių vartojimas tuo pačiu metu (išskyrus MAO-B inhibitorius), gydymas kartu su į veną leidžiamu verapamiliu, diltiazemu ar kitais vaistiniais preparatais, skirtais gydyti širdies aritmiją ir priklausantiems I antiaritminių vaistinių preparatų klasei.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartoti šio preparato reikia ypač atsargiai, jeigu:
yra labili ar antrinė hipertenzija (tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug);
yra visiška dešiniosios Hiso pluošto kojytės blokada;
yra ortostatinė hipotenzija;
yra ūminis karditas;
yra širdies vožtuvų ir hemodinamikos sutrikimų, susijusių su išmetimo trakto ligomis;
yra sunkus periferinės kraujotakos sutrikimas;
vartojama kartu su alfa1 receptorių antagonistu arba alfa2 receptorių agonistu.

Pirmosios dozės sukeliama hipotenzija
Pacientai, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas ( III funkcinės klasės pagal NYHA), sutrikusi elektrolitų pusiausvyra (pvz., dėl gydymo didelėmis diuretikų dozėmis), senyvo amžiaus pacientai (vyresni nei 70 metų) arba pacientai, kurių pradinis kraujospūdis yra mažas (<100 mmHg), turėtų būti atidžiai gydytojo stebimi 2 val. po pirmosios dozės ar po pirmosios padidintos dozės išgėrimo, nes galimas staigus kraujospūdžio sumažėjimas, ortostatinė hipotenzija ir apalpimas. Šio nepageidaujamo poveikio riziką galima sumažinti skiriant mažas pradines dozes ir vaistinio preparato vartojant valgio metu.

Bradikardija
Dozę reikėtų sumažinti, jei pacientui gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu atsiranda bradikardija (širdies susitraukimų dažnis mažiau kaip 55 kartai per minutę).

Širdies nepakankamumas
Jei TALLITON skiriama hipertenzijai ar krūtinės anginai gydyti širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, gydymą karvediloliu reikėtų pradėti pagal schemą, rekomenduojamą širdies nepakankamumo gydymui: pradinė dozė neturėtų viršyti 3,125 mg du kartus per parą. Prieš didinant bet kurią vaisto dozę turėtų praeiti ne mažiau kaip dvi savaitės gydymo prieš tai buvusia doze (žr. 4.2 skyrių). Karvedilolio skiriant pacientams, kurie dėl širdies nepakankamumo vartoja digitalio, diuretikų ir (arba) AKF inhibitorių, būtina atidi gydytojo priežiūra, kadangi ir karvedilolis, ir širdį veikiantys glikozidai sulėtina atrioventrikulinį laidumą.
Jei širdies nepakankamumu sergančių pacientų pradinis sistolinis kraujospūdis yra mažesnis nei 100 mmHg arba jiems tuo pačiu metu yra koronarinė širdies liga, periferinių arterijų liga ar inkstų funkcijos sutrikimas, reikėtų dažnai sekti inkstų funkciją, kadangi gydymas gali ją pabloginti (paprastai tai būna laikinai). Talliton dozę reikėtų sumažinti arba gydymą nutraukti, jei pastebimas inkstų funkcijos pablogėjimas.

Prinzmetalo krūtinės angina
Jei pacientas serga Prinzmetalo angina, neselektyvūs beta blokatoriai gali sukelti krūtinės skausmą. Nors alfa1 antagonistinis karvedilolio poveikis gali nuo to apsaugoti, tačiau Prinzmetalo angina sergančių pacientų gydymo karvediloliu patirties yra nedaug.

Nestabili krūtinės angina
Pacientus, sergančius nestabilia krūtinės angina, šiuo preparatu gydyti reikia ypač atsargiai. Jiems būtina atidi gydytojo priežiūra.

Pirmo laipsnio atrioventrikulinė (AV) blokada
Karvedilolis mažina atrioventrikulinį laidumą, todėl pacientus, kuriems yra pirmo laipsnio AV blokada, juo gydyti reikia ypač atsargiai. Jiems būtina dažnai atlikti EKG.

Periferinių arterijų liga
Gydant beta receptorių blokatoriais, periferinių arterijų liga gali paūmėti. Nors šią riziką mažina kraujagysles plečiantis karvedilolio poveikis, minėta liga sergančius ligonius turi prižiūrėti gydytojas.

Cukrinis diabetas
Vartojant karvedilolio, kaip ir kitų beta blokatorių, hipoglikemijos simptomai gali tapti nepastebimi ir gali sutrikti angliavandenių apykaita. Todėl diabetu sergančius pacientus gydyti karvediloliu reikia ypač atsargiai ir dažnai tirti cukraus kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaistiniame preparate yra pagalbinės medžiagos sacharozės, į tai būtina atsižvelgti, skiriant TALLITON diabetu sergantiems pacientams.

Hipertiroidizmas
Šio vaistinio preparato vartojantiems pacientams, kurie serga hipertiroze, gali būti nepastebimi hipertirozės požymiai. Staiga nutraukus karvedilolio vartojimą, hipertiroidizmo simptomai vėl gali atsinaujinti, netgi atsirasti tirotoksinė krizė.

Gydymo nutraukimas
Gydymą TALLITON reikėtų nutraukti laipsniškai mažinant dozę, ypač pacientams, sergantiems lėtine stabilia krūtinės anginai. Jei reikia, nutraukimo laikotarpiu galima skirti kito preparato nuo krūtinės anginos.

Feochromocitoma
Pacientams, kuriems yra diagnozuota feochromocitoma, gydymo karvediloliu nereikėtų pradėti tol, kol nebus pasiekta tinkama alfa receptorių blokada.

Padidėjusio jautrumo reakcija
Beta receptorių blokatorių reikėtų ypač atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau yra buvę padidėjusio jautrumo reakcijų, arba tiems pacientams, kuriems atliekama desensibilizacija, nes gali pasireikšti sunki anafilaksinė reakcija.

Psoriazė
Psoriaze sergantiems pacientams arba tiems pacientams, kurių šeimos nariai serga psoriaze, reikėtų atidžiai įvertinti gydymo karvediloliu naudos ir galimos rizikos santykį, nes veiklioji medžiaga gali suaktyvinti ar sukelti psoriazės simptomus.

Laktozė
Vienoje TALLITON tabletėje yra 50 mg laktozės. Į šį kiekį būtina atsižvelgti, skiriant vaistinio preparato pacientams, kuriems yra laktazės stygius, galaktozemija ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sindromas.

Sacharozė
Vienoje TALLITON tabletėje yra 12,5 mg sacharozės. Šis kiekis gali būti svarbus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, ir pacientams, kuriems yra įgimtas fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sindromas arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Kontaktiniai lęšiai
Pacientus, nešiojančius kontaktinius lęšius, reikėtų įspėti, kad preparatas gali sumažinti ašarų gamybą (taip pat žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė vaistų sąveika
Karvedilolis dalyvauja oksidaciniame metabolizme, todėl citochromo P 450 fermentų sistemos aktyvinimas ar slopinimas gali paveikti karvedilolio metabolizmą ir farmakokinetiką.
- Rifampicinas (dėl fermentų aktyvinimo karvedilolio koncentracija kraujo serume gali sumažėti 70 %),
- barbitūratai (barbitūratai yra fermentų induktoriai, todėl jie gali sumažinti karvedilolio veiksmingumą),
- cimetidinas karvedilolio biologinį prieinamumą didina maždaug 30 %,
- digoksinas: karvedilolio vartojant kartu su digoksinu, pastarojo koncentracija kraujo plazmoje padidėja, todėl pradėjus vartoti karvedilolio, koreguojant jo dozę arba nutraukiant vartojimą rekomenduojama stebėti digoksino koncentraciją,
- CYP2D6 izofermento inhibitoriai: nors karvedilolio sąveika su stipriais CYP2D6 inhibitoriais (pvz., chinidinu, fluoksetinu, paroksetinu, propafenonu) nebuvo gerai ištirta, tikėtina, kad šie inhibitoriai gali padidinti karvedilolio R(+) enantiomero koncentraciją. Žmonėms, kurių organizmas blogai metabolizuoja 2D6, dažniau atsiranda galvos svaigimas, greičiausiai dėl padidėjusios alfa blokatoriaus R(+) enantiomero koncentracijos,
- ciklosporinas: klinikinių tyrimų su pacientais, kuriems buvo transplantuotas inkstas, metu ciklosporino dozę reikėjo sumažinti maždaug 20 %, kai kartu buvo vartojama karvedilolio. Karvedilolis silpnina ciklosporino metabolizmą.

Farmakodinaminė sąveika
- Katecholaminus ardantys preparatai (rezerpinas, MAO inhibitoriai) kartu vartojami su karvediloliu gali sukelti sunkią bradikardiją ir hipotoniją,
- klonidino vartojant kartu su karvediloliu, gali sustiprėti ir karvedilolio, ir klonitidino kraujospūdį mažinantis ir bradikardiją sukeliantis poveikis. Kartu vartojant šiuos abu vaistinius preparatus, gydymą jais nutraukti reikėtų laipsniškai: pradėti nuo karvedilolio, po kelių dienų laipsniškai pradėti klonidino nutraukimą,
- digoksinas: karvedilolio vartojant kartu su digoksinu, padidėja digoksino koncentracija (žr. „Farmakokinetinė vaistų sąveika“). Be to, ir TALLITON, ir digoksinas lėtina atrioventrikulinį laidumą. Todėl, jeigu gydant digoksinu pridedama karvedilolio, didinama karvedilolio dozė arba nutraukiamas jo vartojimas, būtina atidi gydytojo priežiūra,
- kalcio kanalų blokatoriai ir antiaritminiai preparatai: karvedilolio vartojant kartu su kalcio kanalų blokatoriais (ypač su verapamiliu ar diltiazemo tipo junginiais) arba antiaritminiais preparatais (ypač su I klasės antiaritminiais vaistais), reikalingas atidus kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio ir EKG stebėjimas. Leisti į veną karvedilolio kartu su kuriuo nors iš šių preparatų draudžiama (taip pat žr. 4.3 skyrių). Nors dihidropiridino tipo kalcio kanalų blokatoriai, vartojami kartu su beta receptorių blokatoriais, paprastai gerai toleruojami, retkarčiais jie gali sukelti sunkią hipotenziją ir širdies nepakankamumą. Tokia reakcija gerokai dažniau gali atsirasti pacientams, kuriems jau yra širdies nepakankamumas, aortos stenozė ar širdies aritmija. Todėl pacientus, kurie vartoja dihidropiridino tipo kalcio kanalų blokatorių kartu su beta receptorių blokatoriais, ypač pacientus, kurie priklauso padidėjusios rizikos grupei, dažnai turi tirti gydytojas,
- insulinas ir geriamieji vaistai nuo diabeto: beta receptorių blokatoriai gali sustiprinti gliukozę mažinantį insulino ir geriamųjų vaistų nuo diabeto poveikį. Be to, beta receptorių blokatoriai gali slėpti hipoglikemijos požymius. Todėl rekomenduojama reguliariai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje (taip pat žr. 4.3 skyrių),
- nitratai ir antihipertenziniai preparatai: karvedilolis, kaip ir bet kurie kiti beta receptorių blokatoriai, gali sustiprinti kitų antihipertenzinių preparatų poveikį (ypač guanetidino, rezerpino, alfa-metildopos, klonidino, guanfacino) arba vaistų, pasižyminčių kraujospūdį mažinančiu šalutiniu poveikiu, poveikį. Šių preparatų vartojant kartu su karvediloliu būtinas atidus kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio ir EKG stebėjimas,
- bendrąją nejautrą sukeliantys preparatai: karvedilolis ir bendrąją nejautrą sukeliantys preparatai pasižymi suminiu neigiamu inotropiniu ir hipotenziniu poveikiu, todėl šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti būtina ypač atsargiai. Jei įmanoma, reikėtų parinkti anestetikus, kurių neigiamas inotropinis poveikis yra silpnas,
- preparatai, veikiantys centrinę nervų sistemą (migdomieji, trankviliantai, tricikliai antidepresantai ir alkoholis): vartojant karvedilolio kartu su šiais preparatais, gali sustiprėti kiekvieno iš jų poveikis (išskyrus barbitūratų, kurie mažina karvedilolio poveikį dėl fermentų indukcijos),
- nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo: vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo kartu su antihipertenziniais preparatais (pvz., su beta receptorių blokatoriais), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. Tokios sąveikos pagrindas yra nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukelta sumažėjusi kraujagysles plečiančių ir inkstų prostaglandinų gamyba,
- alfa ir beta simpatikomimetikai: vartojant šių preparatų kartu su karvediloliu, labai tikėtina hipertenzija, ryški refleksinė bradikardija ir asistolija. Esant anafilaksinei reakcijai, neselektyvūs beta receptorių blokatoriai, pvz., karvedilolis, gali sukelti atsparumą adrenalinui. Tokiais atvejais gali būti naudinga skirti gliukagono, kadangi jo simpatikomimetinis veikimas paremtas intraceliulinio cAMF koncentracijos didinimu ir nepriklauso nuo beta receptorių,
- beta adrenoreceptorių agonistai: kartu skiriant beta receptorių agonistų gali pasireikšti antagonistinis poveikis karvedilolio beta receptorius blokuojančiam veikimui,
- ergotaminas: skiriant ergotamino kartu ir karvediloliu reikėtų atsižvelgti į kraujagysles siaurinantį ergotamino poveikį,
- ksantinų dariniai (aminofilinas, teofilinas): ksantinų dariniai ir neselektyvūs beta receptorių blokatoriai slopina vieni kitų poveikį. Bendrai neselektyvūs beta receptorių blokatoriai padidina bronchų pasipriešinimą. Beta adrenerginį poveikį didina teofilino fosfodiesterazę slopinantis poveikis, dėl to mažėja beta receptorius blokuojantis poveikis.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ikiklinikinių tyrimų duomenys. Atliekant tyrimus su gyvūnais įrodyta, kad karvedilolis teratogeninio poveikio nedaro. Triušiams, gydytiems karvediloliu, embriotoksinis poveikis pasireiškė tik tada, kai buvo skiriamos didelės vaisto dozės. Beta receptorių blokatoriai paprastai sutrikdo placentos kraujotaką, todėl gali sukelti vaisiaus žūtį, abortą ar priešlaikinį gimdymą. Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis, karvedilolis ir jo metabolitai prasiskverbia per placentą ir jų patenka į motinos pieną. Todėl vaisiui ir naujagimiui gali atsirasti alfa ir beta receptorių blokada, dėl kurios vėliau galimas perinatalinis ir postnatalinis distresas (bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo slopinimas, hipoglikemija ir hipotermija).

Tyrimų su žmonėmis duomenys. Nėščių moterų gydymo karvediloliu patirties yra nedaug. Vartojant karvedilolio, kaip ir vartojant bet kokių alfa ir beta receptorių blokatorių, gali atsirasti perinatalinis ir postnatalinis distresas (bradikardija, hipotenzija, kvėpavimo slopinimas, hipoglikemija ir hipotermija).

Žindymo laikotarpis
Ar karvedilolio patenka į motinos pieną, nežinoma. Kadangi daugelis junginių patenka į motinos pieną, o beta receptorių blokatoriai gali daryti stiprų poveikį žindomam kūdikiui, gydymą karvediloliu žindymo laikotarpiu reikia nutraukti. Jei motinai karvedilolio vartoti yra būtina, rekomenduojama nutraukti žindymą.
Karvedilolio draudžiama vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nors vaistinio preparato poveikis labai skiriasi kiekvienam pacientui ir yra individualus, žinoma, kad vartojant preparato gali sutrikti reakcijos laikas, dėl to gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Atsižvelgiant į ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės riziką, pacientus reikėtų įspėti, kad jie nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, jei jaučia galvos svaigimą ar silpnumą, ypač gydymo pradžioje. Galvos svaigimas ir silpnumas ypač tikėtini gydymo pradžioje ir dozės titravimo metu, kai vaistinio preparato dozė yra didinama.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis, pasireiškiantis pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu

Centrinės nervų sistemos sutrikimai
Galvos svaigimas (32,4 %)

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni (>10 %)
Periferiniai pabrinkimai (16,4 %)
Bradikardija (8,8 %)
Hipotenzija (8,5 %)
Ortostatinė hipotenzija (1,2 %)

Dažni (>1 %)
Širdies nepakankamumo progresavimas titruojant dozę (3,8 %)
Sinkopė (3,4 %)
Atrioventrikulinė blokada (2,9 %)

Virškinimo trakto sutrikimai
Viduriavimas (11,8 %)
Pykinimas (8,5 %)
Vėmimas (6,3 %)

Laboratorinių tyrimų rodmenys
Trombocitopenija (2,0 %)
Hiperglikemija pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (12,2 %)
Hipercholesterolemija (4,1 %)

Kitas nepageidaujamas poveikis
Dažni
Regėjimo sutrikimai (5,0 %)

Reti (1–2 %)
Alerginės reakcijos
Sutrikusi inkstų funkcija pacientams, sergantiems kraujagyslių liga (1,7 %) (žr. 4.4 skyrių)
Inkstų nepakankamumas (1,2 %) (žr. 4.4 skyrių)
Visų, anksčiau išvardytų nepageidaujamo poveikio simptomų, išskyrus galvos svaigimą, regėjimo sutrikimus ir bradikardiją, atsiradimas nepriklauso nuo vaistinio preparato dozės.

Pirminė hipertenzija ir krūtinės angina (nepageidaujamo poveikio dažnis pateiktas procentais, pirmasis skaičius nurodytas hipertenzijos atveju, antrasis – krūtinės anginos atveju).

Centrinės nervų sistemos sutrikimai
Dažni
Galvos skausmas (7,4 %/4,7 %)
Galvos svaigimas (7,1 %/6,6 %)
Nuovargis (5,1 %/6,6 %)
Šis nepageidaujamas poveikis yra santykinai silpnas ir dažniausiai pasireiškia pradėjus gydymą.

Reti (<1 %)
Slogi nuotaika
Miego sutrikimai
Parestezijos

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Dažni
Ortostatinė hipotenzija (2,1 %/0,6 %)
Bradikardija (1,1 %/0,4 %)
Hipotenzija (0,8 %/1,8 %)
Sinkopė (0,1 %/1,6 %), ypač pradėjus gydymą
Krūtinės angina (0,5 %/2,1 %)

Reti (<1 %)
Periferinės kraujotakos sutrikimai (šaltos galūnės), protarpinis šlubumas arba Reino (Raynaud) sindromas
Periferiniai pabrinkimai
Atrioventrikulinė blokada
Širdies nepakankamumo pasunkėjimas

Kvėpavimo sistemos sutrikimai
Dusulys (1,4 %/2,2 %)

Reti
Astma (< 1 %) (žr. „Kontraindikacijos“)
Nosies užgulimas (0,4 %/0,3 %)

Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas (2,2 %/1,3 %)
Viduriavimas (0,9 %/1,5 %)
Pilvo skausmas (0,9 %/1,5 %)

Reti (< 1 %)
Vidurių užkietėjimas
Vėmimas

Odos sutrikimai
Alerginis bėrimas
Dilgėlinė
Niežulys
Į kerpligę panaši reakcija (< 1,2 %/< 1,2 %)

Laboratorinių tyrimų duomenys
Reti (< 1 %)
Serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas
Trombocitopenija
Leukopenija

Kitas nepageidaujamas poveikis
Reti (< 1 %)
Galūnių skausmai
Sumažėjusi ašarų gamyba
Impotencija
Regėjimo sutrikimai
Akių sudirginimas
Burnos džiūvimas
Šlapinimosi sutrikimai
Į gripą panašūs simptomai

Labai reti (< 0,1 %)
Anafilaktoidinės reakcijos

Kaip ir vartojant kitų beta receptorių blokatorių, gali išryškėti latentinis cukrinis diabetas arba pasunkėti esamo cukrinio diabeto eiga.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus vaistinio preparato gali atsirasti sunki hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas ir sustoti širdis. Be to, dar gali pasireikšti kvėpavimo sutrikimų, bronchospazmas, vėmimas, sąmonės praradimas, generalizuoti traukuliai.
Perdozavimo gydymas. Skrandžio plovimas ar vėmimo sukėlimas gali būti veiksmingi pirmąsias kelias valandas po vaisto išgėrimo. Vaistinio preparato perdozavusiam pacientui būtina intensyvi priežiūra. Pacientą reikia paguldyti aukštielninką. Priešnuodis beta receptorių blokatorių poveikiui yra 0,5–1 mg į veną leidžiamo orciprenalino arba izoprenalino ir (arba) 1–5 mg (didžiausia dozė – 10 mg) į veną leidžiamo gliukagono.
Sunkią hipotenziją reikia gydyti parenteriniais skysčiais ir 5–10 mikrogramų noradrenalino, kuris suleidžiamas kartotinėmis dozėmis (arba infuzija 5 mikrogramai/min greičiu).
Ryški bradikardija gydoma 0,5–2 mg į veną leidžiamu atropinu. Širdies ir kraujagyslių funkcijos palaikymui į veną greitai, per 30 sekundžių, suleidžiama 1–10 mg gliukagono, vėliau skiriama pastovi lašinė gliukagono infuzija (2–5 mg per valandą).
Jei pagrindinis simptomas yra periferinių kraujagyslių išsiplėtimas (šiltos galūnės ir ryški hipotenzija), gali reikėti suleisti pakartotinę 5–10 mikrogramų noradrenalino dozę arba skirti noradrenaliną lašine infuzija (5 mikrogramai per minutę).
Gydymui atsparią bradikardiją reikėtų gydyti širdies veiklos stimuliatoriumi.
Jei yra bronchospazmas, reikėtų skirti beta-simpatomimetikų (aerozolio pavidalu arba suleisti į veną) arba leidžiamo į veną aminofilino.
Jei atsiranda traukuliai, rekomenduojama lėta diazepamo ar klonazepamo injekcija.
Kai apsinuodijimas yra sunkus ir dominuoja šoko simptomai, gydymą antidotais reikia tęsti tol, kol paciento būklė stabilizuojama, atsižvelgiant į tai, kad karvedilolio pusinės eliminacijos laikas yra 6–10 valandų.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – adrenoblokatoriai (alfa ir beta), ATC kodas – C07AG02.

Karvedilolis yra neselektyvus beta receptorių blokatorius, pasižymintis kraujagysles plečiančiu poveikiu (dėl α1 receptorių blokavimo) ir antrinėmis antioksidacinėmis savybėmis. Ikiklinikinių tyrimų metu taip pat buvo pastebėtas silpnas kalcio kanalų blokuojantis poveikis.

Veikimo būdas
Plėsdamas kraujagysles, karvedilolis mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, o slopindamas beta receptorius, jis slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą. Karvedilolis mažina plazmos renino aktyvumą, todėl gydant karvediloliu retai pasireiškia skysčių susilaikymas.
Konkurenciniu būdu slopindamas beta receptorius, karvedilolis pasižymi neigiamu chronotropiniu, dromotropiniu, batmotropiniu ir inotropiniu poveikiu. Junginys mažina laidumą atrioventrikuliniame mazge. Karvediloliui nebūdingas joks tikrasis simpatikomimetinis poveikis, tačiau, kaip ir propranololio atveju, jis taip pat pasižymi membraną stabilizuojančiu poveikiu.

Veiklioji TALLITON medžiaga yra raceminis dviejų karvedilolio enantiometų mišinys.
Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad abu enantiomerai veikia kaip alfa receptorių inhibitorius, tačiau nespecifinis beta receptorius slopinantis poveikis yra specifinė S(-) enantiomero savybė.
Tyrimų su gyvūnais ir tyrimų in vitro su žmogaus ląstelių linijomis duomenimis, karvedilolis yra stiprus antioksidantas ir jis neutralizuoja laisvuosius radikalus.

Poveikis, pasireiškiantis dėl karvedilolio kraujagysles plečiančių ir beta receptorius blokuojančių savybių
Hipertenzija sergantiems pacientams antihipertenzinis junginio poveikis nedidina bendro periferinių kraujagyslių pasipriešinimo, kaip būna vartojant kitų beta blokatorių. Karvedilolis šiek tiek mažina širdies susitraukimų dažnį, tačiau inkstų perfuzijos ir inkstų funkcijos netrikdo. Kadangi periferinė kraujotaka taip pat lieka nepakitusi, gydymo karvediloliu metu galūnių šalimas (būdingas simptomas, pasireiškiantis vartojant beta blokatorių be kraujagysles plečiančio poveikio) retai pasitaiko.

Vienkartinės dozės antihipertenzinis poveikis pasireiškia greitai, stipriausias poveikis būna po 2–3 val. ir trunka 24 val. Ilgalaikio gydymo metu didžiausio poveikio galima tikėtis po 3–4 savaičių.

Koronarinės širdies ligos atveju karvedilolis pasižymi antiišeminiu ir antiangininiu poveikiu, kurie pasireiškia tik ilgai vartojant vaisto. Hemodinaminiai tyrimai parodė, kad karvedilolis mažina ir širdies prieškrūvį, ir jos pokrūvį.

Palankus karvedilolio poveikis širdies hemodinamikai, kairiojo skilvelio išmetimo frakcijai ir skilvelio matmenims buvo patikrintas ir dilatacinio, ir išeminio širdies nepakankamumo atvejais. Karvedilolis sumažina sistolės pabaigos ir diastolės pabaigos tūrį, taip pat periferinių ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimą. Išmetimo frakcijos ir širdies indeksai nepaveikiami, jei širdies funkcija yra normali.

Kai kairiojo skilvelio funkcija yra sutrikusi, dėl 1-antagonistinio karvedilolio poveikio išsiplečia arterijos, ne taip stipriai – venos. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad pacientams, gydomiems digitaliu, AKF inhibitoriais ir diuretikais, pradėjusiems vartoti karvedilolio, nepriklausomai nuo ligos sunkumo sumažėjo mirštamumo dažnis, sulėtėjo ligos progresavimas ir pagerėjo paciento bendra būklė.
DTL/MTL cholesterolio proporcija gydant karvediloliu nepakito.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgėrus karvedilolio, junginys greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Junginys metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl jo biologinis prieinamumas sudaro maždaug 25 %. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, išgėrus vaistinio preparato, susidaro maždaug po 1 val. Karvedilolis pasižymi linijine farmakokinetika, t.y. jo koncentracija kraujo plazmoje yra proporcinga suvartotai dozei. Maisto vartojimas tuo pačiu metu neturi poveikio biologiniam prieinamumui ir didžiausiai koncentracijai kraujo plazmoje, tačiau jis gali pailginti didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo laiką.
Karvedilolis yra lipofiliškas junginys, o 98–99 % jo jungiasi prie kraujo plazmos baltymų. Pasiskirstymo tūris yra apie 2 l/kg kūno svorio ir reikšmingai padidėja sergant kepenų ciroze.
Karvedilolis metabolizuojamas kepenyse, daugiausia sujungdamas su gliukuronidu. Demetilinus ir hidroksilinus fenilo žiedą susidaro trys aktyvūs metabolitai, pasižymintys beta receptorių slopinamosiomis savybėmis. Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, 4-hidroksi metabolitas yra 13 kartų stipresnis beta blokatorius už karvedilolį. Tuo pačiu metu aktyvūs metabolitai yra silpnesni vazodiliatatoriai, ir du hidroksi-karbazolio metabolitai yra galingesni antioksidantai nei pirminis junginys. Vidutinis karvedilolio pusinės eliminacijos laikas yra 6–10 val., plazmos klirensas yra maždaug 590 ml/min.
Pagrindiniai vaistinio preparato šalinimo iš organizmo būdai yra šie: išskyrimas su tulžimi ir su išmatomis. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, karvedilolis ir jo metabolitai gali prasiskverbti per placentą ir jų patenka į motinos pieną. Hemodializės būdu karvedilolio iš organizmo beveik nepašalinama.

Specialios pacientų grupės
Senyvo amžiaus pacientai
Senyvo amžiaus pacientų organizme, karvedilolio koncentracija kraujo plazmoje yra maždaug 50 % didesnė nei jaunų žmonių.

Pacientai, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi
Kadangi pagrindinis preparato šalinimo būdas yra išskyrimas su išmatomis, inkstų pažeidimas greičiausiai nesukels karvedilolio kaupimosi organizme.

Pacientai, sergantys kepenų ligomis
Kepenų ciroze sergantiems pacientams karvedilolio biologinis prieinamumas yra keturis kartus, o didžiausia koncentracija kraujo plazmoje – penkis kartus didesnė, nei sveikiems žmonėms.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis, kurioms buvo sugirdomos vaistinio preparato dozės, 38–100 kartų viršijančios rekomenduojamas maksimalias dozes žmogui, kancerogeninio preparato poveikio neparodė.
Tyrimai, atlikti su gyvūnais in vitro ir in vivo, parodė, kad karvedilolis mutageninio poveikio nedaro.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Talliton 12,5 mg tabletės
Magnio stearatas
Povidonas
Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis
Sacharozė
Laktozės monohidratas
Krospovidonas
Saulėlydžio geltonasis FCF (E 110)

Talliton 25 mg tabletės
Magnio stearatas
Povidonas
Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis
Sacharozė
Laktozės monohidratas
Krospovidonas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenų nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

TALLITON tabletės yra tamsios spalvos stiklo butelyje, kuris uždarytas užspaudžiamuoju dangteliu iš poliesterio ir įdėtas į kartono dėžutę. Kiekviename butelyje yra 30 tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.
Pardavimo sąlygos: receptinis vaistinis preparatas.