5-Fluorouracil \”Ebewe\”

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
5-Fluorouracil "Ebewe" 250 mg/5 ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui ruošti
Flakonai, ampulės
5-Fluorouracil "Ebewe" 500 mg/10 ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui ruošti
Flakonai, ampulės
5-Fluorouracil "Ebewe" 1000 mg/20 ml koncentratas injekciniam ar infuziniam tirpalui ruošti
Flakonai
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Veiklioji vaisto medžiaga  5-fluoruracilis. Viename mililitre tirpalo jo yra 50 mg.
Pagalbines medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. VAISTO FORMA
Koncentratas injekcijų ar infuzijų tirpalui ruošti.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Terapinės indikacijos
 Krūtų vėžys, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys (galima gydyti vien 5-fluoruraciliu arba vartoti jo kartu su kitais medikamentais).
 Skrandžio, galvos, kaklo ar kasos vėžį.
4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Dozė ir gydymo būdas priklauso nuo paciento būklės, vėžio rūšies ir nuo to, ar gydoma tik 5-fluoruraciliu, ar vartojama jo kartu su kitais preparatais. Gydymą reikia pradėti ligoninėje, pradinė paros dozė neturi viršyti 1 gramo.
Būtina kas parą nustatinėti trombocitų ir leukocitų kiekį. Jei trombocitų tampa mažiau nei 100000 ląstelių/mm3 arba leukocitų mažiau nei 3000 ląstelių/mm3, gydymą šiuo vaistu reikia laikinai nutraukti.
Paprastai dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento kūno svorį, tačiau nutikusiems žmonėms ir tiems ligoniams, kuriems yra edema ar kitoks skysčių susikaupimas organizme, pvz., ascitas, dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į idealų kūno svorį.
5-fluoruracilio tirpalo galima švirkšti į veną arba infuzuoti į veną ar arteriją.
Toliau nurodytos dozės yra rekomendacinės.
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma
Gydymo pradžioje medikamento galima infuzuoti arba švirkšti į veną. Geriau jo infuzuoti, kadangi tada toksinis poveikis būna silpnesnis.
Infuzija į veną
Paros dozė yra 15 mg/kg kūno svorio (600 mg/m2 kūno paviršiaus), bet ne didesnė kaip 1 g. Ji atskiedžiama 300 - 500 ml 5 proc. gliukozės arba 0,9 proc. natrio chlorido tirpalu ir lašinama 4 valandas.
Tokia dozė infuzuojama kas parą tol, pasireiškia toksinis poveikis ar kol suvartojama 12-15 g dozė. Kai kurie pacientai iš viso suvartojo net 30 g, per parą infuzuojant ne daugiau kaip po 1 g.
Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujo gamybai ar virškinimo traktui, gydymą šiuo medikamentu būtina nutraukti ir negydyti tol, kol jis neišnyksta.
5-fluoruraciliu galima gydyti ir kitokiu būdu: paros dozę nepertraukiamai infuzuoti 24 valandas.
Injekcija į veną
Pradžioje tris paras iš eilės galima į veną švirkšti 12 mg/kg kūno svorio (480 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę. Jei toksinio poveikio požymių nėra, penktą, septintą ir devintą paromis galima leisti 6 mg/kg kūno svorio (240 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę.
Palaikomojo gydymo metu reikia 1 kartą per savaitę reikia į veną švirkšti 5 - 10 mg/kg kūno svorio (200 - 400 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę. Jį galima pradėti tik išnykus toksiniam šalutiniam poveikiui.
Krūtų vėžys
Krūtų vėžiui gydyti 5-fluoruracilio galima vartoti kartu su metotreksatu ir ciklofosfamidu arba kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu.
Tokiu atveju pirmą, aštuntą ir dvidešimt aštuntą gydymo paromis, reikia arba 10 -
-15 mg/kg kūno svorio (400 - 600 mg/m2 kūno paviršiaus) 5-fluoruracilio dozę švirkšti į veną, arba 8,25 mg/kg kūno svorio (350 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę nepertraukiamai į veną infuzuoti 24 valandas.
Kiti vartojimo būdai
Infuzija į arteriją
5 - 7,5 mg/kg kūno svorio (200 - 300mg/m2 kūno paviršiaus) paros dozę galima nepertraukiamai 24 valandas lašinti į arteriją. Tam tikrų būklių atveju, gydant pirminius auglius arba metastazes, medikamento galima infuzuoti į tam tikros srities arteriją.
Jei yra kuri nors iš toliau išvardytų būklių, dozę reikia mažinti.
 Išsekimas.
 Po didelės operacijos praėjo mažiau negu 30 parų.
 Susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija.
 Nepakankama kepenų ar inkstų funkcija.
5-fluoruracilio dozavimo rekomendacijų vaikams nėra.
Senyvus žmones galima gydyti tokia pat doze kaip jaunus.
4.3. Kontraindikacijos
 Padidėjęs organizmo jautrumas 5-fluoruraciliui.
 Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ypač po gydymo radioaktyviaisiais spinduliais arba kitais vaistais nuo vėžio.
 Didelis kraujo ląstelių kiekio pokytis.
 Kraujavimas.
 Stomatitas, burnos, skrandžio ar žarnyno išopėjimas.
 Sunkus viduriavimas.
 Sunkus inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas.
 Sunki infekcinė liga.
 Didelis silpnumas.
 Bilirubino kraujo plazmoje daugiau nei 85 µmol/l.
4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
5-fluoruracilio turi leisti arba atidžiai leidimą prižiūrėti patyręs gydytojas, mokantis gydyti stipraus poveikio antimetabolitais.
Gydyti reikia pardėti ligoninėje.
Vartojant 5-fluoruracilio, paprastai atsiranda leukopenija. Mažiausias leukocitų kiekis paprastai būna 7 - 14 pirmojo gydymo ciklo paromis, tačiau kartais ir vėliau, pvz., dvidešimtą parą. Trisdešimtą parą leukocitų kiekis paprastai sunormalėja. Gydymo metu patariama kas parą nustatinėti trombocitų ir leukocitų kiekį. Jei trombocitų tampa mažiau nei 100000 ląstelių/mm3 arba leukocitų mažiau nei 3000 ląstelių/mm3, gydymą šiuo medikamentu reikia nutraukti.
Jei bendras leukocitų kiekis tampa mažesnis nei 2000 ląstelių/mm3, ypač jeigu yra granulocitopenija, pacientą reikia guldyti į atskirą ligoninės palatą ir imtis tinkamų sisteminės infekcijos profilaktikos priemonių.
Jeigu atsiranda pirmųjų stomatito požymių, išopėja burna, skrandis ar žarnynas, prasideda sunkus viduriavimas ar kraujavimas į virškinimo traktą, bet kurioje kūno vietoje atsiranda kraujosruvų, gydymą 5-fluoruraciliu reikia nutraukti.
Saugių 5-fluoruracilio dozių diapazonas yra siauras, todėl terapinis poveikis paprastai pasireiškia kartu su toksiniu. Vadinasi, kiekvienam pacientui dozę būtina nustatyti labai atidžiai.
Jeigu yra gelta, sutrikusi kepenų ar inkstų funkcija, 5-fluoruraciliu reikia gydyti atsargiai. Atsarga reikalinga ir gydant tuos ligonius, kuriems prieš medikamento vartojimą arba jo metu skaudėjo krūtinę arba kurie yra sirgę širdies liga. Pasireiškus sunkiam toksiniam poveikiui širdžiai, gydymą reikia nutraukti.
Labai atidi priežiūra būtina pacientams, kurių mažojo dubens plotas buvo švitintas didele spindulių doze, kurie buvo gydyti alkilinamaisiais preparatais arba kuriems buvo pašalinti antinksčiai ar hipofizė.
Tiek vyrai, tiek moterys gydymo 5-fluoruraciliu metu ir 3 mėnesius po jo turi naudotis tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis.
4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika
Duomenys apie 5-fluoruracilio vartojimą kartu su kalcio folinatu (folino rūgštimi) paskelbti literatūroje. Kartu su kalcio folinatu vartojamas 5-fluoruracilis sukelia stipresnį šalutinį poveikį, ypač sunkų viduriavimą.
Terapinį ir toksinį 5-fluoruracilio poveikį stiprina kitokie citostatikai (ciklofosfamidas, vinkristinas, metotreksatas, cisplatina, doksorubicinas), interferonas  bei folino rūgštis.
Vartojant su kitais vaistais, slopinančiais mieloidinio audinio funkciją, reikia keisti 5-fluoruracilio dozę. Jeigu ligonis švitinamas arba buvo švitintas radioaktyviaisiais spinduliais, dozę gali reikėti mažinti.
Vartojant 5-fluoruracilio ir antraciklinų, toksinis pastarųjų preparatų poveikis širdžiai gali stiprėti.
Prieš gydymą 5-fluoruraciliu ir gydymo metu negalima vartoti aminofenazono, fenilbutazono ir sulfamidų.
Alopurinolis mažina ir gydomąjį, ir toksinį 5-fluoruracilio poveikį. Chlordiazepoksidas, disulfiramas, grizeofulvinas ir izoniazidas stiprina jo veiksmingumą.
Vakcinos. 5-fluoruracilis, silpnindamas organizmo apsigynimo funkciją, susilpnina imuninę reakciją, todėl po vakcinacijos gyvomis vakcinomis gali padidėti virusų replikacija.
Kai kuriems ligoniams, ilgai vartojusiems 5-fluoruracilio ir mitomicino, pasireikšdavo Gasero sindromas.
4.6. Nėštumas ir žindymas
Kokį poveikį 5-fluoruracilis daro kitokiomis priemonėmis nuo vėžio (pvz., citotostatikais, radioaktyviaisiais spinduliais) negydomų moterų nėštumui, nežinoma. Nėščias moteris gydant 5-fluoruraciliu ir taikant kitokį žalingą poveikį sukeliantį gydymo būdą, vienų moterų vaisius gimė su sklaidos trūkumais, kitų  sveikas net ir tuo atveju, jei moteris 5-fluoruracilio vartojo pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais.
Ikiklinikinių tyrimų metu įvairioms gyvūnų rūšims (žr. 5.3 skyrių) 5-fluoruracilis sukėlė teratogeninį ir fetotoksinį poveikį, sutrikdė vaisingumą.
Moterims nėštumo metu, ypač pirmus 3 mėnesius, 5-fluoruracilio vartoti nepatariama. Norint juo gydyti, pirmiausiai būtina nustatyti naudos moteriai ir galimos žalos vaisiui santykį.
Ar 5-fluoruracilio patenka į motinos pieną, nežinoma, todėl šiuo medikamentu gydomos moterys kūdikio maitinimą krūtimi turi nutraukti.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Dėl medikamento poveikio gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus gali sutrikti.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Kraujas. Dažnai pasireiškia leukopenija ir trombocitopenija, todėl būtina laikytis anksčiau nurodytų atsargumo priemonių. Be to, gali atsirasti agranulocitozė, anemija ir kaulų čiulpų slopinimas.
Virškinimo traktas. Dažnai pasireiškia viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Tokiu atveju tinka simptominis gydymas. Gali atsirasti anoreksija, gleivinės uždegimas (pvz., stomatitas, ezofagitas, faringitas ar proktitas), išopėti virškinimo traktas, prasidėti kraujavimas į jį.
Galimas kepenų ląstelių pažeidimas, labai retais atvejais  mirtina kepenų nekrozė.
Širdies ir kraujagyslių sistema. Pavieniais atvejais gali atsirasti krūtinės skausmas, širdies išemija, elektrokardiogramos pokyčių, sutrikti kairiojo širdies skilvelio funkcija, retais atvejais gali ištikti miokardo infarktas.
Oda. Daugeliui pacientų pasireiškia alopecija, tačiau po gydymo plaukai atauga. Gali atsirasti dermatitas, odos pokyčių (sausmė, įplyšimas, erozija, eritema, išbėrimas, niežulys, jautrumo šviesai padidėjimas, alerginė reakcija, pigmentacija, hiperpigmentacija ruožais ar depigmentacija arti venų), pakisti arba nukristi nagai. Didelę dozę sušvirkštus iš karto arba ilgai 5-fluoruracilio infuzavus nepertraukiamai, pasireikšdavo šiam vaistui nebūdinga komplikacija: delnų ir padų eritrodizestezija.
Akys. Gali susiaurėti ašarų latakai, pasireikšti konjunktyvitas, didelis ašarojimas, regos sutrikimas, šviesos baimė, optinio nervo neuritas.
Centrinė nervų sistema. Galimas trumpalaikis smegenėlių funkcijos pažeidimas, įskaitant ataksiją, laikina konfūzija, ekstrapiramidinis motorikos sutrikimas ir žievės funkcijos pažeidimas. Minėtas poveikis paprastai praeina nutraukus 5-fluoruracilio vartojimą.
Kitoks poveikis. Gali pasireikšti alerginė reakcija, karščiavimas, tromboflebitas, nosies kaulų nekrozė, kraujavimas iš nosies, nuovargis ir mieguistumas, hipotenzija, inkstų funkcijos nepakankamumas, spematogenezės ir ovuliacijos sutrikimas.
4.9. Perdozavimas
Simptomai. Ūmiai 5-fluoruraciliu apsinuodijus, atsiranda psichozei būdingų požymių, mieguistumas, stiprėja slopinamųjų vaistų bei toksinis alkoholio poveikis.
Jei reikia sukelti slopinamąjį poveikį, galima į veną švirkšti nedidelę diazepamo dozę (pradžioje 5 mg), sekant širdies ir kraujagyslių sistemos bei plaučių funkciją.
Lėtinio apsinuodijimo atveju slopinama kaulų čiulpų funkcija, todėl atsiranda agranulocitozė, pavojinga trombocitopenija, polinkis į kraujavimą, viduriavimas, alopecija, išopėja virškinimo traktas.
Gydymas. Specifinio priešnuodžio nėra. Galima infuzuoti leukocitų ar trombocitų koncentratų. Būtina palaikyti reikiamą skysčių kiekį organizme ir diurezę, pašalinti elektrolitų pusiausvyros sutrikimą. Hemodializės dažniausiai nereikia. Pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, kad kuo greičiau būtų galima pastebėti vėlyvąsias kraujo ir virškinimo trakto komplikacijas. Tolimesnis gydymas yra simptominis.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinamika
5-fluoruracilis yra antimetabolitas. Jis, kaip pirimidino antagonistas, trikdo DNR sintezę, todėl slopinamas ląstelių dalijimasis. Nemetabolizuotas 5-fluoruracilis poveikio vėžiui nedaro, tačiau organizme jis, veikiant fermentams, verčiamas fosforilintais veikliais metabolitais 5-fluorouridinu ir 5-fluordeoksiuridinu.
5.2. Farmakokinetika
Rezorbcija. Išgerto 5-fluoruracilio rezorbcija virškinimo trakte labai skiriasi. Be to, dalis medikamento metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl biologinis jo prieinamumas yra 0-80 proc.
5-fluoruracilį “Ebewe” galima leisti tik į veną arba arteriją.
Pasiskirstymas. Suleistas į veną 5-fluoruracilis pasiskirsto visame organizme, ypač greitai patenka į proliferuojančius audinius, pvz., kaulų čiulpus, žarnų gleivinę, auglį. Medikamentas prasiskverbia per kraujo ir smegenų bei placentos barjerą.
Pasiskirsymo tūris yra 0,12 l/kg. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi apie 10 procentų preparato.
Metabolizmas. 5-fluoruracilis metabolizuojamas kepenyse tokiu pat būdu, kaip uracilis. Veikiant fermentams, medikamentas greitai verčiamas veikliu metabolitu dihidro-5-fluoruraciliu, kurio pusinės eliminacijos laikas yra daug ilgesnis nei
5-fluoruracilio. Skilimo metu atsiranda ir netoksiškų produktų: anglies dvideginio ir karbamido.
Eliminacija. Pusinės 5-fluoruracilio eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 10-20 minučių ir priklauso nuo dozės. Praėjus trims valandoms po suleidimo į veną, nepakitusio medikamento kraujo plazmoje nelieka.
Didžioji 5-fluoruracilio dozės dalis (60 - 80 proc.) iš organizmo išsiskiria pro plaučius anglies dvideginio pavidalu. 7 - 20 proc. dozės išsiskiria nepakitusio vaisto pavidalu pro inkstus, maždaug 90 proc. to kiekio pašalinama per pirmąją valandą. Vaisto klirensas inkstuose yra 170 - 180 ml/min. Jeigu jų funkcija susilpnėjusi, medikamentas eliminuojamas lėčiau.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Tyrimų metu gyvūnams pasireiškęs 5-fluoruracilio poveikis priklausė nuo farmakologinių vaisto savybių. Žiurkėms medikamentas sukėlė spermatogenijų chromosomų aberaciją ir laikiną gyvūnų nevaisingumą. Žiurkėms, pelėms, triušiams ir beždžionėms teratogeninį ir fetotoksinį poveikį sukėlė maždaug tokios pat dozės, apskaičiuotos mg/kg kūno svorio, kaip ir rekomenduojamos vartoti žmogui (kad į gyvūnų organizmą vaisto gali patekti mažiau negu į žmogaus, neatsižvelgta). Kai kurių tyrimų metu pasireiškė mutageninis 5-fluoruracilio poveikis. Nors duomenų nepakanka, tačiau atsižvelgiant į 5-fluoruracilio veikimo būdą ir sukeliamą mutageninį poveikį galima teigti, jog kancerogeninis jo poveikis galimas.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinės medžiagos
Natrio hidroksidas ir injekcijų vanduo.
6.2. Nesuderinamumas
5-fluoruracilio koncentratą būtina skiesti izotoniniu natrio chlorido arba 5 proc. gliukozės tirpalu. Nustatyta, jog atskiestas vienu arba kitu skiedikliu tiek, kad koncentracija būtų 0,6 mg/ml arba 4 mg/ml, 5-fluoruracilio tirpalas stabilus išlieka 24 valandas.
Medikamento nesuderinamumo su tirtais skiedikliais nepastebėta.
Remiantis Europos agentūros paskelbtais nurodymais “Maksimalus sterilių preparatų tinkamumo laikas po pirmo jų pakuotės atvėrimo arba preparato ištirpinimo” atsižvelgiant į mikrobiologiją, infuzijai paruošto tirpalo ilgiau negu 24 valandas laikyti negalima, nebent aseptinės skiedimo sąlygos būtų kontroliuojamos ir validuotos.
Su kitais vaistais vienoje infuzijų sistemoje 5-fluoruracilio tirpalo maišyti negalima.
6.3. Tinkamumo laikas
2 metai
6.4. Specialios laikymo sąlygos
5-fluoruracilį “Ebewe” reikia laikyti ne didesnėje kaip 25 C kambario temperatūroje. Medikamentą būtina saugoti nuo šviesos, todėl ir flakonus, ir ampules reikia laikyti gamintojo dėžutėje. Tirpalą iš flakono ar ampulės reikia siurbti prieš pat vartojimą. Jeigu koncentratas laikomas žemoje temperatūroje, gali atsirasti nuosėdų. Tokiu atveju prieš vartojimą jas reikia ištirpinti flakoną (ampulę) stipriai purtant ir šildant maždaug iki 60 C temperatūros.
6.5. Pakuotė
 Kartoninė dėžutė, kurioje yra 5 ml tirpalo, kuriame yra 250 mg 5-fluoruracilio, ampulė arba flakonas, pagamintas iš I klasės hidrolizinio stiklo.
 Kartoninė dėžutė, kurioje yra 10 ml tirpalo, kuriame yra 500 mg 5-fluoruracilio, ampulė arba flakonas, pagamintas iš I klasės hidrolizinio stiklo.
 Kartoninė dėžutė, kurioje yra 20 ml tirpalo, kuriame yra 1000 mg 5-fluoruracilio, flakonas, pagamintas iš I klasės hidrolizinio stiklo.
6.6. Vartojimo elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Skiedžiant ir injekuojant 5-fluoruracilio tirpalą reikia laikytis bendrųjų elgesio su citostatikais taisyklių: mūvėti pirštines, ant veido užsidėti kaukę, užsivilkti apsauginius drabužius ir jei įmanoma, tirpalą skiesti tokiam darbui pritaikytoje patalpoje. Būtina saugotis, kad vaisto nepatektų ant odos ar gleivinės. Jei taip atsitinka, odą ar gleivinę reikia nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu medikamento patenka į akis, jas būtina praplauti dideliu kiekiu vandens ir tuoj pat kreiptis į gydytoją. Nėščia moteris skiesti ar leisti 5-fluoruracilį negali.
Atskiestą tirpalą reikia leisti tuoj pat.
Medikamento likučius reikia naikinti laikantis šalyje galiojančių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.