Ranisan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ranisan 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 168 mg ranitidino hidrochlorido, kas atitinka 150 mg ranitidino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Baltos ar balkšvos lęšio formos tabletės su vagele padalijimui.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

-Įvairių morfologinių formų peptinės opos: stemplės ir skrandžio opos, dvylikapirštės žarnos stormens ir postormeninės dalies opos, anastomozės opos po skrandžio operacijų (pažeidimų sumažinimui ir ligos recidyvų profilaktikai).
- Ūmios stresinės opos, išsivysčiusios po traumų, chirurginių intervencijų (taip pat ir organų transplantacijos).
- Zollinger - Ellison sindromas.
- Hemoraginė gastropatija.
- Funkcinė gastropatija su padidėjusiu rūgštingumu, rėmeniu.
- Prieš bendrąją nejautrą Mendelson’o sindromo (skrandžio sulčių aspiracija nejautros metu) profilaktikai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Ūmių peptinių opų gydymui įprastinė dozė yra po 1 tabletę vaisto du kartus per dieną (300 mg) – išgeriant ryte ir vakare arba po 2 tabletes (300 mg) vaisto prieš einant miegoti. Gydymą reikia tęsti iki tol, kol peptinės opos užgis (tai reikia patvirtinti atlikus endoskopinį tyrimą).
Gydymas paprastai trunka 4-8 savaites. Peptinių opų recidyvų profilaktikai rekomenduojama dar net iki 12 mėnesių skirti po 1 tabletę vaisto (150 mg) vakare prieš einant miegoti.
Refliuksinio ezofagito ir nesteroidinių priešuždegiminių vaistų sukeltoms opoms gydyti skiriama po 2 tabletes (300 mg) vaisto du kartus per dieną (iš viso 600 mg) 2-3 mėnesius. Recidyvų profilaktikai skiriama po 1 tabletę (150 mg) vaisto du kartus per dieną (iš viso 300 mg).
Zollinger - Ellison sindromo atveju pradinė dozė yra po vieną tabletę vaisto 3 kartus per dieną (tai yra 450 mg). Priklausomai nuo paciento klinikinės būklės, dozę galima padidinti iki 6 ar net daugiau tablečių per dieną, tačiau tokiu atveju labiau tinka skirti protonų siurblio inhibitorius. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas mažiau 50 ml/min.) Ranisan paros dozę reikia sumažinti pusiau.
Jeigu nėra absoliučiai būtina, vaisto nereikėtų skirti jaunesniems nei 15 metų vaikams.

4.3 Kontraindikacijos

Ranisan negalima vartoti esant žinomam padidėjusiam jautrumui ranitidinui ar sudėtinėms vaisto dalims.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydymą reikia atmesti skrandžio opos piktybinio proceso galimybę. Skrandžio opų simptomų sumažėjimas pradėjus vartoti Ranisan neatmeta piktybinio proceso galimybės. Inkstų nepakankamumo atveju biologinis ranitidino pusinės eliminacijos periodas pailgėja, priklausomai nuo inkstų funkcijos. Anurijos atveju jis siekia 9,6-18,3 valandų.

Vyresniems nei 65 metų pacientams biologinis pusinės eliminacijos periodas pailgėja iki 2,4-4,0 valandų. Kepenų funkcijos nepakankamumo atveju, lyginant su sveikais savanoriais, biologinis ranitidino prieinamumas padidėja apie 20%. Dėl to šiems pacientams stebima didesnė ranitidino koncentracija kraujo plazmoje.

Ranitidinu gydytiems pacientams gali būti melagingai neigiami odos testų rezultatai.

Nerekomenduojama skirti šį vaistą jaunesniems nei 15 metų vaikams, kadangi šioje amžiaus grupėje nėra pakankamai patvirtintas vaisto vartojimo saugumas ir dozavimas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lyginant su cimetidinu, ranitidinas praktiškai neturi jokio poveikio mikrosomų monooksigenazės sistemai. Todėl vaistų tarpusavio sąveika, kuri yra kliniškai gana reikšminga vartojant cimetidiną, paprastai nepasireiškia vartojant ranitidiną.

Cimetidino atveju pagrindinis vaistų tarpusavio sąveikos pasireiškimo mechanizmas yra citochromo P 450 sistemos slopinimas. Tuo tarpu ranitidino atveju poveikis citochromui P 450 yra tiek nereikšmingas, kad dėl to vaistų tarpusavio sąveika nepasireiškia. Iš organizmo ranitidinas išskiriamas vykstant filtracijai glomeruluose ir sekrecijai kanalėliuose. Dėl šio mechanizmo pasireiškia tam tikra kliniškai reikšminga ranitidino tarpusavio sąveika su kai kuriais vaistais (prokainamidu, aceltilprokainamidu ir triamterenu).
Ranitidinas yra labai efektyvus druskos rūgšties sekrecijos inhibitorius. Silpnai rūgštinių vaistų absorbcija priklauso nuo skrandžio turinio pH ir todėl vartojant juos kartu su ranitidinu biologinis prieinamumas gali sumažėti. Vartojant ranitidiną kartu su mažomis antacidinių vaistų dozėmis ir taip pat su anticholinerginiais vaistais, gali padidėti ranitidino efektyvumas. Didelės antacidinių vaistų dozės mažina ranitidino absorbciją.

Ranitidinas gali sustiprinti arba susilpninti diazepamo efektyvumą (jų tarpusavio sąveikos tyrimų rezultatai yra prieštaringi), ypač vyresnio amžiaus pacientams.
Vartojant ranitidiną kartu su teofilinu, gali padidėti teofilino koncentracija kraujo plazmoje ir todėl pasireikšti tachikardija, nerimas ar spazmai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ranitidinas patenka į motinos pieną, kur jo koncentracija viršija koncentraciją kraujo plazmoje. Po vienkartinės geriamosios 150 mg ranitidino dozės koncentracijos motinos piene ir kraujo plazmoje santykis yra 0,6 – 2,7 (po 2 valandų po vaisto suvartojimo), 1,1 – 10,2 (po 4 valandų po vaisto suvartojimo) ir 2,9 – 17,1 (po 8 valandų po vaisto suvartojimo). Po pakartotinių vaisto dozių šis skirtumas yra net didesnis. Ranitidino kiekis, kurį naujagimis gauna su motinos pienu, gali siekti 0,4–0,5 mg/kg/per dieną, tai sudaro iki 11,9% motinos suvartojamos dozės. Iki šiol dar nenustatyta, ar tokia dozė gali sukelti nepageidaujamą poveikį krūtimi maitinamam kūdikiui. Dėl išvardintų priežasčių ranitidinas laktacijos metu neturėtų būti vartojamas.

Ranitidinas pereina placentos barjerą, jo koncentracija vaisiaus audiniuose atitinka koncentraciją kraujo plazmoje. Šiuo metu nėra didelės patirties dėl ranitidino vartojimo nėštumo metu. Atliekant tyrimus mutageninis, kancerogeninis ar teratogeninis ranitidino poveikis nenustatytas. Jeigu ranitidiną reikia skirti nėštumo metu, reikia kruopščiai įvertinti galimą neigiamą poveikį vaisiui ir vaistą skirti tik esant patvirtintai diagnozei, ir tik trumpą laiko tarpą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra žinoma jokio Ranisan neigiamo poveikio veiklai, reikalaujančiai padidėjusio dėmesingumo, judesių koordinacijos ir greitos reakcijos (transporto priemonių vairavimui, mechanizmų valdymui, darbui aukštumoje).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Pagal susitarimą nepageidaujami reiškiniai klasifikuojami taip: labai dažni (>1/10), dažni (>1/100, <1/10), nedažni (>1/1000, <1/100), reti (>1/10 000, <1/1000), labai reti (1/10 000).

Nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatytas pagal vaisto poveikio stebėjimo tyrimų spontaninius pranešimus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai reti: pakitęs kraujo ląstelių kiekis (leukopenija,trombocitopenija). Šie reiškiniai paprastai laikini. Agranulocitozė ar pancitopenija, retkarčiais su kaulų čiulpų hipoplazija ar aplazija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos (dilgėlinė, angioneurozinė edema, karščiavimas, bronchų spazmas, hipotenzija ir krūtinės skausmas)
Labai reti: anafilaksinis šokas.

Psichikos sutrikimai
Labai reti: laikinas sumišimas, depresija, haliucinacijos.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai reti: galvos skausmas (retkarčiais stiprus), galvos svaigimas ir laikinas nevalingas judesių sutrikimas.

Akies sutrikimai
Labai reti: laikinas neryškus matymas.

Širdies sutrikimai
Labai reti: bradikardija ir A-V blokada.

Kraujagyslių sutrikimai
Labai reti: vaskulitas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai reti: ūminis pankreatitas, viduriavimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Reti: laikinai ir grįžtamai pakitę kepenų funkcijos tyrimų rezultatai.
Labai reti: hepatitas (hepatoceliulinis, hepatokanalikulinis ar mišrus) su gelta ar be jos, šie reiškiniai paprastai grįžtami.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Reti: odos bėrimas.
Labai reti: daugiaformė eritema, nuplikimas.

Skeleto raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Labai reti: artralgija ir mialgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai reti: ūminis intersticinis nefritas.

Lytinės sistemos ir krūtų sutrikimai
Labai reti: laikina impotencija, krūtų simptomai vyrams.

4.9 Perdozavimas

Iki šiol ranitidino perdozavimo simptomų nestebėta.
Gydymas yra simptominis, jokio specifinio antidoto nėra žinoma. Iš kraujotakos ranitidiną galima pašalinti taikant dializę.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo pepsinės opos ir gastroezofaginio refliukso ligos, H2 histamino receptorių blokatoriai, ATC kodas – A02BA02.

Ranitidinas laikinai blokuoja skrandžio gleivinės parietalinių ląstelių H2 receptorius ir taip slopina tiek bazinę, tiek stimuliuotą skrandžio sulčių sekreciją.
Ranitidino koncentracija plazmoje būtina 50% druskos rūgšties sekrecijos, stimuliuotos histaminu, slopinimui yra 165 ng/ml (po vienkartinės 150 mg ranitidino dozės susidaro 403-411 ng/ml koncentracija plazmoje, o pastovi koncentracija vartojant po 150 mg kas 12 valandų yra 653 ng/ml); pasiekta koncentracija išlieka mažiausiai 8 valandas.

Ranitidinas mažina vandenilio jonų koncentraciją ir taip pat bendrą skrandyje sekretuotų skysčių tūrį. Skrandžio turinio rūgštingumo sumažėjimas linijiniu būdu priklauso nuo vaisto dozės (išgerto ar suleisto parenteraliai).

Ranitidinas priklausomai nuo suvartotos dozės mažina pepsino sekreciją. Dėl poveikio skrandžio turinio rūgštingumui jis sustabdo pepsinogeno virtimą veikliu pepsinu, kadangi esant pH>4 ši transformacija nevyksta, o kai pH yra dar didesnis, net vyksta pepsino denatūracija.

Priklausomai nuo dozės, ranitidinas didina apatinio stemplės sfinkterio tonusą.

Skirtingai nei cimetidinas, ranitidinas nepasižymi antiandrogeniniu poveikiu ir neveikia testosterono ir dihidrotetosterono kiekio kraujo plazmoje. Tiek sergantiems asmenims, tiek sveikiems savanoriams jis neturi poveikio liuteinizuojančio ir folikulus stimuliuojančio hormonų koncentracijai kraujo plazmoje, nesvarbu, ar vaistas vartojamas ilgą laiką, ar po vienkartinės dozės. Skiriant normaliomis terapinėmis dozėmis, ranitidinas neturi poveikio prolaktino koncentracijai plazmoje ir jo ekskrecijai. Ilgai vartojant nėra veikiamas skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis (TSH); šiek tiek, tačiau statistiškai patikimai sumažėja tirotropiną atpalaiduojančio hormono (TRH) sekrecija. Ranitidinas neveikia gliukozės ir insulino koncentracijos kraujo plazmoje. Ranitidinas neturi poveikio kortizolio koncentracijai kraujo plazmoje ir tik minimalų poveikį kepenų mikrosomų monooksigenazės sistemai. Jis praktiškai neturi poveikio citochromui P 450. Nors cimetidinas, slopindamas citochromą P 450, sukelia vaistų tarpusavio sąveiką, ranitidinas jos visai nesukelia arba sukelia tik kliniškai visai nereikšmingą. Net ir ilgai gydant ranitidinas neturi neigiamo poveikio kraujo plazmos lipoproteinų, cholesterolio ir triacilglicerolio kiekiui.
Vartojant normaliomis terapinėmis dozėmis (tiek geriant, tiek leidžiant parenteraliai) ranitidinas nesukelia neigiamo poveikio hemodinamikai. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis histaminas, veikdamas per H1 receptorius, sukelia bronchų susitraukimą, tuo tarpu stimuliuojant H2 receptorius, sukeliamas bronchų išsiplėtimas. Todėl teoriškai H2 receptorių antagonistai gali sustiprinti histamino sukeltą bronchų susitraukimą. Tačiau tiksliniai tyrimai su sveikais savanoriais ir pacientais šios teorijos nepatvirtino.

Ranitidinas nesukelia jokio neigiamo poveikio pacientams, sergantiems obstrukcine plaučių liga. Histaminas yra endogeninė medžiaga, keičianti organizmo imuninės sistemos būklę, ypač sukeliant T limfocitų subpoluliacijos – supresorių proliferaciją. Ranitidinas neturi poveikio nei bendram limfocitų skaičiui, nei jų funkcijai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas ranitidinas yra pakankamai greit absorbuojamas. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 1-3 valandas. Po absorbcijos pirmojo praėjimo kraujotaka per kepenis metu, vyksta reliatyviai didelis metabolizmas kepenyse. Išgerto ranitidino absoliutus biologinis prieinamumas yra 39-87,8%, paprastai apie 50%. Jeigu dozė yra 20-300 mg, priklausomybė tarp dozės ir koncentracijos plazmoje yra linijinė. Geriant vaistą po valgio jokių žymesnių ranitidino koncentracijos plazmoje ir farmakokinetikos skirtumų nestebėta. Po vienkartinės 150 mg ranitidino dozės didžiausia plazmoje susidaranti koncentracija yra 403-411 ng/ml. Po pakartotinų tokios pačios dozės vartojimų kas 12 valandų yra pasiekiama stabili 653 ng/ml koncentracija plazmoje.

Ranitidino pasiskirstymo tūris tiek po injekcijos, tiek suleidus išlieka stabilus ir siekia 1,16-1,87 l/kg. Ranitidinas patenka į audinius ir sekretus labai gerai. Pasiekia didelę koncentraciją motinos piene, taip pat patenka į CNS, kur pasiekia 15-20% koncentraciją (lyginant su koncentracija plazmoje). Apie 15% susijungia su plazmos baltymais. Bendras klirensas yra 568-709 ml/min. Ranitidino kepenų klirensas po parenteralinio suleidimo sudaro apie 30% bendro klirenso, o po išgėrimo – iki 70% bendro klirenso. Per 24 valandas po suvartojimo maždaug ¼- 1/3 išgertos vaisto dozės yra išskiriama nepakitusios formos su šlapimu, o po lėtos intraveninės vaisto dozės – beveik 70%. Ranitidinas per inkstus yra išskiriamas vykstant filtracijai glomeruluose ir sekrecijai kanaliukuose. Vykstant ranitidino biotransformacijai organizme susidaro 3 pagrindiniai jo metabolitai. Visi jie yra farmakologiškai neaktyvūs, tačiau yra labiau hidrofiliniai nei ranitidinas ir todėl išskiriami su šlapimu.

Lyginant peroraliai ir parenteraliai vartojamą vaistą nebuvo išaiškinta didelio skirtumo tarp atskirų metabolitų kiekio santykio. Ranitidinas yra metabolizuojamas daugiausiai susidarant ranitidino-N-oksidui (3-5%,), ranitidino-S-oksidui (1,1 –1,7%,) ir demetilranitidinui (1,7-2,4%,). Skiriant sveikiems savanoriams biologinis ranitidino pusinės eliminacijos periodas yra 1,6-2,1 valandos po parenteralinio suvartojimo ir 2,1–3,1 valandos po išgėrimo. Biologinis pusinės eliminacijos periodas, priklausomai nuo inkstų funkcijos, yra ilgesnis ligoniams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, ir esant anurijai 9,6-18,3 valandas. Vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams biologinis pusinės eliminacijos periodas yra šiek tiek ilgesnis ir siekia iki 2,4-4,0 valandų. Esant kepenų nepakankamumui, lyginant su sveikais savanoriais, ranitidino biologinis prieinamumas padidėja maždaug 20%, todėl ligoniams su kepenų nepakankamumu būna didesnė ranitidino koncentracija kraujo plazmoje.
Ranitidiną galima pašalinti atliekant hemodializę (apie 56% vienos procedūros metu).

Kai kurios ranitidino farmakokinetikos ypatybės:

Maksimali koncentracija kraujyje
Cmax (ng/ml)
40 mg per os
80 mg per os
100 mg per os
150 mg per os
50 mg IV
140-176
186-274
210-436
403-411
390-608

Laikas, per kurį susidaro maksimali koncentracija 1-3 val.
Absoliutus biologinis prieinamumas 39-87,8 %.
Pasiskirstymo tūris 1,16-1,87 l/kg.
Susijungimas su kraujo plazmos baltymais 15 %.
Bendras klirensas 568-709 ml/min.
Inkstų klirensas išgėrus 170-215 ml/min., pavartojus į veną 390-495 nl/min.
Biologinis pusinės eliminacijos periodas: sveikiems savanoriams išgėrus vaisto 2,1-3,1 val., suvartojus į veną 1,6-2,1 val.; vyresniems asmenims 2,4-4,0 val.; inkstų nepakankamumo atveju 3,6-5,9val.; anurijos atveju 9,6-18,3 val.
Vaisto kiekis išskiriamas nepakitusios formos su šlapimu per 24 valandas išgėrus vaisto 25-30 %, suleidus į veną 70 %.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūmus toksinis poveikis buvo įvertintas pelėms ir žiurkėms skiriant vaistą peroraliai (per skrandžio dreną) ir suleidus į raumenis. Rezultatai rodo, kad skiriant peroraliai LD50 yra 1 058,6 mg/kg (903,5-1289,1) pelių patinėliams ir 839,9 mg/kg (778,3-963,1) pelių patelėms bei 2703,0 mg/kg (2115,6-3114,4) žiurkių patinėliams ir 1567,4 mg/kg (1413,2 –1841,7) žiurkių patelėms. Suleidus į raumenis LD50 yra 596,1 mg/kg (503,0-1139,0) pelių patinėliams ir 520,9 mg/kg (476,5-563,8) pelių patelėms bei 2523,8 mg/kg (2353,8-2719,0) žiurkių patinėliams ir 2236,8 mg/kg (2157,3-2317,3) žiurkių patelėms.
Šis LD50 įvertinimas, įskaitant histologinį patvirtinimą (gauti neigiami rezultatai), buvo atliktas po tirtų gyvūnėlių žūties arba užmušus išlikusius gyvus gyvūnėlius.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:
Kukurūzų krakmolas
Mikrokristalinė celiuliozė
Kopovidonas
Povidonas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:
Hipromeliozė 5
Titano dioksidas
Makrogolis 6000
Magnio stearatas
Dibutilftalatas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje
Lizdinę plokštelę laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio/ aliuminio lizdinė plokštelė, informacinis lapelis, popierinė dėžutė.
Pakuotė: 30 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.