Monosan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Monosan 20 mg tabletės
Monosan 40 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 20 mg arba 40 mg izosorbido mononitrato.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletės.
Tabletės yra baltos, plokščios, su vagele dalijimui, 20 mg tabletės yra 7 mm skersmens, 40 mg tabletės  9 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

- Krūtinės anginos gydymas ir jos priepuolių profilaktika.
- Lėtinio širdies veiklos nepakankamumo gydymas (Monosan vartojama kartu su kitais medikamentais nuo širdies nepakankamumo).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaistas skirtas vartoti suaugusiems ir vyresniems nei 15 metų asmenims.

Gydymas Monosan turi būti pradedamas nuo mažiausios dozės, kuri gydymo metu, esant reikalui, gali būti didinama.

Paprastai vartojama po 1 tabletę (po 20 mg arba 40 mg) du kartus per dieną iš ryto ir popietės metu (pvz., 8 val. ir 15 val.). Tam, kad būtų išvengta tolerancijos pasireiškimo, antrąją tabletę reikia išgerti praėjus ne daugiau kaip 8 valandoms po pirmosios.

Variantine krūtinės angina sergantiems žmonėms, kuriems nakties metu dažnai pasireiškia priepuoliai, šio vaistinio preparato geriau gerti ryte ir prieš pat miegą.

Jeigu poveikis yra nepakankamas, paros dozę galima padidinti iki 120 mg.

Pacientams, turintiems polinkį į hipotenziją arba ortostatinį kolapsą bei pacientams, kuriems nepraeina vaisto sukeltas nepageidaujamas poveikis (galvos skausmas, galvos sukimasis), reikia skirti vartoti mažesnę dozę, t. y. gerti po 10 mg (1/2 Monosan 20 mg tabletės) du kartus per parą.

Tabletes reikia gerti po valgio, nekramtant, užsigeriant pakankamu kiekiu skysčio.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs organizmo jautrumas organiniams nitratams ar pagalbinėms vaisto medžiagoms.
- Ūmus miokardo infarktas tuo atveju, jeigu yra mažas prisipildymo spaudimas.
- Ūmus kraujotakos nepakankamumas (šokas, kolapsas).
- Hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija.
- Hipovolemija.
- Sunki hipotenzija.
- Širdies tamponada.
- Aortos ar mitralinė stenozė.
- Konstrukcinis perikarditas.
- Didoka anemija.
- Galvos trauma.
- Smegenų hemoragija.
- Uždaro kampo glaukoma.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (methemoglobinemijos rizika), sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, hipotirozė, neseniai ištikęs miokardo infarktas, hipotermija, per stipri virškinimo trakto motorika, malabsorbcija ar polinkis į ortostatinius ar kraujotakos reguliacijos sutrikimus, reikia įvertinti gydymo rizikos ir naudos santykį.
Izosorbido-5-mononitratas neturi poveikio gliukozės kiekiui kraujyje, todėl preparato galima vartoti cukriniu diabetu sergantiems ligoniams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Hipotenzinis izosorbido-5-mononitrato poveikis sustiprėja vartojant jį kartu su kraujagysles plečiančiais vaistais, pvz.,: kalcio kanalų blokatoriais, antihipertenziniais vaistais ar tricikliais antidepresantais.

Antihipertenzinis izosorbido-5-mononitrato poveikis taip pat sustiprėja, jeigu jo vartojama kartu su 5-fosfodiesterazės inhibitoriais, pvz., sildenafiliu, todėl jų kartu vartoti draudžiama.

Geriant kartu alkoholio, sustiprėja hipotenzinis vaisto poveikis ir pasireiškia galvos skausmas.

Slopindamas tam tikrų prostaglandinų biosintezę, indometacinas silpnina nitratų poveikį.

Izosorbido-5-mononitratas prie kraujo plazmos baltymų beveik nesijungia, todėl sąveikos su kitais medikamentais dėl atpalaidavimo iš junginių su baltymais pasireikšti neturėtų. Izosorbido-5-mononitratas neindukuoja kepenų fermentų, todėl sąveikos su kitais vaistais dėl fermentų indukcijos nepasireiškia.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo metu Monosan galima vartoti tik būtiniausiu atveju. Nėra žinoma, ar izosorbido-5-mononitratas patenka į motinos pieną, todėl žindymo laikotarpiu preparato vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti, valdyti mechanizmus

Monosan gali daryti neigiamą poveikį gebėjimui dirbti darbą, reikalaujantį didesnio dėmesio sukaupimo (pvz.,: vairuoti transporto priemones, valdyti mechanizmus), ypač gydymo pradžioje.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Terapinėmis dozėmis vartojami nitratai yra saugūs ir gerai toleruojami. Dažniausia reakcija yra galvos skausmas, ypač gydymo pradžioje. Jis pasireiškia dėl smegenų dangalų arterijų išsiplėtimo. Skausmą silpnina analgetikai. Galvos skausmas paprastai priklauso nuo vaisto dozės dydžio ir po kelių gydymo parų praeina. Todėl rekomenduojama gydymą pradėti nuo mažesnės dozės, kurią po kelių parų galima didinti iki reikiamos. Kartu vartojant alkoholio labai padidėja galvos skausmo pasireiškimo tikimybė.
Dėl venų išsiplėtimo gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija, o esant širdies nepakankamumui netgi ir sinkopė. Tokio poveikio rizika labai padidėja kartu vartojant alkoholio. Ryški vagotonija retai gali sukelti pilną širdies blokadą ar asistoliją. Nitratų sukelta sinkopė gydoma pakeliant aukščiau ligonio kojas, kartais gali prireikti į veną leisti skysčių.
Retais atvejais gali pasireikšti burnos džiūvimas, pykinimas, veido paraudimas, alerginė odos reakcija, bendrasis silpnumas, nuovargis, su krūtinės skausmo sustiprėjimu susijusi refleksinė tachikardija, edema, karščiavimas ar širdies nepakankamumas.

4.9 Perdozavimas

Gydant izosorbido-5-mononitratu, ūmi intoksikacija yra labai reta. Nepaisant nitritų jonų sąveikos su hemoglobinu, vartojant net dideles nitratų dozes, kraujo plazmoje nitritų jonų neatsiranda toks kiekis, koks suagusiems žmonėms gali sukelti reikšmingą methemoglobinemiją. Intoksikacija galima vaikams (dažniausiai tiems, kurie netyčia išgeria tablečių), kurių žarnyno bakterijos nitratų jonus gali versti toksinį poveikį sukeliančiais nitritų jonais.

Perdozavimo simptomai: veido paraudimas, galvos skausmas, nerimas, ortostatinė hipotenzija, sunkiais atvejais - cianozė.

Gydymas yra simptominis. Pakeliamos aukščiau kojos, duodama deguonies. Jeigu tablečių išgerta daug, plaunamas skrandis. Esant cianozei dėl methemoglobinemijos lėtai į veną reikia suleisti 1 mg/kg kūno svorio metileno mėlio dozę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  vazodilatatoriai širdies ligoms gydyti, organiniai nitratai, ATC kodas  C01DA14.
Svarbiausias farmakologinis visų nitratų poveikis yra lygiųjų raumenų, ypač kraujagyslių, atpalaidavimas, dėl kurio plečiamos periferinės venos, arterijos bei širdies vainikinės arterijos. Veikiami glutationo laisvų SH grupių, nitratai verčiami į nitrosotiolį iš kurio endotelyje atsipalaiduoja azoto oksidas (NO), identiškas endotelio išskiriamam atpalaidavimo faktoriui (angl. EDRF). NO yra sveiko, nepažeisto endotelio ląstelėse ir jis stimuliuoja guanilatciklazę. Šis fermentas skatina cGMF sintezę ir taip mažina laisvo kalcio kiekį ląstelėje, tokiu būdu sukeldamas lygiųjų raumenų atsipalaidavimą.
Dėl sklerozės proceso pakitusiose arterijose EDRF gamyba yra sutrikusi. Todėl vartojant nitratų papildomas koronarine širdies liga sergantiems ligoniams EDRF kiekis.

Nitratams būdinga savybė, kuri yra svarbi ir gydymo jais metu, yra vadinamoji tolerancija. Šis terminas reiškia, jog nitratų vartojant ilgai, jų poveikis kraujagyslėms ir antiangininis poveikis greitai silpnėja. Nustatyta, kad nepertraukiamai vartojant nitratų, per 24-28 valandas paprastai žymiai susilpnėja jų poveikis sisteminei hemodinamikai, kraujagysles plečiantis poveikis, pasireiškiantis koronarinėms kraujagyslėms bei antiagregacinis poveikis. Padarius 48 val. pertrauką, vaisto poveikis tampa normalus. Daugelio tyrimų metu nustatyta, kad ši tolerancija pasireiškia vartojant bet kokio organinio nitrato, nepriklausomai nuo vartojimo būdo (išskyrus vartojimą po liežuviu). Tolerancija yra kryžminė, tai reiškia, jog tolerancija pasireiškia visiems nitratų preparatams, nepriklausomai nuo to, kuris preparatas ją sukėlė. Kuo didesnė dozė, tuo greičiau pasireiškia tolerancija. Po liežuviu vartojamų nitratų veiksmingumas išlieka net atsiradus tolerancijai. Tolerancijos pasireiškimo būdas buvo plačiai tirtas, tačiau nėra iki šiol visiškai išaiškintas. Labiausiai paplitęs paaiškinimas yra merkapto grupių išeikvojimas. Dėl ilgalaikio egzogeninių nitratų poveikio lygiuosiuose raumenyse išeikvojamosmerkapto grupės, kurios reikalingos nitratų virtimui S-nitrosotioliu ir azoto oksidu, dėl to sumažėja guanilatciklazės aktyvavimas ir cGMF kiekis. Dėl to silpnėja nitratų poveikis kraujagyslėms nepaisant pakankamo jų kiekio kraujyje.
Laimei, daugelio tyrimų metu buvo patvirtinta, kad tolerancijos nitratams galima išvengti (arba pašalinti, jeigu ji jau atsirado), nutraukus nitratų vartojimą 8-12 valandų. Todėl gydymo metu naudojama pertraukiamas vaisto vartojimo būdas. Dažniausiai taikomas asimetrinis dozavimas, tai yra nitratų geriama 8  val. ir 15 valandą.

Kai kurių tyrimų duomenimis, naktį krūtinės anginos priepuoliai būna dažnesni ir prieš rytinės dozės vartojimą sumažėja krūvio toleravimas (vadinamasis “vidurnakčio” efektas). Tai paaiškinama atoveiksmio fenomenu, pasireiškiančiu koronarinių arterijų tonuso padidėjimu po to, kai nitratų kraujyje nebelieka.

Pertraukiamo gydymo kursas nebūtinai turi būti griežtai taikomas visiems ligoniams. Kai kuriems ligoniams antiangininis poveikis stebimas, net ir nuolat vartojant vaistą. Iki šiol dar nėra paaiškintas neatitikimas tarp objektyvių ir subjektyvių išemijos parametrų. Be to, būtina atsižvelgti į krūtinės anginos priepuolių pasiskirstymo ir ligonio aktyvumo per parą skirtumus. Jeigu reikia, laikotarpiu, kai nitratų negeriama, galima vartoti kito antiangininio vaisto. Ligoniams, sergantiems variantine krūtinės angina, susijusia su dažnais stenokardijos priepuoliais naktį, vaisto geriau gerti ryte ir prieš pat einant miegoti. Be to, nitratai veikia tromboksano ir prostaciklinų sistemą ir dėl to tromboksano sintezė nuslopinama daugiau negu prostaciklino. Dėl to sumažėja trombocitų adhezija ir agregacija.
Izosorbido-5-mononitratas plečia tiek venas, tiek arterijas. Net ir vartojant mažas vaisto dozes, venos išsiplečia daugiau negu arterijos. Manoma, kad to priežastis gali būti geresnė vaisto fiksacija venų sienelėje, dėl kurios padidina periferinių venų talpa. Dėl to labai sumažėja širdies prieškrūvis, kairiojo skilvelio diastolinis spaudimas ir dėl to mažėja širdies skilvelių sienelių tonusas. Sumažėja deguonies sunaudojimas. Sisteminis arterinis spaudimas (ypač sistolinis) sumažėja tik vartojant didesnes nitratų dozes. Tai sukelia kompensacijos procesus – tachikardiją ir vidaus organų kraujagyslių susitraukimą. Hemodinaminiams nitratų efektams žymų poveikį gali turėti skirtingas simpatinės nervų sistemos tonusas ir cirkuliuojančių katecholaminų kiekis.

Nitratų poveikis koronarinei kraujotakai yra kompleksinis. Jie tiesiogiai veikia lygiuosius didžiųjų epikardinių koronarinių kraujagyslių šakų raumenis, todėl kraujagyslės išsiplečia, o tai yra būtina spazmui pašalinti. Tačiau mažindami deguonies suvartojimą širdies raumenyje, nitratai veikia raumenų medžiagų apykaitos autoreguliaciją. Arterijolių pasipriešinimas padidėja, bendras širdies raumens aprūpinimas krauju išlieka nepakitęs ar net sumažėja.

Taip pat yra svarbu, kad nitratai sudaro sąlygas kraujui persiskirstyti koronarinėse kraujagyslėse iš sveikų sričių į išemijos paveiktas vietas. Toks persiskirstymas pagerina aprūpinimą krauju, visų pirma pažeistas subendokardinės srities miokardo vietas, ir priklauso nuo kairiojo skilvelio sienelės tonuso sumažėjimo, tai yra nuo sisteminio nitratų poveikio kraujotakai.

Kita reikšminga nitratų nauda gydant krūtinės anginą yra ta, kad jie ir kiti antiangininiai vaistai, pvz.,: kalcio kanalų blokatoriai, beta adrenoblokatoriai, sukelia sinergetinį poveikį. Tai leidžia jų vartoti kartu su kitais vaistais ir didina gydomojo poveikio pasireiškimo tikimybę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas izosorbido-5-mononitratas greitai absorbuojamas. Maksimali koncentracija kraujo plazmoje susidaro per vieną valandą. Pirmo prasiskverbimo per kepenis metu izosorbido mononitratas nemetabolizuojamas, todėl biologinis prieinamumas yra beveik 100%. Vaistas nesijungia su kraujo plazmos baltymais. Pasiskirstymo tūris yra 0,62 l/kg kūno svorio, klirensas  115 ml/min.
Biologinis pusinės eliminacijos laikas yra 4-5 valandos.

Širdies, inkstų ar kepenų nepakankamumas poveikio vaisto farmakokinetikai neturi. Veiksminga izosorbido-5-mononitrato koncentracija kraujyje yra 100 ng/ml. Įrodyta glaudi koreliacija tarp vaisto koncentracijos plazmoje ir diastolinio spaudimo plaučių arterijoje, vidutinio spaudimo dešiniajame prieširdyje ir sisteminio sistolinio ir diastolinio spaudimo.

Kepenyse izosorbido–5- mononitratas yra metabolizuojamas į izosorbidą ir izosorbido–5- mononitrato-2- gliukuronidą. Abu šie metabolitai yra farmakologiškai neaktyvūs ir išskiriami pro inkstus.

Tik 2 % izosorbido –5-mononitrato yra išskiriama nepakitusiu pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūmus toksinis poveikis
Išgertos 10 % izosorbido –5-mononitrato suspensijos (dozės 1500 – 3500 mg/kg kūno svorio) LD50 pelių patinėliams buvo 2650 mg/kg kūno svorio, pelių patelėms  2510 mg/kg kūno svorio. Žiurkių patinėliams LD50 buvo 1690 mg/kg kūno svorio, patelėms - 2100 mg/kg kūno svorio.

Mutageninis poveikis
Jis buvo tirtas modifikuotu Ames testu su Salmonella typhimurium TA 97a, TA 98 ir TA 100 auksotrofinėmis histidino grupėmis. Mutageninio izosorbido –5-mononitrato poveikio nepastebėta.
Mikrobranduolių testai buvo atliekami pagal W.Schmid su baltomis abiejų lyčių ICR pelėmis po vienkartinės 5,25 mg/kg kūno svorio ar 100 mg/kg kūno svorio izosorbido –5-mononitrato dozės. Tiriamoje medžiagoje iš pelių šlaunikaulių kaulų čiulpų polichromatofilinių eritrocitų su mikrobranduoliais padaugėjimo, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnų, kuriems buvo leidžiama injekcinio vandens, nebuvo, todėl vaistą galima laikyti nedarančiu mutageninio poveikio šioms sistemoms.
Embriotoksinis izosorbido –5-mononitrato poveikis buvo tirtas panaudojant viščiukų embrionus testuose CHEST I ir CHEST II.
Embriotoksinis izosorbido –5-mononitrato poveikis galimas nuo 1 – 10 mikrogramų dozės ir yra dažnesnis už sukeltą nespecifinių eksperimentinės aplinkos veiksnių.
Stipriausias poveikis pasireiškia antrąją parą. Taigi, apskritai vaistas turi citotoksinį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinės medžiagos

Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Kukurūzų krakmolas
Talkas
Magnio stearatas.

6.2 Nesuderinamumas

Nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC ir aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių.
Kartono dėžutėje yra 30 (3x10) tablečių ir informacinis lapelis.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Nėra.