Equoral

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
EQUORAL 25 mg minkštos kapsulės
EQUORAL 50 mg minkštos kapsulės
EQUORAL 100 mg minkštos kapsulės

2.KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ VAISTO SUDĖTIS
EQUORAL 25 mg minkštos kapsulės
Kiekvienoje kapsulėje yra 25 mg ciklosporino.
EQUORAL 50 mg minkštos kapsulės
Kiekvienoje kapsulėje yra 50 mg ciklosporino.
EQUORAL 100 mg minkštos kapsulės
Kiekvienoje kapsulėje yra 100 mg ciklosporino

3.VAISTO FORMA
25 mg geriamos minkštos želatininės kapsulės yra geltonos spalvos, ovalo formos. Ant jos mėlynos spalvos užrašas ,,25 mg” ir dvigubo trikampio ženklas.
50 mg geriamos minkštos želatininės kapsulės yra šviesiai geltonos spalvos, ovalo formos. Ant jos mėlynos spalvos užrašas ,,50 mg” ir dvigubo trikampio ženklas.
100 mg geriamos minkštos želatininės kapsulės yra rudos spalvos, ovalo formos. Ant jos mėlynos spalvos užrašas ,,100 mg” ir dvigubo trikampio ženklas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1Terapinės indikacijos
1. Organų persodinimas
1.1. Parenchiminių organų persodinimas
Transplantanto atmetimo reakcijos profilaktika ir gydymas po inkstų, kepenų, širdies, plaučių, kasos arba kompleksinės širdies ir plaučių persodinimo operacijos. Transplantanto atmetimo reakcijos gydymas pacientams, anksčiau vartojusiems kitus imunomoduliatorius.

1.2. Kaulų čiulpų persodinimas
Transplantanto atmetimo reakcijos profilaktika po kaulų čiulpų persodinimo.
Organizmo priešinimosi transplantantui sindromo (graft-versus-host disease [GVHD]), profilaktika ir gydymas.

2. Kita
2.1. Endogeninis uveitas (akies kraujagyslinio dangalo uždegimas)
Ne infekcinės kilmės panuveitas,užpakalinės dalies uveitas, sunkios formos tarpinės dalies uveitas, uveitas kartu su sisteminėmis ligomis (pavyzdžiui, Behcet liga, jaunatviniu reumatoidiniu artritu), simpatetinė oftalmopatija, kuomet įprastinis gydymas neveiksmingas arba kai atsiranda sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą.

2.2. Sisteminė raudonoji vilkligė, polimiozitas, dermatomiozitas
Ligų, kuomet pažeidžiami visceraliniai organai, aktyvių formų gydymas, o gydymas kortikosteroidais ir citostatikais neveiksmingas arba jeigu, skiriant įprastą gydymą, atsiranda sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistą.

2.3. Nefrozinis sindromas
Suaugusiųjų ir vaikų, sergančių steroidams atspariu ir nuo steroidų priklausomu nefroziniu sindromu, kuris pasireiškia dėl minimalių pokyčių glomerulonefrito, židininės segmentinės glomerulosklerozės arba membraninio glomerulonefrito, gydymas. Equoral gali būti vartojamas norint pasiekti ligos remisijos ir ją palaikyti, taip pat siekiant palaikyti ligos remisiją, kurią sukėlė gydymas steroidais. Tai leidžia nutraukti steroidinių vaistų vartojimą.

2.4. Reumatoidinis artritas
Pacientų, sergančių sunkiu labai aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems įprastas gydymas neveiksmingas arba netinka gydymas lėtai veikiančiais vaistais nuo reumatoidinio artrito.

2.5. Žvynelinė
Pacientų, sergančių sunkia žvyneline, kuriems nepadeda arba netinka įprastas gydymas.

2.6. Atopinis dermatitas
Trumpalaikis (trunkantis 8 savaites) atopiniu dermatitu sergančių pacientų, kuriems įprastas gydymas nepadeda arba netinka, gydymas.
Vaistą gali vartoti vaikai nuo trejų metų, paaugliai ir suaugusieji.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas
Equoral dienos dozė visada turėtų būti padalijama į dvi atskiras dozes, kurias reikia vartoti kas 12 valandų (rytą ir vakare). Reguliariai reikia tirti ciklosporino koncentraciją kraujyje. Remiantis gautais duomenimis, galima nustatyti individualią tinkamą vaisto dozę, reikalingą pacientams norint pasiekti būtinos ciklosporino koncentracijos. Įvairių geriamųjų ciklosporino vaistinių formų bioprieinamumas yra skirtingas, todėl jų negalima keisti iš vienos geriamos vaistinės formos į kitą netiriant ciklosporino koncentracijos kraujyje, serumo kreatinino ir arterinio kraujo spaudimo. Dėl tos pačios priežasties skiriant įvairias ciklsoporino vaistines formas arba keičiant jas kitomis, rekomenduojama vartoti vaistus, pagamintus to paties gamintojo.

Parenchiminių organų persodinimas
Gydymas Equoral turėtų būti pradedamas 10 – 15 mg/kg doze per dieną, ją padalijant į dvi atskiras dozes (rytą ir vakare) bent 12 valandų prieš operaciją. Po operacijos tokia dienos dozė turėtų būti vartojama vieną dvi savaites, po to mažinant iki 2 – 6 mg/kg palaikomosios dozės per dieną, padalytos į dvi atskiras dozes bei vartojamos rytą ir vakarą priklausomai nuo ciklosporino koncentracijos kraujyje. Koreguoti dozę reikėtų remiantis vaisto koncentracija kraujyje ir inkstų funkcijos tyrimo duomenimis.
Pradedant gydymą, gali būti vartojamos mažesnės Equoral dozės (3 – 6 mg/kg per dieną), padalijus jas dvi atskiras dozes, vartojamas rytą ir vakare, jeigu Equoral vartojamas kartu su kitais imunomoduliatoriais (pvz., kortikosteroidais arba yra gydymo trim arba keturiais vaistais sudedamoji dalis).

Kaulų čiulpų persodinimas
Dauguma atvejų pirmenybė teikiama į veną lašinamam ciklosporinui. Rekomenduojama dozė yra 3 – 5 mg/kg per dieną. Šią dozę (infuzija) reikia pradėti vartoti iš karto po organo persodinimo operacijos ir tęsti dvi savaites tol, kol bus pradėta vartoti 12,5 mg/kg palaikomoji dozė. Jeigu pasireiškia bet kokių virškinimo trakto sutrikimų, galinčių susilpninti absorbciją, gali būti skiriamos didesnės geriamos dozės arba ciklosporino gali būti leidžiama į veną. Rekomenduojama Equoral dozė yra 12,5 – 15 mg/kg per dieną, jeigu pradedama gydyti geriamomis dozėmis. Vaistą reikėtų pradėti vartoti dieną prieš persodinimo operaciją, o palaikomąjį gydymą tęsti nors tris mėnesius (geriausia – šešis). Praėjus vieneriems metams po organo persodinimo, dozė turėtų būti laipsniškai mažinama, ir vaisto vartojimas nutraukiamas.
Nutraukus Equoral vartojimą, kai kuriems pacientams gali pasireikšti organizmo priešinimosi transplantantui sindromas (graft-versus-host disease [GVHD]), tačiau, vėl atnaujinus gydymą, sindromo požymiai išnyksta. Nežymaus laipsnio lėtinio organizmo priešinimosi transplantantui sindromo (graft-versus-host disease [GVHD]), gydymui reikėtų vartoti Equoral mažesnėmis dozėmis.

Endogeninis uveitas
Pradėti gydymą rekomenduojama 5 mg/kg doze per dieną kas 12 valandų, padalijus į dvi atskiras dozes,. Gydyti tol, kol bus pasiekta ūminio kraujagyslinio dangalo uždegimo remisijos ir pagerės rega. Gydymui atspariais atvejais galima laikinai padidinti dozę iki 7 mg/kg per dieną.
Jeigu liga, vartojant tik Equoral nepakankamai koreguojama, norint pasiekti remisijos arba neleisti kilti akies uždegimo priepuoliams, papildomai gali būti skiriamas gydymas sisteminiais kortikosteroidais, dienos dozėmis, lygiavertėmis 0,2 – 0,6 mg/kg prednizolono.
Palaikomojo gydymo metu būtina sumažinti dozę iki mažiausios veiksmingos dozės, kuri remisijos metu neturi viršyti 5 mg/kg per dieną.

Sisteminė raudonoji vilkligė, polimiozitas, dermatomiozitas
Gydymas pradedamas 3,5 – 5 mg/kg doze per dieną, kas 12 valandų (rytą ir vakare) padalinus į dvi dozes. Jeigu tokios dozės poveikis nepakankamas, dienos dozę priklausomai nuo paciento organizmo toleravimo laipsniškai galima didinti, tačiau ji neturėtų viršyti 7,5 mg/kg per dieną. Dozė turi būti koreguojama individualiai priklausomai nuo paciento sveikatos būklės ir organizmo toleravimo. Equoral gali būti skiriama kartu su nedidelėmis kortikosteroidų ir (arba) nesteroidinių priešreumatinių vaistų dozėmis. Gydymą Equoral galima tęsti 12 savaičių norint pasiekti pakankamo veiksmingumo.

Nefrozinis sindromas
Jeigu inkstų funkcija, išskyrus jau esamą proteinuriją, normali, kuomet remisijai pasiekti dozė suaugusiesiems yra 5 mg/kg per dieną, o vaikams – 6 mg/kg per dieną. Pacientams, turintiems inkstų funkcijos sutrikimų, pradinė dozė neturėtų viršyti 2,5 mg/kg per dieną. Pacientams, kuriems Equoral poveikis nepakankamas, ypač atspariems steroidams, rekomenduojama kartu su Equoral vartoti nedidelėmis dozėmis kortikosteroidus.
Pacientams, sergantiems minimalių pokyčių glomerulonefritu arba židinine segmentine glomeruloskleroze, nesulaukus pakankamo gydomojo poveikio po trijų mėnesių gydymo, gydymas Equoral turėtų būti nutraukiamas.
Pacientams, sergantiems membraniniu glomerulonefritu, nesulaukus pakankamo gydomojo poveikio po šešių mėnesių gydymo, gydymas Equoral turėtų būti nutraukiamas.
Geriama palaikomoji dozė priklausomai nuo vaisto veiksmingumo (proteinurija) ir saugumo (ypač pagal kreatinino kiekį serume) turi būti sumažinta iki galimos mažiausios palaikomosios dozės. Tačiau dozė niekada neturėtų viršyti 5 mg/kg per dieną suaugusiems žmonėms ir 6 mg/kg per dieną vaikams.

Reumatoidinis artritas
Pradinio gydymo trukmė turėtų būti 12 savaičių. Pirmąsias šešias gydymo savaites rekomenduojama 2,5 mg/kg dozė per dieną, padalijus ją į dvi dozes (vartojamas rytą ir vakare). Jeigu tokios dozės poveikis nepakankamas, dienos dozę priklausomai nuo paciento organizmo toleravimo laipsniškai galima didinti, tačiau ji neturėtų viršyti 4 mg/kg per dieną. Palaikomojo gydymo dozė turi būti nustatyta individualiai pagal paciento organizmo toleravimą.
Equoral gali būti vartojamas kartu su nedidelėmis kortikosteroidų dozėmis arba nesteroidiniais priešreumatiniais vaistais, tačiau tokiu atveju nereikėtų pamiršti apie ciklosporino ir nesteroidinių prieš reumatinių vaistų farmakodinamikos sąveiką.

Žvynelinė
Norint pasiekti remisijos rekomenduojama 2,5 mg/kg dozė per dieną, padalijus ją į dvi dozes (vartojamas rytą ir vakare). Jeigu per vieną mėnesį sveikata nepagerėja, dienos dozę laipsniškai galima didinti, tačiau ji neturėtų viršyti 5 mg/kg per dieną. Pacientams, kuriems per šešių savaičių gydymą, vartojant 5 mg/kg dozę per dieną, būklė nepagerėja, arba kurių vartojama dozė neatitinka aukščiau nustatytų saugumo normų, gydymas Equoral turėtų būti nutraukiamas.
5 mg/kg per dieną dozę vartoja pacientai, kuriems reikia, kad sveikatos būklė greitai pagerėtų. Gydymas Equoral, pasiekus pakankamo gydomojo poveikio turėtų būti nutrauktas kaip galima greičiau. Jeigu vėliau pasireiškia ligos atkrytis, atnaujinamas gydymas Equoral, tačiau kuomet kuriems pacientams reikia palaikomojo gydymo.
Palaikomojo gydymo metu turi būti nustatyta individuali mažiausia veiksminga dozė, kuri neturėtų viršyti 5 mg/kg per dieną.

Atopinis dermatitas
Gydymas turi būti pagrįstas individualiu poreikiu, priklausomu nuo ligos proceso kitimo.
Rekomenduojama dienos dozė yra 2,5 – 5 mg/kg per dieną, ji padalijama į dvi dozes (vartojamas rytą ir vakare), ilgiausiai aštuonias savaites. Jeigu, vartojant pradinę 2,5 mg/kg dozę per dieną, dvi savaites, jos poveikis nepakankamas, dozė gali būti greitai padidinta iki didžiausios 5 mg/kg dozės per dieną. Sunkiais atvejais, nedelsiant pradėjus gydyti 5 mg/kg doze per dieną, gali būti pasiekta greito gydomojo poveikio. Pasiekus pakankamo gydomojo poveikio, dozė turėtų būti laipsniškai mažinama ir kuomet, jeigu leidžia paciento sveikatos būklė, gydymas Equoral turėtų būti nutraukiamas. Galimi atkryčiai gali būti valdomi toliau gydant Equoral.

Vaikai
Equoral dozė yra vienoda vaikams ir suaugusiesiems.
Equoral kapsulės skirtos vyresniems kaip trejų metų vaikams.
Vaikams, kuriems atliktas organų persodinimas, kontroliuojamų tyrimų neatlikta. Vyresniems kaip trejų metų vaikams, kurie po organo persodinimo vartojo ciklosporiną rekomenduojamomis dozėmis, nebuvo sunkių sutrikimų. Vartojant dozėmis, artimomis į didžiausias rekomenduojamas, dažniau atsirado edema, traukuliai, pasireiškė hipertenzija, kuri teigiamai reagavo į dozės sumažinimą.

Senyvo amžiaus pacientai
Panašu, kad senyvo amžiaus pacientams po trijų keturių gydymo mėnesių dažniau pasireiškė hipertenzija ir daugiau kaip 50 proc. padidėjo kreatinino kiekis serume. Todėl, atsižvelgiant į tokių pacientų amžių, reikia atidžiau dozuoti vaistą ir stebėti kreatininą serume bei ciklosporino koncentraciją kraujyje.

Dializuojami pacientai
Pacientams dializės metu arba po dializės dozės koreguoti nereikia.

Dozavimas ligoniams sergant kitomis ligomis
Pacientams, sergantiems plaučių cistine fibroze ir cukriniu diabetu, reikia žymiai didesnės dozės Equoral negu kitiems.
Pacientams, sergantiems hipocholesterolemija, ciklosporinas sukelia CNS toksiškumą. Dėl to Equoral rekomenduojama vartoti mažesnėmis dozėmis (dozę sumažinti 50 proc., jeigu cholesterolio kiekis serume sumažėja 50 proc.). Nutukusiems pacientams dozė apskaičiuojama pagal idealią kūno masę, bet niekada pagal jų tikrąją masę.

Vartojimo būdas
Kapsulės kramtyti negalima, reikia nuryti, užgeriant stikline vandens.
Equoral visada vartokite reguliariai kas 12 valandų, vienodu ir tuo pačiu laiku atsižvelgiant į maitinimąsi (prieš valgį arba po valgio, arba tarp valgių).
Nerekomenduojama gerti greipfruto sulčių valandą prieš ir valandą po vaisto vartojimo.

Ciklosporino koncentracijos kraujyje tyrimas
Ciklosporino koncentracijos kraujyje stebėjimas yra būtina gydymo dalis. Norint nustatyti ciklosporino koncentraciją kraujyje pirmenybė teikiama metodams, kuomet naudojami specifiniai monokloniniai antikūnai (autentiškos vaisto koncentracijos matavimas), nors gali būti naudojamas ir HPLC metodas. Norint užtikrinti dozę, sukeliančią pakankamą imunosupresiją, pradinis pacientų, kuriems atlikta persodinimas stebėjimas, gali būti atliekamas arba tiriant specifinius monokloninius antikūnus, arba kartu tiriant specifinius ir nespecifinius monokloninius antikūnus. Bendrojoje praktikoje ciklosporino koncentracija kraujyje nustatoma RIA metodu, imant kraujo mėginius tuo metu, kada yra mažiausia ciklosporino koncentracija kraujyje (t.y. prieš kitos dozės vartojimą). RIA metodas, naudojant nespecifinius monokloninius antikūnus, naudojamas ciklosporino ir jo metabolitų koncentracijai nustatyti. Gydomasis koncentracijos intervalas kraujyje tiksliai dar nenustatytas, nurodytas intervalas nustatytas gamintojų. Pacientams, kuriems atlikta organų persodinimo operacija, ciklosporino koncentracija kraujyje po organo persodinimo pirmąsias dvi savaites nustatoma du kartus, trečiąją – šeštąją savaitę nustatoma vieną kartą ir ambulatorinėmis sąlygomis stebimiems pacientams vieną kartą kas du tris mėnesius. Jeigu keičiama dozė, patikrinimas atliekamas per dvi dienas. Pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, gydomosios ribos yra individualios, nes dar nestandartizuotos. Ciklosporino koncentracija kraujyje yra tik vienas iš daugelio faktorių, rodančių paciento sveikatos būklę, todėl, koreguojant dozę, galima remtis šiais duomenimis, atsižvelgiant į kitų klinikinių ir laboratorinių tyrimų duomenis.

4.3 Kontraindikacijos
Equoral negali vartoti pacientai, kuriems padidėjęs jautrumas ciklosporinui arba bet kuriam šio vaisto komponentui.
Vaisto negalima skirti vaikams iki trejų metų.
Vartojant Equoral esant kitokioms indikacijomis negu organų persodinimas, vaisto neturėtų vartoti pacientai, kuriems sutrikusi inkstų (išskyrus nefrozinį sindromą) arba kepenų funkcija, sergantys nekontroliuojama hipertenzija, nekontroliuojamomis infekcinėmis ligomis (ypač Herpes zoster - dėl galimo ligos sisteminio išplitimo ir vėjaraupiais) arba piktybiniais navikais.
Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, iki 18 metų vaistą vartoti negalima.
Kartu negalima vartoti takrolimo.

4.4 Ypatingieji perspėjimai, atsargumo priemonės
Equoral turėtų išrašyti tik gydytojas, turintis didelę imunomoduliatorių vartojimo patirtį, galintis atitinkamai stebėti pacientą ir atlikti reguliarius ištyrimus, kraujospūdžio matavimus bei kontroliuoti laboratorinius saugumo kriterijus. Pacientai, kuriems atlikta organo persodinimo operacija, turėtų būti gydomi centruose, kurie aprūpinti atitinkama laboratorine technika ir kitais pagalbiniais medicininiais prietaisais. Atsakingas už palaikomąjį gydymą gydytojas privalo gauti visą informaciją, reikalingą paciento stebėjimui.
Ilgalaikio gydymo Equoral būtina sąlyga yra inkstų (serumo kreatininas, šlapalas ir šlapimo rūgšties koncentracija plazmoje) ir kepenų funkcijos, kalio kiekio serume stebėjimas, kraujospūdžio matavimas.
Dėl tos priežasties, kad Equoral gali pabloginti inkstų funkciją, prieš pradedant gydymą šiuo vaistu, reikėtų tiksliai nustatyti kreatinino kiekį serume, t.y. atliekti tyrimus mažiausiai nors du kartus. Pirmuosius tris gydymo mėnesius kas dvi savaites reikėtų ištirti kreatinino kiekį serume. Jeigu kreatinino kiekis serume išlieka stabilus priimtinose ribose, vėliau tyrimo intervalus galima prailginti. Pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu ir kuriems inkstų funkcija dalinai pablogėjusi, kreatinino kiekis serume privalo būti tiriamas kiekvieną savaitę. Dozė būtinai turi būti sumažinta 25 – 50 proc., jeigu, atlikus daugiau negu vieną tyrimą, kreatinino kiekis serume išlieka padidėjęs daugiau kaip 30 proc. palyginus su norma. Tą patį reikėtų padaryti, jeigu kreatinino kiekis serume svyruoja normos ribose. Gydymas Equoral turėtų būti nutraukiamas, jeigu vieną mėnesį vartojant sumažintas Equoral dozes kreatinino padidėjimas serume išlieka. Kai kuriems pacientams ilgalaikio gydymo metu gali atsirasti struktūrinių inkstų pokyčių (pvz., intersticinė fibrozė), kuriuos reikia skirti nuo atsirandančių pokyčių pacientams, kuriems persodintas inkstas dėl lėtinių atmetimo epizodų. Po inksto persodinimo, priklausomai nuo ciklosporino koncentracijos kraujyje, dozė visada koreguojama. Nefrotoksiškumo galimybė gali būti sumažinta reguliuojant ciklosporino dozę ir siekiant sumažinti ciklosporino koncentraciją kraujyje iki tokio rodiklio, kuriam esant išlieka pilna imunosupresija. Pacientams, sergantiems nuo steroidų priklausoma nefropatija ir esant minimalių pokyčių, gali atsirasti struktūrinių inkstų pokyčių netgi tais atvejais, jeigu kreatinino kiekis serume normalus. Dėl to pacientams, ilgiau kaip 12 mėnesių vartojantiems Equoral, turėtų būti atlikta inkstų biopsija.
Pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, priklausomai nuo kreatinino kiekio serume, gali būti nustatomos viršutinės dozių ribos. Equoral dozė būtinai turi būti sumažinta, jeigu kreatinino kiekis serume padidėja daugiau kaip 30 proc. palyginti su norma. Gydymas Equoral turėtų būti nutrauktas tuo atveju, jeigu sumažinus dozę, kreatinino kiekis serume nesunormalėja.
Būtina prisiminti, kad panašiai kaip ir gydant kitais imunomoduliatoriais, gali padidėti limfoproliferacinių ligų pavojus. Equoral neturėtų būti vartojamas su kitais imunosupresantais, išskyrus kortikosteroidus. Jeigu šis vaistas vartojamas kartu su kitais imunosupresantais, atsiranda per didelis imuniteto slopinimo pavojus, galintis nulemti padidėjusį imlumą infekcijoms ir limfomų susidarymą.
Pacientams, sergantiems žvyneline bei vartojantiems vaistus, kurių sudėtyje yra ciklosporino, ir įprastus vaistus žvynelinei gydyti, aprašyta piktybinių navikų (ypač odos) atsiradimo atvejų. Prieš pradedant gydymą vaistais, kurių sudėtyje yra ciklosporino, būtina atlikti odos biopsiją, jeigu atsiranda bet koks atipiškas žvynelinės ligos odos pažeidimas arba įtariamas navikinis, arba ikinavikinis procesas. Pacientai, kuriems yra navikinių arba ikinavikinių odos pokyčių, vaistais, kurių sudėtyje yra ciklosporino, gali būti gydomi tik po atitinkamo šių pažeidimų gydymo, be to, jeigu nėra jokios kitos galimybės išgydyti žvynelinę. Kai kuriems pacientams, sergantiems žvyneline ir gydytiems vaistais, kurių sudėtyje yra ciklosporino, pasireiškė limfoproliferacinių ligų, kurios vis dėlto gerai reagavo į greitą Equoral vartojimo nutraukimą.
Priklausomai nuo dozės Equoral taip pat gali sukelti bilirubino kiekio padidėjimą serume, kartais ir kepenų fermentų. Todėl kriterijai, rodantys inkstų ir kepenų funkciją, privalo būti atidžiai stebimi. Jeigu jie nenormaliai padidėja, būtinas Equoral dozės koregavimas.
Gydant Equoral, būtina reguliariai matuoti kraujospūdį. Jeigu pasireiškia hipertenzija, reikia pradėti tinkamą antihipertenzinį gydymą. Pirmenybė teikiama tiems antihipertenziniams vaistams, kurie nedaro įtakos ciklosporino farmakokinetikai. Equoral dozė privalo būti sumažinta, jeigu paskyrus antihipertenzinių vaistų kraujospūdis nesunormalėja.
Equoral gali nulemti grįžtamą lipidų kiekio padidėjimą kraujyje. Dėl šios priežasties, prieš pradedant gydymą ir po vieno gydymo mėnesio, rekomenduojama ištirti lipidų kiekį kraujyje. Reikia apsvarstyti apie Equoral dozės sumažinimą, taip pat ir apie lipidų mažinimo dietos galimybę.
Gydymas Equoral kartais gali sukelti hiperkalemiją arba apsunkinti jau esamą hiperkalemiją. Todėl rekomenduojama stebėti kalio kiekį serume, ypač pacientams, kuriems žymiai sutrikusi inkstų funkcija. Pacientai, vartojantys Equoral, turėtų vengti valgyti maisto, turinčio daug kalio, ir nevartoti vaistų, kurių sudėtyje yra kalio arba kalį tausojančių diuretikų. Būtina atidžiau stebėti gydomus pacientus, sergančius hiperurikemija.
Gydant Equoral, skiepų poveikis gali būti silpnesnis, todėl reikėtų vengti skiepyti susilpnintais gyvais skiepais. Pasireiškus limfoproliferacinėms ligoms, gydymą Equoral reikėtų nutraukti. Dantenų hiperplazijos, nereaguojančios į Equoral dozės sumažinimą, gydymui rekomenduojama vartoti metronidazolį. Dėl odos vėžio pavojaus pacientai, vartojantys Equoral, turėtų vengti tiesioginių saulės spindulių arba UV spinduliavimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistais, kitokia sąveika
Vaistai, galintys sustiprinti ciklosporino nefrotoksiškumą
Aminoglikozidai, amfotericinas B, ketokonazolis, trimetoprimas, melfalanas, ciprofloksacinas, kolchicinas, acikloviras, kai kurie cefalosporinai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir AKF inhibitoriai, cimetidinas, ranitidinas, takrolimas.
Vaistai, kurių poveikį sustiprina ciklosporinas
Chinidinas ir jo dariniai, teofilinas ir jo dariniai, natrio valproatas ir dariniai.
Vaistai, galintys padidinti ciklosporino koncentraciją kraujyje, slopindami ciklosporino metabolizme ir išsiskyrime dalyvaujančių fermentų aktyvumą (konkrečiai – citochromą P450 III A)
Geriamieji kontraceptikai, gliukokortikoidai, makrolidai (eritromicinas, klaritromicinas, josamicinas), imidazolo ir triazolo grupės priešgrybeliniai (metronidazolas, flukonazolis, itrakonazolis, ketokonazolis), H2 receptorių antagonistai (ranitidinas, cimetidinas), kalcio kanalų blokatoriai (diltiazemas, nifedipinas, nimodipinas, nikardipinas, verapamilis), fluorochinolonai, pristinamicinas, doksiciklinas, propafenonas, alopurinolis, bromokriptinas, danazolis, metoklopramidas.
Ciklosporiną vartojant kartu su šiais vaistais, padidėja nepageidaujamų poveikių, ypač nefrotoksiškumo, pavojus.
Vaistai, galintys sumažinti ciklosporino koncentraciją kraujyje, aktyvindami ciklosporino metabolizme ir išsiskyrime dalyvaujančius fermentus (konkrečiai – citochromą P450 III A)
Nebarbitūratiniai priešepilepsiniai vaistai (fenitoinas, karbamazepinas), barbitūratai, benzodiazepinai, butirofenonas ir jo dariniai, estroprogestaciniai vaistai ir estrogenai, taip pat jų dariniai, oktreotidas, tiklopidinas, aminoglutetimidas, fenotiazinas, rifampicinas, izoniazidas, metamizolis, trimetoprimas ir į veną injekuojamas sulfadimidinas bei vaistai, kurių sudėtyje yra jonažolės.
Visi išvardyti vaistai kartu su Equoral turėtų būti vartojami labai atsargiai. Jeigu juos būtina vartoti, reikia daug dažniau tirti ciklosporino koncentraciją kraujyje ir kreatinino kiekį serume.
Vaistai, kuriuos vartojant kartu su ciklosporinu, didėja miopatijos pavojus
Lovastatinas, pravastatinas, kolchicinas, simvastatinas, prednizolonas, digoksinas.
Ciklosporiną vartojant kartu su šiais vaistais, padidėja miopatijos pavojus. Jeigu kartu su šiais vaistais vartojant Equoral, atsiranda raumenų skausmas arba raumenų silpnumas, dėl rabdomiolizės ir ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo pavojaus būtina nustatyti kreatinino kinazės kiekį.
Pacientai, kuriems dantenų pažeidimų atsirado imunosupresinio gydymo ciklosporinu metu, neturėtų vartoti nifedipino kartu su Equoral, nes nifedipinas sukelia dantenų pažeidimą.
Gydant Equoral skiepų poveikis gali būti silpnesnis, todėl reikėtų vengti skiepyti susilpnintais gyvais skiepais.
Kadangi Equoral kartais gali sukelti hiperkalemiją arba apsunkinti jau esamą hiperkalemiją, būtina atkreipti į tai dėmesį skiriant vaistus, kurių sudėtyje yra kalio, arba vaistus, didinančius kalio kiekį serume. Dėl šios priežasties rekomenduojama stebėti kalio kiekį serume, ypač pacientams, kuriems žymiai sutrikusi inkstų funkcija.
Ciklosporino koncentracijos padidėjimas, nulemiantis neurotoksinių simptomų (sumišimas, drebulys, jaudinimasis) atsiradimą, turėtų būti įvertintas tuo atveju, kuomet vartojami trys vaistai: ciklosporinas, imipenemas ir cilastatinas. Todėl, vartojant šį vaistų derinį būtina dažniau tirti ciklosporino koncentraciją kraujyje ir stebėti pacientus dėl galimo CNS sutrikimo.
Equoral vartojant kartu su kitais imunomoduliatoriais, padidėja infekcijų ir limfoproliferacinių ligų pavojus. Dėl to Equoral neturėtų būti vartojamas kartu su šiais vaistais, išskyrus kortikosteroidus (mažos prednizolono dozės) ir azatiopriną. Jeigu ciklosporinas vartojamas kartu su šiais vaistais, jo reikia skirti mažesnėmis dozėmis. Jeigu vartojamas trijų vaistų derinys, pacientai turėtų būti stebimi dėl anksčiau minėtų pavojų.

Sąveika su maistu
Ciklosporino koncentracijos kraujyje sumažėjimas arba padidėjimas gali būti dėl kartu vartojamo maisto poveikio absorbcijai. Tačiau kai kuriais atvejais tokio poveikio absorbcijai nebūna. Visą gydymo Equoral laikotarpį norint užtikrinti vienodą absorbciją, vaistas turi būti vartojamas vienodu ir tuo pačiu metu, atsižvelgiant į maitinimąsi (prieš valgį arba po valgio arba tarp valgių. Maistas, savo sudėtyje turintis daug riebalų, gali suaktyvinti kepenų lipazes, o tai sąlygos ciklosporino koncentracijos padidėjimą kraujyje.
Flavanonai, kurių yra greipfrutų sultyse, veikia citochromą P450 III A. Todėl vieną valandą prieš ir vieną valandą po Equoral vartojimo greipfrutų sulčių gerti nerekomenduojama.
Pacientams, kuriems persodintas inkstas, stiprių svaigiųjų gėrimų vartojimas gali padidinti ciklosporino koncentraciją kraujyje.

4.6 Nėštumas ir žindymas
Ciklosporinas neturi teratogeninio poveikio gyvūnams. Atlikus Ames testą, V79-HGPRT testą, mikrobranduolių testą pelėms ir kinų veislės žiurkėnams, kinų veislės žiurkėnų kaulų čiulpų chromosomų aberacijos testą, dominantinį mirtinų mutacijų testą pelėms, pelių spermos DNR testą, mutageniškumo arba genotoksiškumo požymių nenustatyta. Tik viename ikiklinikiniame in vitro žmogaus limfomos tyrime, chromatino pokyčiai buvo nustatyti tik esant labai didelėms ciklosporino koncentracijoms.
Atlikus tyrimus su žiurkėmis ir triušiais, kuriems buvo skirtos du – penkis kartus didesnės dozės negu žmonėms, buvo pastebėtas embriotoksinis ir fetotoksinis poveikiai. Šių poveikių pasireiškė padidėjusiu prenataliniu ir postnataliniu mirtingumu bei sumažėjusiu vaisiaus svoriu, lydimu skeleto vystymosi atsilikimu. Skiriant vaisto rekomenduojamomis dozėmis, embrioletalaus arba teratogeninio poveikių nenustatyta.
Kadangi Equoral vartojimo saugumas nėštumo laikotarpiu neištirtas, jo nėštumo laikotarpiu turėtų būti vartojima tik tada, kuomet jam vartoti yra ypač svarbios indikacijos.
Ciklosporinas patenka per placentinį barjerą. Atlikus retrospektyvųjį tyrimą, nustatyta, kad 47 proc. iš 116 nėščių moterų, kurios nėštumo laikotarpiu vartojo ciklosporiną, įvyko persileidimas. 90 proc. moterų atlikta persodinimo operacija, ir dauguma iš jų visą nėštumo laikotarpį vartojo ciklosporiną. Dauguma nėštumų buvo komplikuoti (preeklampsija, eklampsija, abortas, oligohidramnionas, vaisiaus – placentos disfunkcija). Tik septynių moterų vaisiams nustatyta išsigimimų, nulėmusių dviejų vaisių žūtį (1,7 proc.). 27 proc. naujagimių pasireiškė komplikacijų. Ryšys su gydymu ciklosporinu neįrodytas.
Ciklosporino išsiskiria į motinos pieną. Vartojant Equoral, maitinimą krūtimi reikėtų nutraukti, nes dėl šio vaisto vartojimo kūdikiui gali atsirasti sunkių nepageidaujamų poveikių (hipertenzija, nefrotoksiškumas, piktybinis procesas).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus
Equoral neturi poveikio dėmesiui ar galimybei susitelkti.

4.8 Nepageidaujami poveikiai
Nepageidaujami poveikiai dažniausiai priklausomi nuo vaisto dozės ir praeina sumažinus jo dozę. Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami poveikiai yra hipertrichozė, drebulys, susilpnėjusi inkstų funkcija, hipertenzija (ypač pacientams, kuriems persodinta širdis), kepenų funkcijos sutrikimas, nuovargis, dantenų hiperplazija, virškinimo trakto sutrikimai (anoreksija, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas) ir deginimo pojūtis rankose ir pėdose (paprastai pirmąją gydymo savaitę).
Ciklosporino sukelto nefrotoksiškumo intensyvumas gali kisti. Jis dažniausiai atsiranda praėjus dviem trims mėnesiams po organo persodinimo operacijos, ir reaguoja į vaisto dozės sumažinimą. Akivaizdus nefrotoksiškumas su greitai didėjančiais šlapalo ir kreatinino kiekiais pasireiškia anksti po organo persodinimo operacijos, ir turi būti skiriamas nuo atmetimo reakcijos. Tik kai kuriems pacientams tuo pačiu metu gali pasireikšti nefrotoksiškumas ir atmetimas, kuris taip pat teigiamai reaguoja į vaisto dozės sumažinimą. Gali atsirasti lėtinė progresuojanti nefrotoksiškumo forma, apibūdinama sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu ir morfologiniais inkstų pokyčiais (intersticinė fibrozė su inkstų kanalėlių atrofija). Be to, gali būti toksinė tubulopatija, peritubuliarinių kapiliarų paburkimas, arteriolopatija ir židininė intersticinė fibrozė su inkstų kanalėlių atrofija. Lėtinio nefrotoksiškumo simptomų paprastai atsiranda ilgai vartojant vaisto didelėmis dozėmis arba jeigu išlieka didelė vaisto koncentracija kraujyje, ir jie gali būti negrįžtami.
Hipertenzijos (11,2 – 50 proc.) dažnis priklauso nuo daugelio veiksnių ir įtakojamas paciento sveikatos būklės (inkstų funkcijos būklė, gretutinės širdies ligos) ir kartu vartojamų vaistų (pvz., kortikosteroidų). Dėl to sunku nustatyti priežastinį ryšį tarp hipertenzijos ir gydymo ciklosporinu. Apytiksliai 50 proc. pacientų, kuriems persodintas inkstas, ir beveik visiems, kuriems persodinta širdis, pasireiškia hipertenzija.
Be nefrotoksiškumo ir hipertenzijos dažniausi nepageidaujami poveikiai yra hipertrichozė ir drebulys. Drebulys ir hirsutizmas atsiranda 21 – 55 proc. pacientų po inkstų, kepenų ir širdies persodinimų.
4 – 16 proc. pacientų, kuriems persodintas organas, pasireiškia dantenų hiperplazija. Nutraukus gydymą ciklosporinu, simptomas regresuoja arba visiškai išnyksta per vieną du mėnesius.
Jeigu ciklosporinas vartojamas didelėmis dozėmis, pasireiškia hepatotoksiškumas. 20 proc. pacientų, kuriems persodintas inkstas, pirmaisiais gydymo mėnesiais laikinai padidėjo bilirubino kiekis serume. Rečiau padidėja kepenų fermentai. Bilirubino ir kepenų fermentų padidėjimas susijęs su ciklosporino koncentracija didesne kaip 500 ng/ml ir geriamomis dozėmis didesnėmis kaip 17 mg/kg per parą. Ciklosporino sukelto hepatotoksiškumo klinikinė reikšmė yra ne tokia svarbi kaip nefrotoksiškumo.
Pacientams kartais gali pasireikšti galvos skausmas, atsirasti spuogų, alerginės kilmės išbėrimas, kepenų funkcijos sutrikimų (asimptominis hepatotoksiškumas), hiperkalemija (sutrikimas, aritmija, rankų, pėdų ir lūpų dilgčiojimas ir tirpimas, dusulys, nervingumas, nuovargis arba silpnumas, kojų sunkumas), hiperurikemija, hipomagnezemija (traukuliai), virškinimo trakto sutrikimų (anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas), svorio prieaugis, edema, pankreatitas ir supiktybėjimas (ypač odos). Aritmija paprastai yra anksčiausias hiperkalemijos simptomas ir ji lengvai nustatoma EKG. Hiperkalemija kartais gali būti susijusi su hiperchloremine metaboline acidoze. Retais atvejais buvo nustatyta leukopenija, trombocitopenija, kartais susijusi su mikroangiopatine hemolizine anemija, hiperlipidemija, limfoproliferacinės ligos ir encefalopatijos požymiai (sutrikimas, regos, klausos ir judėjimo sutrikimai, sutrikusi sąmonė).
Taip pat atsirado piktybinių ir limfoproliferacinių ligų (ypač limfomos 1 – 6 proc.), tačiau jų dažnis ir ląstelių diferencijavimosi laipsnis buvo panašūs į tų pacientų, kuriems skirtas įprastinis gydymas. Pacientams, vartojantiems ciklosporiną, taip pat dažniau galėjo atsirasti odos navikų, įskaitant bazaliomą, skvamozinę karcinomą, Kaposhi sarkomą, keratoakantomą ir piktybinę melanomą. Tačiau pacientai, sergantys žvyneline, ir kuriems pasireiškė limfoproliferacinė liga, gerai reagavo į gydymo Equoral nutraukimą.

4.9 Perdozavimas
Ciklosporino ūminio perdozavimo patirties yra nedaug. Atsižvelgiant į lėtą ciklosporino absorbciją iš kapsulės, perdozavus rekomenduojama per dvi valandas sukelti vėmimą. Gydymas simptominis. Taip pat turėtų būti taikomos tos pačios priemonės kaip ir apsinuodijus bet kokiu kitu vaistu. Ciklosporinas gali būti pašalintas tik nespecifiniais metodais, tokiais kaip skrandžio išplovimas, nes jis negali būti pašalintas iš organizmo nei dializės, nei hemoperfuzijos būdu vartojant aktyvuotą anglį. Nefrotoksiškumo arba hepatotoksiškumo požymiai, sumažinus Equoral dozę, paprastai sumažėja.
Eksperimentiniams gyvūnams sugirdžius vaisto, nustatyta ciklosporino LD50, kuri pelėms buvo 31 kartą, žiurkėms – 39 kartus, ir daugiau kaip 54 kartų – triušiams didesnė negu pacientų, kuriems atlikta organo persodinimo operacija, vartojama palaikomoji dozė (6 mg/kg).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė
Imunosupresantas
Veikimo mechanizmas
Ciklosporino imunosupresinis poveikis pasireiškia jo gebėjimu blokuoti ankstyvą T-limfocitų aktyvaciją ir citokinų sintezės slopinimu (ypač interleukino-2) arba jų genų aktyvaciją transkripcijos lygmenyje. Tiriant jo veikimo mechanizmą, nustatyta, kad ciklosporinas veikia kaip vaisto pirmtakas. Ciklosporinas susiriša su savo intraląsteliniu rišančiu baltymu (ciklofilinu) ir sudaro kompleksą, kuris susiriša su intraląsteline fosfataze (kalcineurinu) ir slopina jo fermentinį aktyvumą, reikalingą aktyvuotų T-limfocitų branduolinio faktoriaus (TABF) citoplazminio subvieneto aktyvavimui. Neaktyvuotas ląstelinis TABF subvienetas negali įsiskverbti į ląstelės branduolį, todėl TABF subrendimas ir TABF kontroliuojamo geno transkripcija IL-2 sustabdoma.
Farmakodinaminės savybės, susijusios su vaisto vartojimu
Ciklosporinas yra stiprus imunomoduliatorius, kuris gyvūnams prailgina alogeninių odos, širdies, inkstų, kasos, kaulų čiulpų, plonojo žarnyno ir plaučių transplantantų išlikimą. Ciklosporinas slopina ląstelinį imuninį atsaką, įskaitant imunines reakcijas į alotransplantantą, vėlyvą padidėjusį odos jautrumą, eksperimentinį alerginį encefalomielitą, Freund adjuvantinį artritą, organizmo priešinimosi transplantantui sindromą (graft-versus-host disease [GVHD]) ir nuo T-ląstelių priklausamų antikūnų gamybą. Ląsteliniame lygmenyje jis slopina limfokinų, įskaitant interlaukiną-2 (T ląstelių augimo faktorių (TLAF)), gamybą ir išskyrimą. Ciklosporinas blokuoja ląstelės ciklo G0 arba G1 fazėje ramybės būsenoje esančius limfocitus ir, aktyvuodamas T-ląsteles, slopina antigenų sukeliamą limfokinų išsiskyrimą. Ciklosporino poveikis limfocitams yra specifiškas ir yra grįžtamojo pobūdžio. Kitaip negu citostatikai jis nemažina hemopoezės arba neveikia fagocitų funkcijos. Pacientai, vartojantys ciklosporiną, mažiau jautrūs infekcijai negu pacientai, vartojantys kitus imunomoduliatorius. Pacientams, vartojusiems ciklosporiną, transplantanto atmetimo, organizmo priešinimosi transplantantui sindromo (graft-versus-host disease [GVHD]) profilaktikai ir gydymui buvo atliktos sėkmingos parenchiminių organų persodinimo operacijos. Taip pat įrodytas ciklosporino gydomasis poveikis įvairių ligų, kurių autoimuninė kilmė yra žinoma arba numanoma, gydymui.

5.2Farmakokinetinės savybės
Absorbcija ir bioprieinamumas
Skirtingiems žmonėms bei vartojant skirtingas vaistines formas, ciklosporino absorbcija labai skiriasi. Tai daugiausiai priklauso nuo vartojamos vaistinės formos. Ciklosporinas pradžioje yra absorbuojamas dvylikapirštėje ir tuščiojoje žarnose, tačiau kartais gali absorbuotis klubinėje ir storojoje žarnose. Ciklosporino vidutinis bioprieinamumas yra 30 proc. Išgėrus ciklosporino, didžiausia koncentracija kraujyje susidaro per 1 – 6 valandas. Kai kuriems pacientams dėl pagreitėjusios absorbcijos pavalgius arba dėl enterohepatinės cirkuliacijos didžiausia koncentracija būna du kartus. Citochromo P450 III A buvimas žarnos sienelėje nulemia bioprieinamumo sumažėjimą, nes ciklosporinas metabolizuojamas dar prieš patekdamas į sisteminę apytaką. Viduriuojant ciklosporino absorbcija sumažėja, o pagreitėjus skrandžio ištuštinimui – padidėja. Ciklosporino absorbcijai didelį poveikį turi plonojo žarnyno ilgis. Vaikams gydomąją koncentraciją palaikanti dozė mažinama, nes jų plonasis žarnynas augant ilgėja. Ciklosporino absorbcija sumažėja priklausomai nuo žarnyno funkcinių pokyčių: tuščiosios – klubinės žarnos šunto, Krono ligos, per mažai išskiriamos tulžies, chemoradiacinio enterito ir organizmo priešinimosi transplantantui sindromo (graft-versus-host disease [GVHD]). Absorbuoto ciklosporino frakcija yra mažesnė juodosios rasės pacientams (apytiksliai 30 proc.) lyginant su baltosios rasės (apytiksliai – 39 proc.). Bioprieinamumą sustiprina padidėjęs trigliceridų kiekis serume, o susilpnina padidėjęs hemoglobino kiekis. Maistas, kurio sudėtyje yra daug riebalų, gali suaktyvinti kepenų lipazes, o tai nulemia ciklosporino koncentracijos padidėjimą kraujyje. Vaikams, kartu vartojantiems geriamąjį ciklosporiną su alfa-tokoferil-polietilen-glikoliu 100, vandenyje tirpiu vitaminu E, bioprieinamumas žymiai padidėja.

Pasiskirstymas
Apytiksliai 33 – 47 proc. bendrojo ciklosporino randama plazmoje. 90 proc. šios dalies yra susirišę su plazmos baltymais, daugiausia – lipoproteinais. 4 – 9 proc. ciklosporino esti limfocituose, 5 – 12 proc. – granuliocituose ir 41 – 58 proc. – eritrocituose. Kadangi ciklosporinas yra lipofiliškas, todėl jis kaupiasi organizmo riebaluose. Ciklosporino kiekis, esantis kepenyse, kasoje ir inkstuose, yra didesnis negu plazmoje. Jo taip pat gali būti randama retikuloendotelinėje ir endokrininėje sistemose. Ciklosporinas pasiskirsto daugelyje organizmo organų ir audinių, taip pat išsiskiria į motinos pieną. Didžiausios ciklosporino koncentracijos yra riebaliniame audinyje ir kasoje, tačiau dideli kiekiai gali būti randami inkstuose, kepenyse, blužnyje, kaulų čiulpuose, širdyje, aortoje, odoje, akyse ir sąnariniame skystyje. Ciklosporino pasiskirstymo tūris svyruoja tarp 3,5 – 13 l/kg. Moterims jis truputį didesnis negu vyrams, nes moterų organizme yra daugiau riebalų. Pacientams, kuriems persodintas inkstas, pasiskirstymo tūris buvo 4,5 l/kg; pacientams, sergantiems kepenų funkcijos nepakankamumu – 3,9 l/kg; ir vaikams, sergantiems širdies nepakankamumu, jis buvo 0,9 l/kg. Cukriniu diabetu sergantiems vaikams pasiskirstymo tūris yra didelis – apytiksliai 15 l/kg, o pacientams, kuriems persodinti kaulų čiulpai, gydymo metu jis kinta. Pradėjus gydymą, vidutinė jo reikšmė buvo 27,2 l/kg, bet po trijų savaičių sumažėjo iki 21,8 l/kg.

Biotransformacija
Ciklosporinas, žmogaus organizme dalyvaujant monooksidazių fermentinei sistemai, katalizuojamai citochromo P450 III A, yra visiškai metabolizuojamas į daugelį pradinių metabolitų. Chemiškai nustatyta daugiau kaip 25 metabolitai. Fermentai, dalyvaujantys ciklosporino biotransformacijoje, yra kepenų ląstelių endoplazminiame tinkle ir virškinimo trakte. Biotransformacija pradedama trijų pagrindinių metabolitų susidarymu, iš kurių du yra monohidroksilinti dariniai (AM1 ir AM9), o trečiasis – ciklosporino N-demetilintas darinys (AM4N). Antra pagrindinių metabolitų grupė susidaro vykstant aukščiau minėtų metabolitų ciklinės nepakitusios baltyminės struktūros aminorūgšties pirmos, ketvirtos, šeštos ir devintos stereospecifinių vietų nuosekliai oksidacijai. Antriniai metabolitai susidaro gliukurono ir sulfato junginiams prisijungus prie pirmos natyvinės ciklosporino aminorūgšties β-C hidroksilinės grupės. Kitos hidroksilinės ir karboksilinės grupės, tinkamos konjugacijai, yra formuojamos ant pagrindinių metabolitų. Nepaisant didelių skirtumų tarp individų, AM1, AM2, AM1c ir AM4N yra dažniausiai nustatomi metabolitai žmogaus organizme. Ciklosporino metabolitų imunosupresinis aktyvumas yra žymiai silpnesnis lyginant su pirmine veikliąja medžiaga. Veiksmingiausias AM1 metabolitas išsaugo nuo 10 iki 20 proc. ciklosporino aktyvumo. Metabolitų imunosupresinis aktyvumas proporcingai silpnėja didėjant metabolitų poliškumui. Ciklosporino metabolitai audiniuose pasiskirsto nevienodai. Daug didesnės koncentracijos esti riebaliniame audinyje ir kasoje (40 proc.) negu kraujyje. Didžiausios koncentracijos gali būti kepenyse ir inkstuose (190 proc.). Nepaisant to, kad ciklosporino metabolitų toksiškumas eksperimentuose su gyvūnais buvo mažas, negalima aiškiai pasakyti, kad jie turi ciklosporino hepatotoksiškų ir nefrotoksiškų savybių.
Vaistų, nesąveikaujančių su citochromo sistema P450, vartojimas kartu su ciklosporinu gali veikti pastarojo metabolizmą. Citochromo P450 induktoriai mažina ciklosporino koncentraciją kraujyje, bet citochromo P450 inhibitoriai ją didina. Greipfrutų sultys taip pat turi įtakos ciklosporino metabolizmui, todėl pacientai, vartojantys Equoral, neturėtų jų gerti.

Išsiskyrimas
Ciklosporino klirensas svyruoja tarp 0,28 – 3 l/val/kg. Pagrindinis ciklosporino išsiskyrimo būdas – su tulžimi. Dalis išsiskyrusio su tulžimi ciklosporino yra reabsorbuojama. Ciklosporino išsiskyrimas iš kraujo yra bifazis. Galutinis Equoral pusinės eliminacijos laikas svyruoja tarp 8 – 18 valandų (vidutiniškai – 8,4 valandos). Ciklosporino išsiskiria į motinos pieną. Nedidelės ciklosporino koncentracijos svyruoja tarp 16 – 263 ng/ml. Dėl šios priežasties, vartojant Equoral, reikėtų nutraukti maitinimą krūtimi. Nedidelis nepakitusio ciklosporino kiekis (0,1 – 6 proc. dozės) išsiskiria su šlapimu. Aprašyta atvejų, kuomet pacientams, patyrusiems didelio laipsnio nudegimą, pusinės eliminacijos laikas buvo viena dvi valandos. Trumpesnis pusinės eliminacijos laikas buvo nustatytas ligoniams, sergantiems inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumu (vaikams ir senyvo amžiaus žmonėms) bei cukriniu diabetu sergantiems vaikams. Hemodializė ciklosporino klirensui žymaus poveikio neturi. Dializate buvo nustatyta mažesnė negu 1 proc. ciklosporino dozė. Plazmaferezė ciklosporino klirensui turi tik minimalų poveikį.
Equoral yra nauja geriamoji ciklosporino vaistinė forma, kuri, patalpinta į vandens terpę, išsisklaido į žele panašias daleles. Ši nauja forma turi polinkį padidinti bioprieinamumą ir mažinti ciklosporino farmakokinetikos nepastovumą, todėl ciklosporino koncentracija kraujyje palaikomojo gydymo metu kinta nežymiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Atlikus ilgalaikį 78 savaičių tyrimą, nustatyta, kad pelių patelėms gerokai padažnėjo limfomų, jeigu joms buvo skiriama 1, 4 ir 16 mg/kg dozė per dieną. Kepenų ląstelių karcinoma dažniau atsirado pelių patinams, gavusiems vidutinę dozę (4 mg/kg per dieną) lyginant su kontroline grupe. Atlikus 24 mėnesių tyrimą, nustatyta, kad žiurkėms, gavusioms 0,5, 2 ir 8 mg/kg dozę per dieną, labai padažnėjo kasos adenomos atvejų. Kepenų ląstelių karcinomos dažnis nuo dozės nepriklausė.
Nors žmonėms, vartojusiems ciklosporiną, atsirado limfomų, odos navikų, krūties vėžys, tačiau priežastinio ryšio su ciklosporino vartojimu neįrodyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas
Kapsulės užpildas
25, 50 ir 100 mg Equoral
Bevandenis etanolis
Poliglicerolio (3) oleatas
Poliglicerolio (10) oleatas
Makrogolio glicerolio hidroksistearatas
D, L – (alfa) Tokoferolis
Želatininė kapsulė
25 ir 50 mg Equoral
Želatina
85 proc. glicerolis
70 proc. nesikristalizuojantis sorbitolio tirpalas
Geležies oksidas, geltonasis
Titano dioksidas
Glicinas
Dažai
100 mg Equoral
Želatina
85 proc. glicerolis
70 proc. nesikristalizuojantis sorbitolio tirpalas
Geležies oksidas, rudasis
Titano dioksidas
Glicinas
Dažai

6.2Nesuderinamumai
Jeigu temperatūra pakyla daugiau kaip 40ºC, kapsulės gali suminkštėti arba deformuotis.
Santykinė drėgmė daugiau 75 proc. gali sukelti kapsulės suminkštėjimą arba deformaciją arba kitų neigiamų reiškinių, ypač želatinos užkrėtimą mikrobais.

6.3Tinkamumo laikas
24 mėnesiai. Vaisto negalima vartoti pasibaigus jo tinkamumo laikui.

6.4Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje. Negalima šaldyti. Saugoti nuo šalčio.
Vartojant vaistą, kapsulės privalo būti laikomos originalioje pakuotėje.

6.5Pirminės pakuotės pobūdis ir turinys
Kapsulės supakuotos į A1/A1 lakštus (5 lakštai, kiekviename 10 kapsulių), kurie supakuoti į kartoninę dėžutę kartu su informaciniu lapeliu.