Tulip

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tulip 10 mg
Plėvele dengtos tabletės
Tulip 20 mg
Plėvele dengtos tabletės
ATORVASTATINUM

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje Tulip 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 10,34 mg atorvastatino kalcio druskos, atitinkančios 10 mg atorvastatino.
Vienoje Tulip 20 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 20,68 mg atorvastatino kalcio druskos, atitinkančios 20 mg atorvastatino.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

10 mg tabletės yra baltos arba beveik baltos, apvalios, abipusiai išgaubtos, su plėvele. Vienoje pusėje yra įspaustas užrašas "HLA 10".
20 mg tabletės yra gelsvos, apvalios, abipusiai išgaubtos, su plėvele. Vienoje pusėje yra įspaustas užrašas "HLA 20".

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Indikacijos

- Pirminė hipercholesterolemija (Fredriksono II a tipo).
- Mišri hiperlipemija (Fredriksono II b tipo).
- Heterozigotinė arba homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija.

Šis medikamentas vartojamas kartu su tinkama dieta padidėjusiam bendro cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų kiekiui kraujyje mažinti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo būdas

Prieš gydymą Tulip tabletėmis pacientas turi pradėti laikytis dietos, kurioje yra mažas kiekis cholesterolio, ir laikytis jos viso gydymo kurso metu.

Pirminė hipercholesterolemija, mišri hiperlipemija
Pradžioje rekomenduojama gerti po vieną 10 mg tabletę 1 kartą per parą. Rekomenduojama paros dozė yra 10 – 80 mg atorvastatino. Tiksli dozė nustatoma atsižvelgiant į cholesterolio kiekį kraujyje ir vaisto poveikį jam. Po 2 - 4 gydymo savaičių arba (ir) padidinus dozę reikia nustatyti lipidų kiekį kraujyje ir atsižvelgiant į tyrimo rezultatus koreguoti dozę.

Šeiminė hipercholesterolemija
- Heterozigotinė. Pradžioje reikia gerti po 10 mg atorvastatino per parą. Paros dozę galima didinti iki 80 mg.

- Homozigotinė. Klinikinių tyrimų metu 80 mg atorvasatino paros dozė MTL cholesterolio kiekį kraujyje sumažino 17-37 .

Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu
Inkstų ligos įtakos atorvastatino koncentracijai kraujo plazmoje ir jo sukeliamam MTL cholesterolio kiekio mažėjimui įtakos nedaro, todėl pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, dozės keisti nereikia.

Senyviems žmonėms
Vyresnius nei 70 metų pacientus atorvastatinu gydyti yra tiek pat saugu ir veiksminga, kaip ir jaunesnius žmones.

4.3 Kontraindikacijos

- Aktyvi kepenų liga ar nuolatinis transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas, kurio priežastis neaiški.
- Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai Tulip tablečių daliai.
- Griaučių raumenų ligos.
- Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
- Vaisingumo laikotarpis moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų funkcijos sutrikimas
HMMMG-CoA reduktazės inhibitorių, kaip ir kitokių lipidų kiekį kraujyje mažinančių preparatų, vartojimas siejamas su biocheminių kepenų funkcijos tyrimų duomenų pokyčiu. Prieš gydymą Tulip tabletėmis, praėjus 12 savaičių nuo gydymo pradžios, pradėjus gydyti padidinta doze bei reguliariai, pvz., kas pusę metų, viso gydymo metu rekomenduojama tirti kepenų funkciją. Fermentų kiekis paprastai pakinta per pirmuosius tris gydymo mėnesius. Jeigu aminotransferazių padaugėja, pacientą reikia stebėti tol, kol jų kiekis sunormalėja. Jei alaninaminotransferazės arba aspartataminotransferazės kiekis 3 kartus viršija viršutinę normos ribą, reikia mažinti atorvastatino dozę arba nutraukti jo vartojimą. Piktnaudžiaujančius didesniu kiekiu alkoholio arba (ir) sirgusius kepenų ligomis pacientus atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Jeigu sergama aktyvia kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties nuolat yra padidėjęs aminotransferazių kiekis kraujyje, vaisto vartoti draudžiama.

Griaučių raumenys
Jei atsiranda difuzinis raumenų skausmas, jų jautrumas, silpnumas ir (arba) labai padidėja kreatino fosfokinazės (KFK) kiekis, galima įtarti, kad prasideda miopatija (raumenų skausmas ar silpnumas, kreatino fosfokinazės kiekis daugiau negu 10 kartų viršija viršutinę normos ribą).
Kad neapsunkinti tyrimo rezultatų vertinimo, KFK kiekis neturėtų būti tiriamas po ženklaus fizinio krūvio ar esant kitai jo galimo padidėjimo priežasčiai. Jei KFK kiekis ženkliai (dagiau kaip 5 kartus) padidėjęs virš bazinės reikšmės, tyrimo rezultato patvirtinimui jį reikia pakartoti po 5 – 7 dienų.
Jei kartu su statinais vartojama ciklosporinų, fibro rūgšties darinių, eritromicino, nikotino rūgšties ar priešgrybelinių azolo grupės preparatų, miopatijos pasireiškimo rizika padidėja. Prieš kompleksinį gydymą atorvastatinu ir fibro rūgšties dariniais, eritromicinu, imuninę sistemą slopinančiais vaistais, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais ar lipidų kiekį kraujyje mažinančiomis nikotino rūgšties dozėmis būtina tiksliai nustatyti laukiamos naudos ir galimo pavojaus santykį, o pacientus, kuriems pirmaisiais gydymo mėnesiais ar padidinus dozę atsiranda raumenų skausmas, jautrumo padidėjimas ar silpnumas, būtina atidžiai prižiūrėti.
Jei pasireiškia sunki ūminė būklė, kurios priežastis gali būti miopatija, arba yra rizikos veiksnių, kurie rabdomiolizės metu skatina inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pvz., sunki ūminė infekcinė liga, hipotenzija, sunki operacija, trauma, nekontroliuojami traukuliai, sunkus medžiagų apykaitos, endokrininės sistemos funkcijos ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimas), atorvastatino vartojimą reikia laikinai arba visam laikui nutraukti.

4.5 Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika

Antacidiniai medikamentai. Antacidinė suspensija, kurios sudėtyje yra magnio ir aliuminio hidroksido, maždaug 30 procentų sumažina kartu vartojamo atorvastatino koncentraciją kraujyje, tačiau dėl to vaisto sukeliamas MTL cholesterolio kiekio mažėjimas nekinta.

Kolestipolis. Vartojant kolestipolio ir atorvastatino, pastarojo medikamento koncentracija kraujo plazmoje sumažėja maždaug 25 , tačiau MTL cholesterolio kiekis sumažėja daugiau, negu vartojant vieno kurio nors iš minėtų preparatų.

Digoksinas. Kartotinės atorvastatino dozės pastovią kartu vartojamo digoksino koncentraciją kraujo plazmoje padidina apie 20  Digoksino vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Eritromicinas. Sveikų savanorių, vartojusių atorvastatino ir žinomo citochromo P 450 3A4 izofermentų inhibitoriaus eritromicino, kraujo plazmoje atorvastatino koncentracija padidėjo 40 .

Geriamieji kontraceptikai. Kartu su atorvastatinu vartojant kombinuotųjų geriamųjų kontraceptikų, noretindrono plotas po koncentracijos kreive padidėjo 30 , etinilestradiolio  20  Tokio poveikio negalima pamiršti skiriant geriamąjį kontraceptiką moterims, vartojančioms atorvastatino.

Varfarinas. Pacientams, ilgą laiką vartojantiems varfarino, pirmosiomis gydymo atorvastatinu dienomis šiek tiek sutrumpėjo protrombino laikas, tačiau po 15 gydymo dienų jis sunormalėjo. Varfarinu ir Tulip tabletėmis gydomiems ligoniams protrombino laiką reikia nustatinėti dažniau.

Gemfibrozilis ir fibro rūgšties darinai. Kartu su atorvastatinu vartojant fibro rūgšties darinius gali padidėti miopatijos pavojus. In vitro tyrimų duomenimis, gemfibrozilis slopina atorvastatino gliukuronidaciją, dėl ko pastarojo koncentracija plazmoje gali padidėti (žr. skyrių 4.4).

Greipfrutų sultys. Šiose sultyse yra viena ar daugiau medžiagų, slopinančių CYP 3A4 fermentus ir dėl to galinčių didinti jų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje. Išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių, atorvastatino AUC padidėja 37 %, o veiklaus jo metabolito ortohidroksi- darinio AUC sumažėja 20,4 %, tačiau didelis greipfrutų sulčių kiekis (gėrus 5 paras daugiau kaip 1,2 litro per parą) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto, veiklios HMG CoA reduktazę slopinančios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC – 1,3 karto. Vadinasi, vartojant atorvastatino, daug greipfrutų sulčių gerti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumas ir žindymas

Nėštumo ir žindymo laikotarpiu atorvastatino vartoti draudžiama. Cholesterolis ir kitos jo biosintezės metu atsirandančios medžiagos yra reikalingos vaisiaus vystymuisi ir steroidų bei ląstelių membranų gamybai.
Fermento HMMMG-CoA reduktazės inhibitoriai slopina cholesterolio ir galbūt kitų biologiškai veiklių cholesterolio darinių sintezę, vadinasi, gali sukelti žalingą poveikį vaisiui. HMMMG-CoA reduktazės inhibitorių nėščioms ir kūdikį krūtimi maitinančioms moterims vartoti draudžiama.
Vaisingo amžiaus moterims tablečių Tulip galima skirti tik tuo atveju, jeigu pastojimo tikimybė yra labai maža, be to, pacientę būtina informuoti apie galimą žalingą poveikį vaisiui. Jei moteris pastoja gydymo Tulip tabletėmis metu, vaisto vartojimą reikia nutraukti ir dar kartą paaiškinti apie galimą žalingą medikamento poveikį vaisiui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus Tulip tabletės netrikdo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Paprastai atorvastatinas toleruojamas gerai. Šalutinis poveikis dažniausiai būna silpnas ir laikinas. Daugiau kaip 1  pacientų atorvastatinas sukelia vidurių užkietėjimą ir pūtimą, dispepsiją, pilvo ir galvos skausmą, pykinimą, raumenų gėlimą, viduriavimą ir nemigą. Toliau išvardytas šalutinis poveikis pasireiškė klinikinių tyrimų metu atorvastatinu gydomiems ligoniams nepriklausomai nuo jį sukėlusios priežasties. Kursyvu parašyti simptomai pasireiškė  2 , paprastai parašyti – mažiau kaip 2 .

Visas organizmas. Krūtinės skausmas, veido edema, karščiavimas, kaklo rigidiškumas, bendrojo pobūdžio negalavimas, jautrumo šviesai padidėjimas, generalizuota edema.

Virškinimo traktas. Pykinimas, gastroenteritas, kepenų funkcijos tyrimo duomenų pokytis, kolitas, vėmimas, gastritas, burnos džiūvimas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, ezofagitas, raugulys, glositas, burnos gleivinės erozija, anoreksija, apetito padidėjimas, stomatitas, tulžies pūslės skausmas, cheilitas, dvylikapirštės žarnos opa, disfagija, enteritas, melena, dantenų hemoragija, skrandžio opa, tenezmas, opinis stomatitas, hepatitas, pankreatitas, cholestazinė gelta.

Kvėpavimo sistema. Bronchitas, rinitas, pneumonija, dispnėja, astma, kraujavimas iš nosies.

Nervų sistema. Nemiga, galvos svaigimas, parestezija, mieguistumas, amnezija, nenormalūs sapnai, lytinio potraukio sumažėjimas, emocijų labilumas, koordinacijos sutrikimas, periferinė neuropatija, tortikolis, veido paralyžius, hiperkinezija, depresija, hipestezija, hipertonija.

Griaučių ir raumenų sistema. Artritas, kojų mėšlungis, bursitas, tendovaginitas, miastenija, sausgyslių kontraktūra, miozitas, mialgija, artralgija, rabdomiolizė..

Oda. Niežulys, kontaktinis dermatitas, alopecija, odos sausmė, prakaitavimas, spuogai, dilgėlinė, egzema, seborėja, odos opos, pūslinis išbėrimas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso ir Džonsono sindromą bei toksinę epidermolizę.
.

Šlapimo ir lyties organai. Šlapimo organų infekcinė liga, dažnas šlapinimasis, cistitas, hematurija, impotencija, dizurija, inkstų akmenligė, naktinis šlapinimasis, epididimitas, cistinė krūtų fibroma, kraujavimas iš makšties, albuminurija, krūtų padidėjimas, metroragija, nefritas, šlapimo nelaikymas, šlapimo susilaikymas, staigus noras šlapintis, ejakuliacijos sutrikimas, gimdos hemoragija.

Specifiniai jutimai. Ambliopija, spengimas ausyse, akių sausmė, refrakcijos sutrikimas, akių hemoragija, kurtumas, glaukoma, parosmija, skonio praradimas ar pakitimas.

Širdies ir kraujagyslių sistema. Palpitacija, kraujagyslių išsiplėtimas, alpulys, migrena, ortostatinė hipotenzija, flebitas, aritmija, krūtinės angina, hipertenzija.

Medžiagų apykaita, mityba. Periferinė edema, hiperglikemija, KFK padaugėjimas, podagra, svorio padidėjimas, hipoglikemija.

Kraujo ir limfos sistema. Dėminės kraujosruvos, anemija, limfadenopatija, trombocitopenija, taškinės kraujosruvos.

4.9 Perdozavimas

Specifinio atorvastatino perdozavimo gydymo nėra. Vaisto perdozavus, reikalingas simptominis gydymas, prireikus palaikyti gyvybinę organų veiklą  ir palaikomasis gydymas. Kadangi daug vaisto jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, hemodializė labai atorvastatino eliminacijos nedidina.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinamika

Farmakoterapinė grupė: fermento HMG-CoA reduktazės inhibitorius.
ATC: C10AA05

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu blokuoja fermentą HMG-CoA reduktazę, kuris 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A paverčia mevalonatu, kuris yra sterolių, įskaitant cholesterolį, pirmtakas. Kraujotakoje cholesterolis ir trigliceridai cirkuliuoja kaip lipoproteinų molekulių dalis. Ultracentrifuguojant šios molekulės paskirstomos į didelio tankio lipoproteinus (DTL), vidutinio tankio lipoproteinus (VTL), mažo tankio lipoproteinus (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL). Trigliceridai ir cholesterolis kepenyse tampa LMTL, patenkančių į kraują ir periferinius audinius, sudedamosiomis dalimis. MTL gaminami iš LMTL ir katabolizuojami pirmiausiai per MTL jautrius receptorius. Klinikinių ir patologinių tyrimų duomenys rodo, jog žmogui bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekio padidėjimas kraujyje skatina aterosklerozės procesą ir yra širdies ir kraujagyslių ligų pasireiškimo rizikos veiksniai, o DTL cholesterolio kiekio padidėjimas yra susijęs su širdies ir kraujagyslių ligų rizikos mažėjimu.
Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų kiekį kraujo plazmoje, slopindamas HMMMG-CoA reduktazę ir cholesterolio sintezę kepenyse. Be to, kepenų ląstelių sienelėje jis didina MTL jautrių receptorių kiekį, todėl skatinamas MTL pasisavinimas ir katabolizmas. Vaistas slopina MTL sintezę, mažina MTL dalelių kiekį. MTL lipoproteinų kiekį kraujyje atorvastatinas mažina ir kai kuriems homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems, žmonėms, kuriems kiti lipidų kiekį mažinantys vaistai retai būna veiksmingi. Įvairių klinikinių tyrimų rezultatai rodo, jog žmonėms padidėjęs bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekis skatina aterosklerozės procesą, o DTL cholesterolio (ir jo pernešimo komplekso apolipoproteino B) kiekio sumažėjimas siejamas su aterosklerozės pasireiškimu.
Epidemiologiniais tyrimais nustatyta, kad ligotumas ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų yra tiesiogiai proporcingas bendram cholesterolio ir MTL cholesterolio kiekiui kraujyje ir atvirkščiai proporcingas DTL cholesterolio kiekiui. Kokią įtaką ligotumo ir mirštamumo rizikai nuo širdies išeminės ligos ir kitokių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų daro DLT cholesterolio kiekio padidėjimas ar trigliceridų (TG) kiekio sumažėjimas, nenustatyta.
Ligonių, sergančių heterozigotine ar homozigotine šeimine hipercholesterolemija, pirmine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipemija, kraujyje atorvastatinas mažina bendro cholesterolio, MTL cholesterolio, apolipoproteino B, LMTL cholesterolio bei TG kiekį, didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A-1 kiekį. Pacientų, sergančių izoliuota hipertrigliceridemija, kraujyje atorvastatinas mažina bendro cholesterolio, MTL cholesterolio, LMTL cholesterolio, apolipoproteino B, TG ir nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekį, didina DTL cholesterolio kiekį. Žmonių, sergančių disbetalipoproteinemija, kraujyje jis mažina vidutinio tankio lipoproteinų (VTL) cholesterolio kiekį. Atorvastatino įtaka ligotumui ir mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų galutinai nenustatytas.
Aterosklerozės procesą gali skatinti ne tik MTL cholesterolis, bet ir lipoproteinai, kurių sudėtyje yra cholesterolio ir TG (įskaitant LMTL cholesterolį, VTL), bei jų liekanos. TG kiekio kraujo plazmoje padidėjimas dažnai būna susijęs su DTL cholesterolio kiekio sumažėjimu, mažųjų MTL dalelių atsiradimu bei išeminės širdies ligos ne lipidų apykaitos rizikos veiksniais. Vadinasi, bendro TG kiekio padidėjimas kraujo plazmoje ne visuomet yra nepriklausomas išeminės širdies ligos rizikos veiksnys.
Kokią įtaką ligotumo ir mirštamumo nuo širdies išeminės ligos ar kitokių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikai daro tik DTL kiekio padidėjimas ar tik TG kiekio sumažėjimas, nenustatyta.
Žmogaus organizme yra veiklūs ir atorvastatinas, ir kai kurie jo metabolitai. Svarbiausia vaisto veikimo vieta yra kepenys. Jos yra ir cholesterolio sintezės, ir MTL klirenso vieta.
10 mg ar 20 mg atorvastatino dozė bendro cholesterolio kiekį sumažina atitinkamai 29  ir 33 , MTL cholesterolio kiekį – atitinkamai 39  ir 43 , apolipoproteino B – atitinkamai 32  ir 35 , TG – atitinkamai 14  ir 26 , o DTL cholesterolio kiekį padidina atitinkamai 6  ir 9 
Kadangi MTL cholesterolio kieko mažėjimas labiau priklauso nuo atorvastatino dozės, negu nuo jo koncentracijos sisteminėje kraujotakoje, todėl tikslią dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į sukeliamą poveikį.

5.2 Farmakokinetika

Rezorbcija. Išgertas atorvastatinas rezorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) atsiranda po 1-2 val. Dozę didinant, rezorbcija didėja proporcingai dozei. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra apie 14 , bendros fermento HMMMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos  maždaug 30 . Mažą biologinį prieinamumą lemia vaisto priešsisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje arba (ir) metabolizmas pirmo prasiskverbimo per kepenis metu. Nors maistas atorvastatino rezorbciją lėtina 25  ir mažina 9 , tačiau Cmax ir ploto po koncentracijos kreive (AUC) reikšmės rodo, jog MTL cholesterolio kiekis kraujyje mažėja vienodai tiek geriant vaisto valgio metu, tiek nevalgius. Atorvastatino geriant vakare, Cmax ir AUC būna 30  mažesni, negu geriant ryte, tačiau MTL cholesterolio kiekio mažėjimas yra vienodas ir nuo preparato vartojimo laiko nepriklauso.

Pasiskirstymas. Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi  98  medikamento. Atorvastatino koncentracijos kraujyje ir kraujo plazmoje santykinė reikšmė yra 0,25, vadinasi, į eritrocitus vaisto patenka mažai. Remiantis tyrimų su žiurkėmis rezultatais, galima teigti, jog į motinos pieną atorvastatino patenka.

Metabolizmas. Atorvastatinas metabolizuojamas į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai fermentą HMMMG-CoA reduktazę slopina taip kaip ir atorvastatinas. Veiklūs metabolitai sudaro maždaug 70  kraujyje esančios fermentą HMMMG-CoA reduktazę slopinančios frakcijos. Tyrimais in vitro nustatyta, kad atorvastatino metabolizmui yra svarbūs citochromo P 450 3A4 izofermentai ir kad žinomas minėtų fermentų inhibitorius eritromicinas didina kartu vartojamo atorvastatino koncentraciją kraujyje. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad ortohidroksilinti dariniai vėliau yra gliukuroninami.

Išsiskyrimas. Atorvastatinas ir jo metabolitai po metabolizmo kepenyse ir kitose vietose pirmiausiai eliminuojami su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotaką nepatenka. Žmonių kraujo plazmoje vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 14 valandų, fermentą HMMMG-CoA reduktazę slopinančios frakcijos  20 - 0 val., kadangi atsiranda veiklių metabolitų. Mažiau nei 2  atorvastatino dozės išsiskiria su šlapimu.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės. Sveikų pagyvenusių žmonių (  65 metų) pacientų kraujyje atorvastatino kiekis būna didesnis(Cmax 40  didesnė, o AUC 30  didesnis) negu jaunesnių žmonių. Tokių pat dozių poveikis senyvų žmonių MTL cholesterolio kiekio mažėjimui kraujyje yra toks pat kaip jaunesnių pacientų.

Vaikai. Informacijos apie vaisto farmakokinetiką vaikų organizme nėra.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje Cmax 20  didesnė, o AUC  10  mažesnis negu vyrų, tačiau vyrams ir moterims MTL cholesterolio kiekis mažėja vienodai.

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Inkstų ligos poveikio atorvastatino koncentracijai kraujo plazmoje ir sukeliamam MTL cholesterolio kiekio mažėjimui nedaro, todėl žmonėms, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, dozės keisti nereikia.

Hemodializė. Galutine inkstų ligos stadija sergančių ligonių organizme atorvastatino farmakokinetika netirta, tačiau manoma, jog hemodialize vaisto klirensą labai padidinti neįmanoma, kadangi daug jo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Kepenų nepakankamumas. Lėtine alkoholine kepenų liga sergančių žmonių kraujo plazmoje atorvastatino koncentracija būna daug didesnė. Jeigu pagal Childs-Pugh duomenis ligos stadija yra A, Cmax ir AUC būna 4 kartus didesni, jeigu ligos stadija yra B  nurodyti parametrai padidėja atitinkamai 16 kartų ir 11 kartų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis centrinei nervų sistemai

Kalių, tris mėnesius vartojusių 120 mg/kg kūno svorio atorvastatino paros dozę, smegenyse atsirado kraujosruvų. Sisteminėje tirtų gyvūnų kraujotakoje vaisto kiekis, apskaičiuotas atsižvelgiant į AUC0-24, buvo 16 kartų didesnis negu žmonių, vartojusių didžiausią, t. y. 80 mg, paros dozę. Dviem šunims, preparato vartojusiems dvejus metus (vienas vartojo 10 mg/kg kūno svorio, kitas  120 mg/kg kūno svorio paros dozę), atsirado pavienių toninių konvulsijų. Kitokiais statinais gydytiems šunims pasireiškė perivaskulinė hemoragija, edema ir leukocitų infiltracija į perivaskulinius audinius. Sveikiems šunims, vartojusiems tos pačios grupės panašios cheminės struktūros preparatų dozes, nuo kurių koncentracija kraujo plazmoje buvo 30 kartų didesnė negu vidutinė koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią rekomenduojamą dozę, kraujyje, pasireiškė optinio nervo degeneracija (skaidulų, jungiančių tinklainę ir gumburinių smegenų lateralinį kelinį kūną, Wallerian tipo degeneracija).

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis, poveikis vaisingumui

Kancerogeninio poveikio tyrimų metu žiurkių patelių, 2 metus vartojusių dideles (10 mg/kg, 30 mg/kg arba 100 mg/kg kūno svorio) atorvastatino paros dozes, raumenyse atsirado dviejų rūšių retų auglių: rabdomiosarkoma ir fibrosarkoma. Nuo vartotų dozių gyvūnų kraujyje vaisto kiekis, atsižvelgiant į AUC0-24, buvo 16 kartų didesnis negu žmonių, vartojusių didžiausią, t. y. 80 mg, rekomenduojamą paros dozę.
Kancerogeninio poveikio tyrimų, kurių metu pelės dvejus metus vartojo 100 mg/kg, 200 mg/kg arba 400 mg/kg kūno svorio paros dozę, rezultatai buvo tokie: nuo didžiausios tirtos dozės patinams statistiškai patikimai dažniau atsirado kepenų adenoma, patelėms – kepenų karcinoma. Toks poveikis pasireiškė, kai gyvūnų organizme vaisto AUC 0-24 buvo maždaug 6 kartus didesnis negu žmonių, vartojusių didžiausią, t. y. 80 mg, rekomenduojamą paros dozę.
Tyrimų in vitro (Ames testas su Salmonella typhimurium ir Escherichia coli, hipoksantino guanino fosforibosiltransferaze paskatintos mutacijos tyrimas su kininių žiurkėnų plaučių ląstelėmis bei chromosomų aberacijos testas su kininių žiurkėnų plaučių ląstelėmis), atliktų tiek sukeliant metabolinę aktyvaciją, tiek nesukeliant, metumutageninio ir klastogeninio vaisto poveikio nepastebėta. Tyrimų in vivo su pelių mikrobranduoliais rezultatai rodo, jog neigiamo poveikio medikamentas nedaro.
Dviem iš dešimties žiurkių patinų, 3 mėn. vartojusių 100 mg/kg kūno svorio paros dozę (nuo jos gyvūnų organizme vaisto AUC buvo 16 kartų didesnis negu žmonių, vartojusių didžiausią, t. y. 80 mg, rekomenduojamą paros dozę), atsirado antsėklidžio aplazija, ir aspermija. Patinų, 11 savaičių prieš suporavimą vartojusių 100 mg/kg kūno svorio paros dozę, sumažėjo spermos judrumas ir spermatidų galvos koncentracija, padaugėjo nenormalių spermijų. Šunų, 2 savaites vartojusių 10 mg/kg, 40 mg/kg arba 120 mg/kg kūno svorio paros dozę, sėklos parametrams neigiamo poveikio nepasireiškė, dauginimosi organuose histologinių ar patologinių pokyčių neatsirado.

Per žiurkių placentą vaisto prasiskverbia: vaisiaus kepenyse koncentracija būna tokia pat kaip vaikingos patelės kraujo plazmoje. Žiurkėms, vartojusioms 300 mg/kg kūno svorio paros dozę, ir triušiams, vartojusiems 100 mg/kg kūno svorio paros dozę, teratogeninis poveikis nepasireiškė. Nuo minėtų dozių žiurkių organizme vaisto koncentracija buvo 30 kartų, triušių  20 kartų didesnė negu žmonių, vartojančių lygiavertę dozę, apskaičiuotą kilogramui kūno svorio.
Tyrimų, kurių metu žiurkės nuo 7 vaikingumo dienos iki 21 žindymo laikotarpio dienos (iki jauniklių nujunkymo) vartojo 20 mg/kg, 100 mg/kg arba 225 mg/kg kūno svorio paros dozę, rezultatai buvo tokie: 225 mg/kg kūno svorio paros dozę vartojusių žiurkių atsivestų jauniklių išgyvenamumas atsivedimo metu, po atsivedimo, nujunkymo ir brendimo laikotarpiu sumažėjo, jų vystymasis sulėtėjo. 100 mg/kg kūno svorio dozę vartojusių žiurkių organizme vaisto AUC buvo 6 kartus, 225 mg/kg kūno svorio dozę vartojusių žiurkių  22 kartus didesnis negu žmonių, vartojusių 80 mg paros dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinės medžiagos

10 mg Tulip plėvele dengtos tabletės
Šerdis: mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, kroskarmeliozės natrio druska, hidroksipropilceliuliozė, polisorbatas 80, magnio oksidas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas.
Plėvelė: hipromeliozė, hidroksipropilceliuliozė, titano dioksidas (E 171), makrogolis 6000, talkas.

20 mg Tulip plėvele dengtos tabletės
Šerdis: mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, kroskarmeliozės natrio druska, hidroksipropilceliuliozė, polisorbatas 80, magnio oksidas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas.
Plėvelė: hipromeliozė, hidroksipropilceliuliozė, titano dioksidas (E 171), makrogolis 6000, geltonasis geležies oksidas (E 172), talkas.

6.2 Nesuderinamumas

Nepastebėtas.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.
Tinkamumo laikui pasibaigus, vaisto vartoti negalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti vaikams neprieinamoje vietoje.
Tulip tabletes reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 25ºC temperatūroje.
Vaistą reikia laikyti gamintojo pakuotėje.

5.5 Pakuotė

Dėžutė, kurioje yra 30, 60 arba 90 (atitinkamai 3, 6 arba 9 lakštai, kurių kiekviename yra 10 tablečių) 10 mg tablečių, supakuotų į kietos ir minkštos aliuminio folijos lakštus.
Dėžutė, kurioje yra 30, 60 arba 90 (atitinkamai 3, 6 arba 9 lakštai, kurių kiekviename yra 10 tablečių) 20 mg tablečių, supakuotų į kietos ir minkštos aliuminio folijos lakštus.

6.6 Vartojimo, elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Speciali vartojimo instrukcija nereikalinga.