Everolimuzas, 0,25mg, tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Novartis Finland Oy, Suomija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Everolimuzas
1. Kas yra Certican ir kam jis vartojamas
Veiklioji Certican medžiaga yra everolimuzas.
Everolimuzas priklauso vaistų, vadinamų imunosupresantais, grupei. Jo vartojama tam, kad organizmas neatmestų persodinto inksto, širdies ar kepenų. Certican vartojama kartu su kitais vaistais, pvz., ciklosporinu po inksto ar širdies persodinimo, takrolimuzu po kepenų persodinimo ir kortikosteroidais.
2. Kas žinotina prieš vartojant Certican
Certican vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) everolimuzui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) sirolimuzui.
Jeigu kuris nors iš išvardytų punktų Jums tinka, pasakykite gydytojui ir nevartokite Certican.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Certican.
- Imuninę sistemą slopinantys vaistai, tokie kaip Certican, silpnina Jūsų organizmo gebėjimą priešintis infekcijai. Jei atsiranda karščiavimas, bendrasis negalavimas ar lokalių simptomų, tokių kaip kosulys ar deginimo pojūtis šlapinantis, ir toks poveikis būna sunkus ar trunka kelias dienas, rekomenduojama kreiptis į gydytoją ar transplantacijos centrą. Jei pasireiškia minčių susipainiojimas, kalbos sutrikimas, atminties netekimas, galvos skausmas, regėjimo sutrikimai ir traukuliai, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją ar transplantacijos centrą, kadangi tai gali būti retos, tačiau sunkios būklės, vadinamos progresuojančia daugiažidinine leukoencefalopatija , simptomai.
- Jeigu Jums neseniai buvo atlikta didelė operacija arba jei po operacijos yra likusi neužgijusi žaizda, vartojant Certican, gali kilti su žaizdos gijimu susijusių problemų.
- Imuninę sistemą slopinantys vaistai, tokie kaip Certican, didina vėžio, ypač odos ir limfinės sistemos, atsiradimo riziką. Dėl šios priežasties Jūs turite vengti saulės ar dirbtinių UV (ultravioletinių) spindulių, t. y. vilkėti tinkamus apsauginius drabužius ir teptis didelės apsaugos nuo saulės kremu.
- Gydytojas stebės Jūsų inkstų funkciją, riebalų (lipidų) bei cukraus koncentraciją kraujyje ir baltymo kiekį šlapime.
- Jeigu Jums yra bet kokių kepenų sutrikimų ar anksčiau sirgote liga, kuri galėjo pažeisti kepenis, pasakykite gydytojui, nes dėl to gali tekti keisti Certican dozę.
- Jeigu Jums yra plaučių uždegimo požymių (pvz., kosulys, sunkus kvėpavimas ir švokštimas), pasakykite apie tai gydytojui. Gali būti, kad reikės nutraukti ir (arba) papildyti Jūsų gydymą kitais vaistais.
- Certican gali mažinti spermos susidarymą, todėl gali pablogėti vyro gebėjimas apvaisinti moterį. Paprastai toks poveikis būna laikinas. Susilaukti vaikų norintys vyrai gydymą turi aptarti su gydytoju.
Kiti vaistai ir Certican
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Kai kurie vaistai gali turėti įtakos Certican poveikiui. Būtinai informuokite gydytoją, jeigu vartojate kurį nors iš toliau išvardytų preparatų:
- imuninę sistemą slopinančių vaistų, išskyrus ciklosporiną, takrolimuzą ar kortikosteroidus;
- antibiotikų, pvz., rifampicino, rifabutino, klaritromicino, eritromicino ar telitromicino;
- antivirusinių preparatų, pvz., ritonaviro, efavirenzo, nevirapino, nelfinaviro, indinaviro ar amprenaviro (jų vartojama esant ŽIV infekcijai);
- vaistų grybelinėms infekcijoms gydyti, pvz., vorikonazolo, flukonazolo, ketokonazolo ar itrakonazolo;
- vaistų epilepsijai gydyti, pvz., fenitoino, fenobarbitalio ar karbamazepino;
- vaistų aukštam kraujospūdžiui ar širdies sutrikimams gydyti, pvz., verapamilio, nikardipino ar diltiazemo;
- dronedarono, vaisto vartojamo širdies plakimui reguliuoti;
- vaistų cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti, pvz., atorvastatino, pravastatino ar fibratų;
- vaistų, vartojamų staiga pasireiškusiems traukuliams slopinti, raminamąjį poveikį prieš operaciją ar kitą medicininę procedūrą ar jų metu sukelti, pvz., midazolamo;
- oktreotido, t. y. vaisto, vartojamo akromegalijai (retam hormoniniam sutrikimui, paprastai pasireiškiančiam vidutinio amžiaus suaugusiems žmonėms) gydyti;
- imatinibo, vaisto vartojamo pakitusių ląstelių augimui slopinti;
- paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum), žolinio preparato depresijai gydyti;
- jeigu Jums reikia skiepytis, kreipkitės patarimo į gydytoją.
Certican vartojimas su maistu ir gėrimais
Maistas gali veikti Certican absorbciją. Tam, kad vaisto koncentracija organizme būtų pastovi, Certican visada vartokite vienodai. Vaistą arba visada vartokite valgio metu, arba nevalgę.
Certican nevartokite su greipfrutais ar greipfrutų sultimis. Jie gali pakeisti Certican poveikį organizmui.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Certican vartoti nėštumo laikotarpiu draudžiama, nebent gydytojas nurodo, kad tai būtina. Jeigu esate moteris ir galite pastoti, gydymo Certican metu ir 8 savaites po gydymo nutraukimo turite vartoti efektyvias kontracepcijos priemones.
Jei manote, kad galėjote pastoti, prieš pradėdama vartoti Certican, kreipkitės į gydytoją ar vaistininką.
Vartojant Certican žindyti draudžiama. Ar Certican patenka į motinos pieną, nežinoma.
Certican gali neigiamai veikti vyrų vaisingumą.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Studijų dėl preparato įtakos gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus neatlikta.
Certican sudėtyje yra laktozės
Certican tablečių sudėtyje yra laktozės. Jeigu netoleruojate kai kurių angliavandenių rūšių (pvz., gliukozės, galaktozės, laktozės), prieš pradėdami vartoti Certican, pasitarkite su gydytoju.
3. Kaip vartoti Certican
Gydytojas nuspręs, kokią tikslią Certican dozę ir kada vartoti.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Kokią dozę vartoti
Įprastinė pradinė Certican dozė yra 1,5 mg per parą po inkstų ar širdies persodinimo ir 2,0 mg per parą po kepenų persodinimo.
Ji paprastai dalijama į dvi dozes ir vartojama ryte ir vakare.
Kaip vartoti Certican
Certican reikia vartoti tik per burną.
Tablečių negalima smulkinti.
Nuryti visą tabletę užsigeriant stikline vandens.
Pirmąją šio vaisto dozę reikia išgerti kuo anksčiau po inkstų ar širdies persodinimo ir praėjus maždaug keturioms savaitėms po kepenų persodinimo.
Tabletes reikia vartoti kartu su ciklosporino mikroemulsija po inkstų ar širdies persodinimo ir kartu su takrolimuzu po kepenų persodinimo.
Nepasitarę su gydytoju Certican tablečių nekeiskite Certican disperguojamosiomis tabletėmis.
Jūsų stebėjimas gydymo Certican metu
Gydytojas gali koreguoti dozę, atsižvelgdamas į tai, kiek Certican yra Jūsų kraujyje, ir pagal Jūsų organizmo atsaką į gydymą. Gydytojas reguliariai tirs kraują, kad išmatuotų everolimuzo ir ciklosporino koncentraciją. Be to, Jūsų gydytojas atidžiai stebės Jūsų inkstų funkciją, riebalų (lipidų) bei cukraus koncentraciją kraujyje ir baltymo kiekį šlapime.
Ką daryti pavartojus per didelę Certican dozę?
Jeigu išgėrėte daugiau tablečių negu nurodyta, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Pamiršus pavartoti Certican
Jei pamiršote išgerti Certican, tai padarykite iš karto prisiminę, paskui vaistą vartokite įprastu laiku. Pasitarkite su gydytoju. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę.
Nustojus vartoti Certican
Nenustokite vartoti tablečių, kol nenurodys gydytojas. Jums reikės vartoti šį vaistą tol, kol Jums reikės imunosupresantų, kad išvengtumėte persodinto inksto, širdies ar kepenų atmetimo. Nustojus vartoti Certican, gali padidėti persodinto organo atmetimo galimybė.
Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)
Senyvų žmonių gydymo Certican patirtis yra nepakankama.
Vaikai ir paaugliai (2-17 metų)
Certican nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes vaikų ir paauglių gydymo
Certican patirtis šioje grupėje yra nepakankama.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Kadangi preparatas yra vartojamas kartu su kitais vaistais, ne visada aišku, ar šalutinį poveikį sukėlė Certican, ar kitas vaistas.
Pasireiškus šiems šalutiniams poveikiams reikia skubios medicininės pagalbos:
- infekcija;
- plaučių uždegimas;
- alerginė reakcija;
- karščiavimas ir kraujosruvų atsiradimas po oda (jos gali atrodyti kaip raudoni taškai), kartu gali būti neaiškios priežasties sukeltas nuovargis, minčių susipainiojimas, odos ir akių pageltimas bei išsiskiriančio šlapimo kiekio sumažėjimas (trombozinė mikroangiopatija, hemolizinis ureminis sindromas).
Jeigu pasireiškia bet kuris paminėtas poveikis:
- neišnykstantys ar pasunkėję su plaučiais ir kvėpavimu susiję simptomai, pavyzdžiui, kosulys, kvėpavimo pasunkėjimas ar švokštimas;
- karščiavimas, bloga bendroji savijauta, krūtinės ar pilvo skausmas, šaltkrėtis, deginimo pojūtis šlapinantis;
- veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimas;
- pasunkėjęs rijimas;
- savaiminis kraujosruvų atsiradimas ar kraujavimas be aiškios priežasties;
- bėrimas;
- skausmas, neįprastas šilumos pojūtis, patinimas ar skysčio išsiskyrimas operacijos vietoje,
reikia nutraukti Certican vartojimą ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.
Kiti registruoti šalutiniai poveikiai:
Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 pacientui iš 10)
- infekcija (bakterinė, virusinė ar sukelta grybelių);
- apatinių kvėpavimo takų infekcinė liga, pvz., plaučių infekcinė liga, įskaitant plaučių uždegimą;
- viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, pvz., gerklės uždegimas ir paprastas peršalimas;
- šlapimo takų infekcinė liga;
- mažakraujystė (sumažėjęs raudonųjų kraujo ląstelių kiekis);
- mažas baltųjų kraujo ląstelių kiekis (dėl to padidėja infekcijos rizika), sumažėjęs kraujo plokštelių kiekis (dėl to gali pasireikšti kraujavimas ir (arba) atsirasti kraujosruvų po oda);
- padidėjusi riebalų (lipidų, cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija kraujyje;
- pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas (didelis cukraus kiekis kraujyje);
- kalio kiekio kraujyje sumažėjimas;
- nerimas;
- miego sutrikimas (nemiga);
- galvos skausmas;
- skysčio kaupimasis ertmėje aplink širdį, jeigu atvejis sunkus, gali sumažėti širdies pajėgumas pumpuoti kraują;
- didelis kraujospūdis;
- venų trombozė (dideles venas užkemšančių kraujo krešulių atsiradimas);
- skysčio kaupimasis plaučiuose ir krūtinės ertmėje, sunkiu atveju galintis sukelti dusulį;
- kosulys;
- dusulys;
- viduriavimas;
- šleikštulys (pykinimas);
- vėmimas;
- skrandžio (pilvo) skausmas;
- bendrojo pobūdžio skausmas;
- karščiavimas;
- skysčių kaupimasis audiniuose;
- nenormalus žaizdų gijimas.
Dažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 pacientų)
- kraujo apnuodijimas;
- žaizdos infekcija;
- vėžys ir gerybiniai navikai;
- odos vėžys;
- inkstų pažeidimas kartu su mažu trombocitų ir raudonųjų kraujo ląstelių kiekiu, taip pat kartu gali būti (arba nebūti) bėrimas (trombocitopeninė purpura ar hemolizinis ureminis sindromas);
- raudonųjų kraujo ląstelių irimas;
- mažas raudonųjų kraujo ląstelių ir kraujo plokštelių kiekis;
- dažnas širdies plakimas;
- kraujavimas iš nosies;
- kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas (galimi simptomai yra silpnumas, kraujosruvų atsiradimas ir dažnos infekcijos);
- persodinto inksto netekimą sukelti galintis krešulių atsiradimas inksto kraujagyslėse (dažniausiai toks poveikis atsiranda per pirmąsias 30 dienų po inksto persodinimo);
- kraujavimo sutrikimai;
- cistos, kuriose yra limfos skysčio;
- burnos ar gerklės skausmas;
- kasos uždegimas;
- žaizdelės burnoje;
- spuogai;
- ruplės (dilgėlinė) ir kiti alergijos požymiai, pvz., veido ir gerklės patinimas (angioneurozinė edema);
- išbėrimas;
- sąnarių skausmas;
- raumenų skausmas;
- baltymas šlapime;
- inkstų sutrikimai;
- impotencija;
- išvarža operacinio pjūvio vietoje;
- nenormalūs kepenų tyrimų rodmenys.
Nedažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 pacientų)
- limfinio audinio vėžys (limfoma ar potransplantacinis limfoproliferacinis sutikimas);
- sumažėjusi testosterono koncentracija;
- plaučių uždegimas;
- kepenų uždegimas;
- gelta.
- Kitoks šalutinis poveikis
Nedideliam skaičiui žmonių pasireiškė kitoks šalutinis poveikis, tačiau jo dažnis nėra žinomas.
- nenormalus baltymo kaupimasis plaučiuose (galimi simptomai yra nuolatinis sausas kosulys, nuovargis ir kvėpavimo pasunkėjimas);
- kraujagyslių uždegimas;
- sunkus išbėrimas su odos patinimu.
Jei bet kuris paminėtas poveikis Jums kelia nerimą, pasitarkite su gydytoju.
Be to, gali pasireikšti šalutinių poveikių, apie kuriuos Jūs nežinote, pvz., pakitusius laboratorinių tyrimų, įskaitant inkstų funkcijos, rezultatus. Todėl Certican vartojimo metu gydytojas atliks kraujo tyrimus, kad nustatytų bet kokius inkstų funkcijos pokyčius.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Certican
- Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
- Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
- Pastebėjus, kad pakuotė pažeista ar atidaryta, Certican vartoti negalima.
- Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Certican sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra everolimuzas. Vienoje tabletėje yra 0,25 mg everolimuzo.
- Pagalbinės medžiagos yra:
- Certican 0,25 mg tabletės: butilhidroksitoluenas (E 321), magnio stearatas, laktozė monohidratas (2 mg), hipromeliozė, krospovidonas, bevandenė laktozė (51 mg).
Certican išvaizda ir kiekis pakuotėje
- Certican 0,25 mg tabletės yra baltos ar gelsvos, marmuriškos, apvalios, plokščios 6 mm, vienoje tabletės pusėje išraižytas ženklas „C“, kitoje – „NVR“.
Certican tabletės išleidžiamos pakuotėmis, kuriose yra 50, 60, 100 arba 250 tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. Certican yra išleidžiamas ir disperguojamosiomis tabletėmis.
Tarptautinis pavadinimas | Everolimuzas |
Vaisto stiprumas | 0,25mg |
Vaisto forma | tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/05/0321 |
Registratorius | Novartis Finland Oy, Suomija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2005.11.17 |
Vaistas perregistruotas | 2009.11.04 |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Certican 0,25 mg tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje tabletėje yra 0,25 mg everolimuzo.
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:
Vienoje tabletėje yra 2 mg laktozės monohidrato ir 51 mg bevandenės laktozės.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Tabletė
Tabletės yra baltos ar gelsvos, marmuriškos, apvalios, plokščios, jų kraštai nuožulnūs.
Certican 0,25 mg (6 mm skersmens) tabletės: vienoje tabletės pusėje išraižytas ženklas „C”, kitoje – „NVR“.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Inkstų ir širdies transplantacija
Organo atmetimo profilaktika mažos ar vidutinės imuninės rizikos suaugusiems žmonėms, kuriems persodinamas alogeninis inksto arba širdies transplantatas. Inkstų ir širdies transplantacijos atveju Certican turi būti vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijai ir kortikosteroidais.
Kepenų transplantacija
Organo atmetimo profilaktika pacientams, kuriems persodinamos kepenys. Kepenų persodinimo atveju Certican turi būti vartojamas kartu su takrolimuzu ir kortikosteroidais.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydyti Certican pradėti ir tęsti gali tik gydytojas, turintis gydymo po organo transplantacijos imunosupresiniais vaistais patirties ir galintis tirti everolimuzo koncentraciją kraujyje.
Dozavimas
Suaugę žmonės
Paprastai pacientams, kuriems transplantuota inkstas ar širdis, rekomenduojama pradinė vaisto dozė yra 0,75 mg. Tokią dozę reikia vartoti du kartus per parą kartu su ciklosporinu. Medikamentą reikia pradėti gerti kuo anksčiau po transplantacijos.
Pacientams, kuriems transplantuotos kepenys, du kartus per parą rekomenduojama vartoti 1,0 mg dozę kartu su takrolimuzu, gydymą pradine doze pradedant po transplantacijos praėjus maždaug 4 savaitėms.
Certican vartojantiems pacientams gali tekti koreguoti dozę, atsižvelgiant į vaisto koncentraciją kraujyje, toleravimą, organizmo reakciją į vaistinį preparatą, kartu vartojamus vaistus ir ligonio būklę. Dozę koreguoti galima kas 4‑5 dienas (žr. Vaistinio preparato terapinio poveikio sekimas).
Ypatingos populiacijos
Juodaodžiai pacientai
Ūminio organų atmetimo atvejų, patvirtintų biopsija, dažnis buvo patikimai didesnis juodaodžiams pacientams, kuriems persodintas inkstas, lyginant su nejuodaodžiais ligoniais. Nepakanka informacijos, įrodančios, kad juodaodžiams asmenims gali prireikti didesnės Certican dozės tokiam pat medikamento veiksmingumui pasiekti kaip jo vartojant ne juodaodžiams pacientams (žr. 5.2 skyrių). Dar nepakanka efektyvumo ir saugumo tyrimo duomenų, patvirtinančių everolimuzo vartojimo tinkamumą juodaodžiams pacientams.
Vaikų populiacija
Nepakanka patirties, kad galima būtų Certican rekomenduoti vartoti vaikams ir paaugliams. Yra mažai informacijos apie vaikus, kuriems transplantuoti inkstai (žr. 5.2 skyrių).
Senyviems (65 metų) pacientams
Vyresnių kaip 65 metų asmenų gydymo patirtis yra nedidelė. Nors tyrimų nepakanka, tačiau gauti duomenys rodo, kad 65‑70 metų ir vyresnių žmonių organizme everolimuzo farmakokinetika reikšmingai nesiskiria (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Būtina atidžiai sekti mažiausią everolimuzo koncentraciją kraujyje pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A klasė), įprastą dozę reikia mažinti maždaug tiek, kad ji sudarytų du trečdalius, ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė) – maždaug pusę, o pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasė) – maždaug trečdalį įprastos dozės. Toliau dozė nustatoma, atsižvelgiant į terapinį vaistinio preparato poveikį (žr. 5.2 skyrių). Sumažintos dozės, suapvalintos taip, kad atitiktų artimiausią tabletės stiprumą, pateikiamos toliau esančioje lentelėje.
1 lentelė. Certican dozės mažinimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Normali kepenų funkcija | Lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A klasė) | Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė) | Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasė) | |
Inksto ir širdies transplantacija | 0,75 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,25 mg du kartus per parą |
Kepenų transplantacija | 1 mg du kartus per parą | 0,75 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą |
Terapinio vaistų poveikio sekimas
Tiriant mažiausiąsias ciklosporino ir takrolimuzo koncentracijas rekomenduojama naudoti tyrimo metodus su tinkamomis charakteristikomis.
Everolimuzo koncentraciją kraujyje rekomenduojama matuoti įprastiniu metodu. Remiantis ekspozicijos ir efektyvumo bei ekspozicijos ir saugumo analize, everolimuzo, kurio mažiausia koncentracija kraujyje buvo 3,0 ng/ml, vartojusių pacientų biopsija patvirtintų ūminių inksto, širdies ir kepenų transplantato atmetimų buvo mažiau lyginant su pacientų, kurių kraujyje mažiausia everolimuzo koncentracija buvo mažesnė kaip 3,0 ng/ml. Rekomenduojama didžiausia everolimuzo koncentracija, sukelianti terapinį poveikį, yra 8 ng/ml. Didesnė kaip 12 ng/ml ekspozicija netirta. Šios rekomenduojamos everolimuzo koncentracijos ribos yra nustatytos chromatografijos metodais.
Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kurie kartu vartoja stiprių CYP3A4 induktorių ar inhibitorių, arba keičiant vieną vaisto formą kita ir (ar) labai sumažinus ciklosporino dozę, kraujyje labai svarbu nuolat matuoti everolimuzo koncentraciją (žr. 4.5 skyrių). Everolimuzo koncentracija gali būti šiek tiek mažesnė pavartojus disperguojamųjų tablečių.
Idealu Certican dozę koreguoti, atsižvelgiant į mažiausią koncentraciją, nustatytą praėjus daugiau kaip 4‑5 dienoms po ankstesnės dozės keitimo. Ciklosporinas sąveikauja su everolimuzu, todėl pastarojo koncentracija gali sumažėti, kai labai sumažėja ciklosporino ekspozicija (t.y. mažiausia koncentracija būna mažesnė kaip 50 ng/ml).
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, mažiausią koncentraciją rekomenduojama palaikyti didesnėje 3-8 ng/ml ekspozicijos ribų pusėje.
Pradėjus gydymą arba po dozės koregavimo vaistinio preparato koncentraciją reikia tirti kas 4‑5 dienas tol, kol 2 iš eilės atliktų tyrimų metu mažiausia everolimuzo koncentracija bus stabili, kadangi dėl pailgėjusio pusinės eliminacijos laiko pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme pusiausvyrinė apykaita nusistovi vėliau (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Dozės koregavimas turi remtis stabilia mažiausia everolimuzo koncentracija.
Ciklosporino dozavimo rekomendacijos po inksto transplantacijos
Certican negalima vartoti ilgai su visa ciklosporino doze. Sumažinta ciklosporino ekspozicija Certican vartojantiems pacientams, kuriems transplantuotas inkstas, pagerina inksto funkciją. Remiantis patirtimi, gauta A2306 tyrimo metu, ciklosporino ekspoziciją reikia pradėti mažinti iš karto po transplantacijos, vadovaujantis toliau nurodytomis mažiausios koncentracijos visame kraujyje ribomis.
2 lentelė. Inksto transplantacija: rekomenduojamos siektinos mažiausios ciklosporino koncentracijos kraujyje ribos
Siektina ciklosporino C0 (ng/ml) | 1 mėnuo | 2-3 mėnesiai | 4-5 mėnesiai | 6-12 mėnesiai |
Certican grupės | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
(Išmatuota C0 ir C2 koncentracija nurodyta 5.1 skyriuje).
Prieš mažinant ciklosporino dozę reikia įsitikinti, kad, nusistovėjusi mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje yra 3 ng/ml arba didesnė.
Apie Certican, vartojamą su ciklosporinu, dozavimą, kai pastarojo medikamento mažiausia koncentracija yra mažesnė kaip 50 ng/ml ar C2 – mažesnė kaip 350 ng/ml palaikomosios fazės metu, duomenų yra mažai. Jei pacientas negali toleruoti sumažintos ciklosporino ekspozicijos, reikia iš naujo spręsti apie tolesnį Certican vartojimą.
Ciklosporino dozavimo rekomendacijos po širdies transplantacijos
Pacientai, kuriems transplantuota širdis, kad pagerėtų inkstų funkcija, palaikomosios fazės metu turi vartoti mažesnę toleruojamą ciklosporino dozę. Jeigu inkstų funkcija blogėja ar nustatytas kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min, gydymo metodą reikia koreguoti. Pacientams, kuriems transplantuota širdis, ciklosporino dozę reikia parinkti pagal ciklosporino koncentraciją kraujyje (žr. 5.1 skyrių „Farmakodinaminės savybės“, duomenys apie mažiausią ciklosporino koncentraciją kraujyje).
Duomenų apie mažiausios (50-100 ng/ml) ciklosporino koncentracijos skirimą Certican vartojantiems pacientams, kuriems buvo transplantuota širdis, ilgiau kaip 12 mėnesių yra nedaug.
Prieš mažinant ciklosporino dozę, būtina įsitikinti, kad nusistovėjusi mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje yra 3 ng/ml ar didesnė.
Takrolimuzo dozavimo rekomendacijos po kepenų persodinimo
Pacientų, kuriems persodintos kepenys, organizme takrolimuzo ekspozicijos turi būti sumažinta, siekiant sumažinti su kalcineurinu susijusį toksinį poveikį inkstams. Takrolimuzo dozę reikia mažinti pradedant nuo 3 savaitės po vaisto vartojimo kartu su Certican, remiantis mažiausia takrolimuzo koncentracija kraujyje (C0) 3-5 ng/ml. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu visiškas takrolimuzo vartojimo nutraukimas buvo susijęs su padidėjusia ūminio atmetimo rizika.
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu Certican poveikis kartu vartojant takrolimuzo nesumažintomis dozėmis netirtas.
Vartojimo metodas
Certican skirtas tik vartoti per burną.
Certican paros dozę reikia padalyti į dvi vienkartines dozes ir gerti du kartus per parą. Vaistinį preparatą galima vartoti valgio metu arba nepriklausomai nuo jo laiko (žr. 5.2 skyrių)Certican kartu su ciklosporinu mikroemulsijai ar takrolimuzu (žr. Vaistinio preparato terapinio poveikio sekimas).
Certican tabletės nuryjamos užsigeriant stikline vandens. Prieš vartojimą tablečių smulkinti negalima. Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės, tiekiamos Certican disperguojamosios tabletės (žr. Certican disperguojamųjų tablečių preparato charakteristikų santrauką).
4.3 Kontraindikacijos
Certican vartoti draudžiama pacientams, kurių jautrumas everolimuzui, sirolimuzui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Imuninės sistemos slopinimo valdymas
Klinikinių tyrimų metu Certican buvo vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijai, basiliksimabu, takrolimuzu ir kortikosteroidais. Certican vartojimo kartu su kitais imunosupresiniais vaistais, išskyrus minėtus, poveikis tinkamai netirtas.
Certican poveikis didelės imuninės rizikos pacientams tinkamai netirtas.
Vartojimas, kai taikoma indukcija timoglobulinu
Jei vienu metu taikoma indukcija timoglobulinu (triušių antitimocitų globulinu) ir gydymas Certican, ciklosporinu ir steroidais, rekomenduojama laikytis ypatingų atsargumo priemonių. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo širdies persodinimą patyrę ligoniai, metu (tyrimas A2310, žr. 5.1 skyrių), pirmųjų trijų mėnesių po persodinimo laikotarpiu pacientams, kuriems buvo atlikta indukcija triušių antitimocitų globulinu, dažniau pasireiškė sunki, įskaitant mirtiną, infekcija.
Sunkios ir oportunistinės infekcijos
Imunosupresantais, įskaitant Certican, gydomiems ligoniams padidėja oportunistinės infekcijos (bakterinės, grybelinės, virusinės ir sukeltos pirmuonių) rizika. Gali pasireikšti su BK virusu susijusi nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojanti dauginė leukoencefalopatija (PDL). Šios infekcinės ligos dažnai būna susijusios su didele bendrąja imuninės sistemos slopinimo sukeliama žala ir gali sukelti sunkią būklę ar mirtį, todėl gydytojas, nustatydamas diagnozę pacientui, kurio imuninė sistema yra nuslopinta ir kuriam blogėja inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų, turi pagalvoti apie minėtas ligas. Gauta pranešimų apie mirtį sukėlusias infekcines ligas ir sepsį Certican gydytiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių).
Klinikinių Certican tyrimų metu po transplantacijos buvo rekomenduojama antimikrobinė Pneumocystis jiroveci (carinii) sukeliamos pneumonijos ir citomegaloviruso (CMV) infekcijos profilaktika, ypač pacientams, kuriems buvo padidėjusi oportunistinės infekcijos rizika.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti mažiausią everolimuzo koncentraciją (C0), išmatuotą visame kraujyje, ir koreguoti everolimuzo dozę (žr. 4.2 skyrių).
Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme pusinės eliminacijos laikas pailgėja (žr. 5.2 skyrių), todėl pradedant gydymą ar keičiant dozę, everolimuzo koncentraciją kraujyje reikia stebėti tol, kol ji taps stabili.
Sąveika su geriamaisiais CYP3A4 substratais
Certican būtina atsargiai vartoti kartu su geriamaisiais CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras, kadangi gali pasireikšti vaistinių preparatų sąveika. Jei Certican vartojama kartu su geriamaisiais CYP3A4 substratais (pvz., pimozidu, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, kvinidinu ar skalsių alkaloidų dariniais), pacientą būtina stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamo poveikio, aprašyto geriamojo CYP3A4 substrato preparato charakteristikų santraukoje (žr. 4.5 skyrių).
Sąveika su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais
Nerekomenduojama kartu vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo, klaritromicino, telitromicino, ritonaviro) ir induktorių (pvz., rifampicino, rifabutino, karbamazepino, fenitoino), nebent nauda yra didesnė už riziką. Rekomenduojama tirti mažiausią everolimuzo koncentraciją kraujyje tuo atveju, jeigu kartu vartojama CYP3A4 induktorių ar inhibitorių arba jei jų vartojimas nutraukiamas (žr. 4.5 skyrių).
Limfomos ir kitos vėžinės ligos
Pacientui, vartojančiam imunosupresantų, įskaitant Certican, padidėja limfomos ar kitų piktybinių navikų, ypač odos, atsiradimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Manoma, kad absoliuti rizika daugiausiai susijusi su imunosupresijos trukme ir intensyvumu, o ne su specifiniu vaistiniu preparatu. Pacientus reikia reguliariai sekti ar neatsiranda odos navikų ir patarti kuo mažiau būti UV spindulių poveikyje ir saulėje bei tinkamai saugotis nuo jos spindulių.
Hiperlipidemija
Pacientams po transplantacijos, vartojusiems Certican su ciklosporinu mikroemulsijai ar takrolimuzu, padidėjo cholesterolio ir trigliceridų koncentracija serume, kurią kartais tenka gydyti. Certican vartojančius pacientus reikia stebėti, dėl hiperlipidemijos ir prireikus gydyti lipidų kiekį mažinančiais vaistais bei tinkamai koreguoti dietą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems diagnozuota hiperlipidemija, prieš skiriant imunosupresinių vaistų, įskaitant Certican, reikia įvertinti riziką ir naudą. Tolesnio gydymo Certican rizika ir nauda taip pat turi būti iš naujo įvertinta pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija. Pacientus, vartojančius HMG‑KoA reduktazės inhibitorius ir (ar) fibratus, reikia sekti, ar nepasireiškė rabdomiolizė ar kitoks nepageidaujamas poveikis, kaip nurodyta minėtų vaistinio (-ų) preparato (-ų) Preparato charakteristikų santraukoje (žr. 4.5 skyrių).
Angioneurozinė edema
Gydymas Certican buvo susijęs su angioneurozinės edemos atsiradimu. Dažniausiai pacientai tuo pat metu vartojo AKF inhibitorių.
Everolimuzo ir kalcineurino inhibitorių sukeltas inkstų funkcijos sutrikimas
Po inksto ar širdies persodinimo kartu su visa ciklosporino doze vartojamas Certican didina inkstų funkcijos sutrikimo riziką. Siekiant išvengti minėto poveikio, reikia mažinti kartu su Certican vartojamo ciklosporino dozę. Pacientams, kurių padidėjęs kreatinino kiekis serume, būtina tinkamai koreguoti imunosupresinį gydymą, ypač mažinti ciklosporino dozę.
Kepenų persodinimo tyrimo metu Certican vartojant kartu su takrolimuzu (kai jo ekspozicija buvo sumažinta), inkstų funkcija nepablogėjo, palygtini su būnančia vartojant takrolimuzo be Certican, kai jo ekspozicija būna įprastinė.
Visiems pacientams rekomenduojama reguliariai sekti inkstų funkciją. Atsargumo priemonių būtina laikytis, kai kartu vartojama kitų vaistų, sukeliančių neigiamą poveikį inkstų funkcijai.
Proteinurija
Ligonių, kuriems buvo atlikta transplantacija, gydymas Certican kartu su kalcineurino inhibitoriais buvo susijęs su proteinurijos padidėjimu. Tokia rizika didėja didėjant everolimuzo koncentracijai kraujyje.
Gauta pranešimų, kad pacientams, kuriems buvo persodintas inkstas ir lengva proteinurija bei kuriems buvo skirtas palaikomasis imuninę sistemą slopinantis gydymas, įskaitant kalcineurino inhibitorių (KNI) vartojimą, vietoj KNI pradėjus gydymą Certican, proteinurija pasunkėjo. Toks poveikis išnykdavo nutraukus Certican vartojimą ir atnaujinus gydymą KNI. Ar veiksminga ir saugu tokiems ligoniams vietoj KNI pradėti vartoti Certican, nenustatyta. Reikia stebėti, ar Certican gydomiems ligoniams neatsiranda proteinurijos.
Persodinto inksto trombozė
Gauta pranešimų apie padidėjusią transplantato netekimą sukeliančios inksto arterijos ir venos trombozės riziką, toks poveikis dažniausiai atsirasdavo per pirmąsias 30 dienų po persodinimo.
Žaizdų gijimo komplikacijos
Certican, kaip ir kitokie mTOR inhibitoriai, gali slopinti gijimą ir didinti po persodinimo atsirandančių komplikacijų, tokių kaip žaizdos atsivėrimas, skysčio kaupimasis ir žaizdos infekcija, riziką (gali prireikti tolesnio chirurginio gydymo). Dažniausiai ligoniams, kuriems persodintas inkstas, atsirasdavęs reiškinys buvo limfocelė, be to, pastebėta tendencija, kad toks poveikis dažniau pasireiškia ligoniams, kurių kūno masės indeksas yra didelis. Ligoniams, kuriems persodinta širdis, dažniau pasireiškia perikardo ir pleuros eksudacija, o pacientams, kuriems persodintos kepenys, dažniau atsiranda su chirurgine žaizda susijusių išvaržų.
Trombozinė mikroangiopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura ir hemolizinis ureminis sindromas
Kartu vartojant Certican ir kalcineurino inhibitorių (KNI), gali padidėti KNI sukeliamo hemolizinio ureminio sindromo, trombozinės trombocitopeninės purpuros arba trombozinės mikroangiopatijos rizika.
Vakcinacijos
Imunosupresantai gali įtakoti atsaką į vakcinaciją. Gydant imunosupresantais, tame tarpe ir everolimuzu, skiepai gali būti mažiau efektyvūs. Draudžiama vartoti gyvąsias vakcinas.
Intersticinė plaučių liga/neinfekcinis pneumonitas
Apie intersticinės plaučių ligos (IPL) diagnozę reikėtų pagalvoti pacientams, kuriems yra infekcinės pneumonijos simptomų, tačiau nėra atsako į gydymą antibiotikais, ir, kuriems infekcijos, navikų ir kitos, su vaisto vartojimu nesusijusios priežastys, buvo atmestos, atlikus atitinkamus tyrimus. Registruoti pranešimai apie IPL atvejus, susijusius su Certican vartojimu, simptomai paprastai išnyko nutraukus vaisto vartojimą ir skyrus (arba neskyrus) gydymą gliukokortikoidais. Vis dėlto buvo mirties atvejų (žr. 4.8 skyrių).
Pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas
Nustatyta, kad Certican didina po transplantacijos atsiradusio pirmą kartą diagnozuoto cukrinio diabeto riziką. Certican gydomiems ligoniams būtina dažnai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje.
Mokslinėje literatūroje paskelbta pranešimų apie mTOR inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusią laikiną azoospermiją ir oligospermiją. Ikiklinikinių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta, kad everolimuzas gali slopinti spermatogenezę, todėl ilgalaikio gydymo Certican atveju reikia turėti omenyje galimą vyrų nevaisingumo riziką.
Pagalbinių medžiagų netoleravimo rizika
Certican tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Daugiausia everolimuzo metabolizuojama CYP3A4 kepenyse ir šiek tiek žarnų sienelėje. Jis taip pat yra daugelio vaistų išmetimo pompos P-glikoproteino (PgP) substratas. Todėl absorbuoto ir patekusio į sisteminę kraujotaką everolimuzo eliminaciją gali veikti medicininiai preparatai, kurie veikia CYP3A4 ir (ar) P-glikoproteiną. Nerekomenduojama kartu vartoti stiprių 3A4 inhibitorių ir induktorių. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išmetimą iš žarnos ląstelių ir padidinti jo koncentraciją kraujyje. In vitro everolimuzas veikė kaip konkurencinis CYP3A4 ir mišrus CYP2D6 inhibitorius. Visi in vivo sąveikos tyrimai buvo atlikti be kartu vartojamo ciklosporino.
3 lentelė. Kitų veikliųjų medžiagų poveikis everolimuzui
Sąveiką sukelianti veiklioji medžiaga | Sąveika: Everolimuzo AUC/Cmax pokytis Geometrinio vidurkio santykis (nustatytos ribos) | Kombinuotojo vartojimo rekomendacijos |
Stiprūs CYP3A4/PgP inhibitoriai | ||
Ketokonazolas | AUC ↑15,3 karto (ribos 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 karto (ribos 2,6-7,0) | Kartu su stipriais CYP3A4/PgP inhibitoriais vartoti nerekomenduojama, nebent nauda yra didesnė už riziką. |
Itrakonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas | Tyrimų neatlikta. Tikėtina, kad everolimuzo koncentracija labai padidės. | |
Telitromicinas, klaritromicinas | ||
Nefazodonas | ||
Ritonaviras, atazanaviras, sakvinaviras, darunaviras, indinaviras, nelfinaviras | ||
Vidutinio stiprumo CYP3A4/PgP inhibitoriai | ||
Eritromicinas | AUC ↑4,4 karto (ribos 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 karto (ribos 0,9-3,5) | Everolimuzo mažiausią koncentraciją visame kraujyje reikia stebėti kombinuotojo gydymo kartu su CYP3A4/PgP inhibitoriais metu bei po jų vartojimo nutraukimo. Skirti atsargiai, jei būtina vartoti kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais arba PgP inhibitoriais. |
Imatinibas | AUC ↑3,7 karto Cmax ↑2,2 karto | |
Verapamilis | AUC ↑3,5 karto (ribos 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 karto (ribos1,3-3,8) | |
Ciklosporinas (geriamasis) | AUC ↑2,7 karto (ribos 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 karto (ribos 1,3-2,6) | |
Flukonazolas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos padidėjimas. | |
Diltiazemas, nikardipinas | ||
Dronedaronas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos padidėjimas. | |
Amprenaviras, fosamprenaviras | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos padidėjimas. | |
Greipfrutų sultys arba kitoks maistas, sukeliantis poveikį CYP3A4/PgP | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos padidėjimas (poveikis labai svyruoja). | Kartu vartoti nerekomenduojama. |
Stiprūs ir vidutinio stiprumo CYP3A4 induktoriai | ||
Rifampicinas | AUC ↓63% (ribos 0-80%) Cmax ↓58% (ribos 10-70%) | Kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais vartoti nerekomenduojama, nebent nauda yra didesnė už riziką. |
Rifabutinas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos sumažėjimas. | |
Karbamazepinas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos sumažėjimas. | |
Fenitoinas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos sumažėjimas. | |
Fenobarbitalis | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos sumažėjimas. | Everolimuzo mažiausią koncentraciją visame kraujyje reikia stebėti kombinuotojo gydymo kartu su CYP3A4 induktoriais metu bei po jų vartojimo nutraukimo. |
Efavirenzas, nevirapinas | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas ekspozicijos sumažėjimas. | |
Paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum) | Tyrimų neatlikta. Tikėtinas didelis ekspozicijos sumažėjimas. | Gydymo everolimuzu metu preparatų, kurių sudėtyje yra paprastųjų jonažolių, vartoti nerekomenduojama. |
Vaistiniai preparatai, kurių koncentraciją plazmoje everolimuzas gali pakeisti
Oktreotidas
Jei everolimuzo (10 mg per parą) vartojama kartu su oktreotido depo preparatais, oktreotido Cmin padidėja, geometrinių vidurkių santykis (everolimuzas/placebas) yra 1,47.
Ciklosporinas
Certican klinikinis poveikis ciklosporino farmakokinetikai pacientams, kuriems transplantuota inkstai ar širdis ir vartojantiems ciklosporino mikroemulsijai, buvo nereikšmingas.
Atorvastatinas (CYP3A4 substratas) ir pravastatinas (PgP substratas)
Vienkartinė Certican dozė, vartota kartu su atorvastatinu arba pravastatinu, sveikų asmenų atorvastatino, pravastatino ir everolimuzo farmakokinetikai įtakos nedarė bei nesukėlė reikšmingo poveikio HMG-KoA reduktazės bioreaktyvumui plazmoje. Tačiau šių duomenų negalima taikyti kitiems HMG-KoA reduktazės inhibitoriams. Pacientus būtina sekti, ar nepasireiškė rabdomiolizė ir kitų nepageidaujamų reakcijų, aprašytų HMG-KoA reduktazės inhibitorių Preparato charakteristikų santraukoje.
Geriamieji CYP3A4A substratai
Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, mažai tikėtina, kad išgėrus 10 mg paros dozių, susidariusi sisteminė preparato koncentracija slopintų PgP, CYP3A4 ir CYP2D6 aktyvumą. Tačiau negalima atmesti, kad CYP3A4 ir PgP aktyvumas bus slopinamas žarnų ląstelėse. Sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad midazolamo (jautraus CYP3A4 substrato bandinio) dozę išgėrus kartu su everolimuzu, midazolamo Cmax padidėjo 25 %, AUC - 30 %. Tikėtina tokio poveikio priežastis yra everolimuzo sukeliamas žarnyno CYP3A4 slopinimas. Vadinasi, everolimuzas gali mažinti geriamųjų CYP3A4 substratų biologinį prieinamumą. Vis dėlto manoma, kad kliniškai reikšmingo poveikio sisteminiu būdu vartojamų CYP3A4 substratų ekspozicijai neatsiranda. Jei everolimuzo vartojama kartu su geriamaisiais CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas siauras (pvz., pimozidu, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, kvinidinu ar skalsių alkaloidų dariniais), pacientą būtina stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamo poveikio, aprašyto geriamojo CYP3A4 substrato preparato charakteristikų santraukoje.
Vakcinacijos
Imunosupresantai gali veikti organizmo atsaką į skiepus, ir jie Certican gydomiems pacientams gali būti mažiau efektyvūs. Draudžiama vartoti gyvąsias vakcinas.
Vaikų populiacija
Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Kokį poveikį Certican sukelia nėščioms moterims, nežinoma, nes tinkamų duomenų nėra.
Bandymai su gyvūnais parodė preparato toksinį poveikį dauginimosi funkcijai, įskaitant toksinį poveikį gemalui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Kokį pavojų preparatas gali sukelti žmonėms, nežinoma. Certican nevartotinas nėštumo metu, nebent laukiama nauda yra didesnė už galimą žalą vaisiui. Vaisingo amžiaus moteris būtina įspėti, kad Certican vartojimo laikotarpiu ir dar 8 savaites po gydymo baigimo, jos naudotų efektyvias kontracepcijos priemones.
Žindymas
Nežinoma, ar everolimuzo išsiskiria į moters pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad everolimuzo ir (ar) jo metabolitų greitai patenka į žindančių žiurkių pieną.
Todėl Certican vartojančioms moterims žindyti negalima.
Vaisingumas
Mokslinėje literatūroje paskelbta pranešimų apie laikinos azoospermijos ir oligospermijos atvejus mTOR inhibitoriais gydytiems pacientams (žr. 4.4, 4.8 ir 5.3 skyrius).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta
4.8 Nepageidaujamas poveikis
a) Saugumo duomenų santrauka
Žemiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas remiantis daugiacentrių, atsitiktinių imčių, kontroliuotų pacientų, kuriems atlikta transplantacija, gydymo Certican kartu su kalcineurino inhibitoriais (KNI) ir kortikosteroidais tyrimų metu 12 mėnesių laikotarpiu nustatytu reiškinių dažniu. Visuose tyrimuose, išskyrus du (juose dalyvavo ligoniai, kuriems buvo persodintas inkstas), buvo Certican nevartojusių ligonių, kuriems buvo skirtas įprastinis KNI inhibitoriais paremtas gydymas, grupė. Certican vartojimas kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais tirtas penkių tyrimų, kuriuose dalyvavo 2 497 pacientai po naujai atliktos inksto transplantacijos (įskaitant du tyrimus, kuriuose kontrolinės Certican nevartojančių pacientų grupės nebuvo), ir trijų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1 531 ligonių po naujai atliktos širdies transplantacijos, metu (ITT populiacija, žr. 5.1 skyrių).
Certican vartojimas kartu su takrolimuzu tirtas vieno tyrimo, kuriame dalyvavo 719 kepenų transplantaciją patyrusių pacientų, metu (ITT populiacija, žr. 5.1 skyrių).
Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo infekcijos, anemija, hiperlipidemija, pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas, nemiga, galvos skausmas, hipertenzija, kosulys, vidurių užkietėjimas, pykinimas, periferinė edema, gijimo sutrikimas (įskaitant pleuros ir perikardo eksudaciją).
Nepageidaujamas poveikis gali priklausyti nuo imunosupresinio gydymo būdo (pvz., masto ir trukmės). Tyrimų, kurių metu vartota Certican ir ciklosporino, metu kreatinino koncentracija serume dažniau padidėjo pacientams, kurie vartojo Certican su visa ciklosporino mikroemulsijai doze, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Bendrasis nepageidaujamų poveikių dažnis buvo mažesnis pacientams, vartojusiems mažesnę ciklosporino mikroemulsijai dozę (žr. 5.1 skyrių).
Certican saugumo pobūdis, kartu skiriant mažesnę ciklosporino dozę, buvo panašus kaip ir 3 pagrindinių tyrimų metu, kai kartu buvo skiriama visa ciklosporino dozė. Tačiau padidėjusi kreatinino koncentracija serume stebėta rečiau ir vidutiniai bei viduriniai kreatinino koncentracijos serume rodikliai buvo mažesni, lyginant su nustatytais III fazės klinikinių tyrimų metu.
b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje
4 lentelėje surašytos nepageidaujamos reakcijos galimai ar tikėtinai susijusios su Certican vartojimu, stebėtos III fazės klinikinių tyrimų metu. Jei nenurodyta kitaip, paminėti sutrikimai III fazės tyrimų metu dažniau pasireiškė Certican gydytiems ligoniams, palyginti su ligoniais, kuriems buvo skirtas įprastinis gydymas, bet kurie nevartojo Certican, arba inkstų ir širdies persodinimo tyrimų metu pasireiškė tokiu pačiu dažniu, jei tai buvo žinoma lyginamojo preparato MFA nepageidaujama reakcija (žr. 5.1 skyrių).Jei nepaminėta kitaip, nepageidaujamų reakcijų pobūdis visose transplantacijos indikacijų grupėse buvo reliatyviai vienodas. Reakcijos pateiktos, atsižvelgiant į MedDRA duomenų bazę pagal organų sistemų klases.
Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000).
4 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, galimai ar tikėtinai susijusios su Certican vartojimu
Organų sistema | Dažnis | Nepageidaujama reakcija |
Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni | Infekcija (virusinė, bakterinė, grybelinė), viršutinių kvėpavimo takų infekcija, apatinių kvėpavimo takų ir plaučių infekcija (įskaitant pneumoniją)1, šlapimo takų infekcija2 |
Dažni | Sepsis, žaizdos infekcija | |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai | Dažni | Piktybiniai ir nepatikslinti navikai, odos navikai (piktybiniai ir nepatikslinti) |
Nedažni | Limfoma ar potransplantacinis limfoproliferacinis sutikimas (PTLS) | |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Leukopenija, anemija/eritropenija, trombocitopenija1 |
Dažni | Pancitopenija, trombozinės mikroangiopatijos (įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir hemolizinį ureminį sindromą) | |
Endokrininiai sutrikimai | Nedažni | Vyrų hipogonadizmas (sumažėja testosterono, padaugėja FSH ir LH) |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Hiperlipidemija (cholesterolio ir trigliceridų kiekio padidėjimas), pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas, hipokalemija |
Psichikos sutrikimai | Labai dažni | Nemiga, nerimas |
Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Galvos skausmas |
Širdies sutrikimai | Labai dažni | Perikardo eksudacija3 |
Dažni | Tachikardija | |
Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažni | Hipertenzija, venų tromboembolijos reiškinys |
Dažni | Limfocelė4, epistaksė, persodinto inksto trombozė | |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni | Pleuros efuzija1, kosulys1, dispnėja1 |
Nedažni | Intersticinė plaučių liga5 | |
Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas |
Dažni | Pankreatitas, stomatitas/burnos išopėjimas, burnos ir ryklės skausmas | |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Angioneurozinė edema6, paprastieji spuogai, išbėrimas |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Mialgija, artralgija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Proteinurija2, inkstų kanalėlių nekrozė7 |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažni | Erekcijos sutrikimas |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Periferinė edema, skausmas, gijimo sutrikimas, karščiavimas |
Dažni | Su chirurgine žaizda susijusi išvarža | |
Tyrimai | Dažni | Nenormalūs kepenų funkcijos testų rodmenys8 |
1Dažni pacientams po inksto ir kepenų persodinimo
2Dažni pacientams po širdies ir kepenų persodinimo
3Po širdies persodinimo
4Po inksto ir širdies persodinimo
5IPL dažnis klinikinių tyrimų metu nustatytas atliekant SMQ paremtą paiešką. Ši plati paieška apėmė ir atvejus, sukeltus susijusių reiškinių, pvz., infekcijos. Čia pateikta dažnio grupė paremta žinomų atvejų medicinine analize.
6Daugiausiai pacientams, kurie kartu vartoja AKF inhibitorių
7Po inkstų persodinimo
8Padidėjęs γ-GT, AST, ALT aktyvumas
c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas
Ikiklinikinių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta, kad everolimuzas gali slopinti spermatogenezę, todėl ilgalaikio gydymo Certican atveju reikia turėti omenyje galimą vyrų nevaisingumo riziką. Mokslinėje literatūroje paskelbta pranešimų apie mTOR inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusią laikiną azoospermiją ir oligospermiją.
Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu iš viso 3 256 pacientai vartojo Certican kartu su kitokiais imuninę sistemą slopinančiais preparatais ir buvo stebimi mažiausiai 1 metus. Iš viso vėžiu susirgo 3,1% ligonių, iš jų 1,0% - odos vėžiu ir 0,6% - limfoma ar limfoproliferaciniu sutrikimu.
Pacientams, kurie buvo gydomi rapamicinu ir jo junginiais, įskaitant Certican nustatyta intersticinės plaučių ligos atvejų, kurie pasireiškė kaip intraparenchiminis uždegimas (pneumonitas) ir (arba) neinfekcinės kilmės fibrozė. Daugeliu atvejų būklė pagerėjo nutraukus Certican vartojimą ir (arba) papildomai skyrus gliukokortikoidų, tačiau kai kuriems pacientams ši komplikacija buvo mirtina.
d) Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis spontaniniais pranešimais po vaistinio preparato pateikimo rinkai
Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po Certican pateikimo rinkai, remiantis spontaniniais pranešimais ir mokslinės literatūros duomenimis. Apie šias reakcijas buvo pranešta savanoriškai, populiacijos dydis nėra žinomas, todėl dažnio patikimai nustatyti negalima ir jis nurodomas kaip nežinomas. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.
5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis spontaniniais pranešimais ir mokslinės literatūros duomenimis (dažnis nežinomas)
Organų sistema | Dažnis | Nepageidaujama reakcija | ||
Kraujagyslių sutrikimai | Nežinomas | Leukocitoklastinis vaskulitas | ||
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nežinomas | Plaučių alveolių proteinozė | ||
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nežinomas | Eritrodermija |
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad everolimuzo ūminis toksinis poveikis yra nedidelis. Pelėms arba žiurkėms enteriniu būdu pavartojus vienkartinę 2 000 mg/kg kūno svorio dozę (ribos testas), gyvūnų kritimo ar sunkaus toksinio poveikio atvejų nebuvo.
Apie vaisto perdozavimą žmogui duomenų yra labai mažai. Aprašytas vienas atvejis, kai dviejų metų vaikas atsitiktinai pavartojo 1,5 mg everolimuzo. Nepageidaujamų poveikių jam neatsirado. Pacientai, po transplantacijos vartoję vienkartinę ne didesnę kaip 25 mg dozę, medikamentą toleravo patenkinamai.
Preparato perdozavus, reikia imtis įprastinių palaikomųjų priemonių.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – selektyvus imunosupresinis vaistinis preparatas, ATC kodas – L04A A18.
Veikimo mechanizmas
Everolimuzas, proliferacijos signalo inhibitorius, graužikų ir ne žmonių, bet kitų primatų alotransplantatų modelius apsaugo nuo alogeninio transplantato atmetimo. Jo imunosupresinis poveikis pasireiškia dėl antigenų aktyvintų T ląstelių, valdomų T ląstelėms specifinių interleukinų, pvz., interleukino‑2 ir interleukino‑15, proliferacijos ir kartu kloninio išplitimo. Everolimuzas slopina intraląstelinio signalo perdavimą, kuris aktyvinamas, kai šių T ląstelių augimo faktorius susijungia su jų atitinkamais receptoriais ir kuris normaliai sukelia ląstelių proliferaciją. Šio signalo blokavimas everolimuzu sustabdo ląsteles G1 ciklo fazėje.
Molekuliniame lygyje everolimuzas sudaro kompleksą su citoplazmos baltymu FKBP‑12. Dalyvaujant everolimuzui, slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamas p70 S6 kinazės fosforilinimas. Kadangi p70 S6 kinazės fosforilinimą kontroliuoja FRAP (taip pat vadinamas m‑TOR), manoma, kad jungiasi everolimuzo-FKPB-12 kompleksas, taigi ir turi įtakos FRAP funkcijai. FRAP yra pagrindinis ląstelių metabolizmą, augimą ir proliferaciją reguliuojantis baltymas; sutrikdyta FRAP funkcija galima paaiškinti everolimuzo sukeltą ląstelės ciklo stabdymą.
Taigi everolimuzo veikimo būdas yra kitoks negu ciklosporino. Ikiklinikinių alotransplantacijos modelių tyrimų metu everolimuzas kartu su ciklosporinu buvo daug efektyvesnis negu kiekvienas preparatas atskirai.
Everolimuzo poveikis neapsiriboja tik T ląstelėmis. Jis apskritai slopina augimo faktoriaus stimuliuojamą hemopoezinių bei nehemopoezinių ląstelių, pavyzdžiui, kraujagyslių lygiųjų raumenų, proliferaciją. Augimo faktoriaus stimuliuojama kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, sukelta endotelio ląstelių pažeidimo ir skatinanti formuotis naują intimą yra labai svarbi lėtinio atmetimo patogenezėje. Ikiklinikiniai everolimuzo tyrimai parodė, kad slopinamas žiurkių aortos alotransplantacijos modelio naujos intimos formavimasis.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Inkstų transplantacija
1,5 mg ir 3,0 mg Certican paros dozės kartu su standartine ciklosporino mikroemulsijai doze ir kortikosteroidais poveikis buvo tiriamas po naujos inkstų transplantacijos dviejų III fazės tyrimų metu (B201 ir B251). Lyginimui buvo vartota 2 g mikofenolato mofetilio (MMF) paros dozė. Jungtiniai sudėtiniai pagrindiniai rezultatai buvo neefektyvus gydymas (biopsija patvirtintas ūminis atmetimas, transplantato netekimas, mirtis ar neatliktas tolesnis tyrimas) 6‑ąjį mėnesį ir transplantato netekimas, mirtis ar neatliktas tolesnis tyrimas 12‑ąją mėnesį. Šių tyrimų metu nustatyta, kad Certican poveikis ne silpnesnis kaip MMF. Biopsija patvirtintų ūminių atmetimų dažnis 6‑ąjį mėnesį B201 tyrimo metu buvo 21,6 %, 18,2 % ir 23,5 % vartojusiesiems atitinkamai 1,5 mg ir 3 mg Certican paros dozę bei MMF. B251 tyrimo metu šis dažnis buvo 17,1 %, 20,1 % ir 23,5 % vartojusiesiems atitinkamai 1,5 mg ir 3 mg Certican paros dozę bei MMF.
Susilpnėjusi alogeninio transplantato funkcija su padidėjusiu kreatinino kiekiu serume dažniau pasireiškė asmenims, vartojusiems Certican kartu su visa ciklosporino mikroemulsijai doze negu MMF vartojusiems pacientams. Šis efektas rodo, kad Certican didina ciklosporino toksinį poveikį inkstams. Vaistinio preparato koncentracijos ir farmakodinaminio poveikio ryšio analizė parodė, kad po ciklosporino ekspozicijos sumažinimo inkstų funkcija neblogėjo, o veiksmingumas išliko tol, kol mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje buvo didesnė kaip 3 ng/ml. Minėti duomenys buvo patvirtinti ir dviejų tolesnių IIIb fazės tyrimų (A2306 ir A2307) metu (juose dalyvavo atitinkamai 237 ir 256 pacientai). Šių tyrimų metu buvo vertintas 1,5 mg ir 3 mg Certican paros dozių (tai pradinis dozavimas, paskui dozė buvo koreguojama pagal tikslinę mažiausią 3 ng/ml koncentraciją), vartotų kartu su mažesne ciklosporino ekspozicija, efektyvumas ir saugumas. Abiejų tyrimų metu inkstų funkcija išliko nepakitusi, o veiksmingumas nesumažėjo. Vis dėlto šiuose tyrimuose nebuvo kontrolinės Certican nevartojusių pacientų grupės.
Užbaigto III fazės daugiacentrio atsitiktinių imčių atviro kontroliuoto tyrimo A2309 metu 833 pacientai, kuriems buvo naujai persodintas inkstas, buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir jiems buvo skirtas Certican naudojant vieną iš dviejų (skirtingo dozavimo) vartojimo schemų bei ciklosporinas sumažintomis dozėmis arba įprastinis gydymas natrio mikofenolatu (MFA) ir ciklosporinu. Gydymas truko 12 mėnesių. Visiems pacientams buvo skirtas įvadinis gydymas baziliksimabu prieš transplantaciją bei 4 dieną po jos. Po persodinimo pagal poreikį buvo vartojama steroidų.
Pradinė per du kartus suvartojama Certican paros dozė gydymo grupėse buvo 1,5 mg ir 3 mg, nuo 5 dienos ji buvo koreguojama siekiant, kad būtų palaikoma tikslinė mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje (atitinkamai 3‑8 ng/ml ir 6‑12 ng/ml). Natrio mikofenolato paros dozė buvo 1,44 g. Ciklosporino dozė buvo koreguojama taip, kad tikslinė mažiausia koncentracija kraujyje būtų palaikoma norimose ribose, kaip kad nurodyta 6 lentelėje. Duomenys apie išmatuotą everolimuzo ir ciklosporino koncentraciją kraujyje (Co ir C2) pateikti 7 lentelėje.
Nors gydymas didesne Certican doze buvo veiksmingesnis nei gydymas mažesne doze, bendrasis saugumas buvo blogesnis, todėl gydymo didesne doze schema yra nerekomenduojama.
Dėl šios priežasties rekomenduojama vartoti mažesnę Certican dozę (žr. 4.2 skyrių).
6 lentelė. Tyrimas A2309: tikslinės mažiausios ciklosporino koncentracijos kraujyje ribos
Tikslinė ciklosporino C0 (ng/ml) | 1 mėn. | 2-3 mėn. | 4-5 mėn. | 6-12 mėn. |
Certican grupės | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
MFA grupė | 200-300 | 100-250 | 100-250 | 100-250 |
7 lentelė. Tyrimas A2309: išmatuota mažiausia ciklosporino ir everolimuzo koncentracija kraujyje
Mažiausia koncentracija (ng/mL) | Certican grupės (ciklosporinas mažomis dozėmis) | MFA (ciklosporinas įprastinėmis dozėmis) | ||||
Certican 1,5 mg | Certican 3,0 mg | Myfortic 1,44 g | ||||
Ciklosporinas | Co | C2 | Co | C2 | Co | C2 |
7 diena | 195 ± 106 | 847 ± 412 | 192 ± 104 | 718 ± 319 | 239 ± 130 | 934 ± 438 |
1 mėnuo | 173 ± 84 | 770 ± 364 | 177 ± 99 | 762 ± 378 | 250 ± 119 | 992 ± 482 |
3 mėnuo | 122 ± 53 | 580 ± 322 | 123 ± 75 | 548 ± 272 | 182 ± 65 | 821 ± 273 |
6 mėnuo | 88 ± 55 | 408 ± 226 | 80 ± 40 | 426 ± 225 | 163 ± 103 | 751 ± 269 |
9 mėnuo | 55± 24 | 319 ± 172 | 51 ± 30 | 296 ± 183 | 149 ± 69 | 648 ± 265 |
12 mėnuo | 55 ± 38 | 291 ± 155 | 49 ± 27 | 281 ± 198 | 137 ± 55 | 587± 241 |
Everolimuzas | (Tikslinė Co 3-8) | (Tikslinė Co 6-12) | ||||
7 diena | 4,5 ± 2,3 | 8,3 ± 4,8 | - | |||
1 mėnuo | 5,3 ± 2,2 | 8,6 ± 3,9 | - | |||
3 mėnuo | 6,0 ± 2,7 | 8,8 ± 3,6 | - | |||
6 mėnuo | 5,3 ± 1,9 | 8,0 ± 3,1 | - | |||
9 mėnuo | 5,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,6 | - | |||
12 mėnuo | 5,3 ± 2,3 | 7,9 ± 3,5 | - | |||
Pateikiami skaičiai yra išmatuotų rodmenų vidurkis ± SN, Co = mažiausia koncentracija, C2 = koncentracija po dozės pavartojimo praėjus 2 valandoms, |
Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo kombinuotoji ir apėmė gydymo neveiksmingumą (biopsija patvirtintą ūminį atmetimą, transplantato netekimą, mirtį ar paciento stebėjimo nutrūkimą). Rezultatai pateikti 8 lentelėje.
8 lentelė. Tyrimas A2309: Kombinuotoji ar atskiros veiksmingumo vertinamosios baigtys po 6 ir 12 mėnesių (dažnis ITT populiacijoje)
Certican 1,5 mg | Certican 3,0 mg | MFA 1,44 g | ||||||
6 mėn. | 12 mėn. | 6 mėn. | 12 mėn. | 6 mėn. | 12 mėn. | |||
Kombinuotoji vertinamoji baigtis (1o kriterijus) | 19,1 (53) | 25,3 (70) | 16,8 (47) | 21,5 (60) | 18,8 (52) | 24,2 (67) | ||
Skirtumas % (Certican - MFA) 95% PI | 0,4% (-6,2, 6,9) | 1,1% (-6,1, 8,3) | -1,9% (-8,3, 4,4) | -2,7% (-9,7, 4,3) | - - | - - | ||
Atskiros vertinamosios baigtys (2o kriterijai) | ||||||||
Gydytas BPTA | 10,8 (30) | 16,2 (45) | 10,0 (28) | 13,3 (37) | 13,7 (38) | 17,0 (47) | ||
Transplantato netekimas | 4,0 (11) | 4,3 (12) | 3,9 (11) | 4,7 (13) | 2,9 (8) | 3,2 (9) | ||
Mirtis | 2,2 (6) | 2,5 (7) | 1,8 (5) | 3,2 (9) | 1,1 (3) | 2,2 (6) | ||
Stebėjimo nutrūkimas | 3,6 (10) | 4,3 (12) | 2,5 (7) | 2,5 (7) | 1,8 (5) | 3,2 (9) | ||
Kombinuotosios vertinamosios baigtys (2o kriterijai) | ||||||||
Transplantato netekimas / Mirtis | 5,8 (16) | 6,5 (18) | 5,7 (16) | 7,5 (21) | 4,0 (11) | 5,4 (15) | ||
Transplantato netekimas / Mirtis/ Stebėjimo nutrūkimas | 9,4 (26) | 10,8 (30) | 8,2 (23) | 10,0 (28) | 5,8 (16) | 8,7 (24) | ||
Mėn. = mėnesis, 10 = pagrindinė, 20 = antrinė, PI = pasikliautinieji intervalai, nenusileidimo riba buvo 10% |
Inkstų funkcijos pokyčiai, vertinti pagal naudojant MDRD formulę apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį (GFR), parodyti 9 lentelėje.
Proteinurija buvo vertinama suplanuotų apsilankymų metu atliekant šlapimo analizę ir nustatant baltymų/kreatinino santykį šlapime (žr. 10 lentelę). Nustatyta priklausomybė tarp proteinurijos lygio ir mažiausios everolimuzo koncentracijos, ypač kai Cmin yra didesnė kaip 8 ng/ml.
Apie nepageidaujamus reiškinius dažniau pranešta ligoniams, kuriems buvo skirtas gydymas Certican rekomenduojama (mažesnių dozių) schema, palyginti su kontrolinės MFA grupės pacientais (4 lentelė). Certican gydytiems ligoniams rečiau atsirado virusinė infekcija, tai labiausiai buvo susiję su retesne CMV infekcija (0,7% ir 5,95%) bei BK viruso infekcija (1,5% ir 4,8%).
9 lentelė. Tyrimas A2309: inkstų funkcija (naudojant MDRD apskaičiuotas GFG) po 12 mėnesių (ITT populiacija)
Certican 1,5 mg | Certican 3,0 mg | MFA 1,44 g | |
Vidutinis 12 mėnesiu GFG (ml/min/1,73 m2) | 54,6 | 51,3 | 52,2 |
Vidurkių skirtumas (everolimuzas - MFA) 95% PI | 2,37 (-1,7, 6,4) | -0,89 (-5,0, 3,2) | - - |
12 mėnesių GFG trūkstamo rodmens interpretavimas: transplantato netekimas = 0; mirtis ar inkstų funkcijos stebėjimo nutrūkimas = LOCF1 (paskutinio nustatyto rodmens perkėlimo (last-observation-carried-forward) metodas 1: Gydymo pabaiga (iki 12 mėnesio)), MDRD: dietos keitimas sergant inkstų liga (modification of diet in renal disease) |
10 lentelė. Tyrimas A2309: baltymų/kreatinino santykis šlapime
Proteinurijos lygmuo (mg/mmol) | |||||
Gydymas | Normali %(n) | Lengva %(n) | Subnefrozinė %(n) | Nefrozinė %(n) (>339) | |
12 mėnuo | Certican 1,5 mg | 0,4 (1) | 64,2 (174) | 32,5 (88) | 3,0 (8) |
Certican 3 mg | 0,7 (2) | 59,2 (164) | 33,9 (94) | 5,8 (16) | |
MFA 1,44 g | 1,8 (5) | 73,1 (198) | 20,7 (56) | 4,1 (11) | |
1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: gydymo vertinamoji baigtis (treatment endpoint) (12 mėnesio rodmuo arba paskutinio nustatyto rodmens perkėlimas) |
Širdies transplantacija
III fazės širdies tyrimo (B253) metu 1,5 mg ir 3 mg Certican paros dozė, vartojama kartu su standartine ciklosporino mikroemulsijai doze ir kortikoteroidais, buvo lyginama su azatioprino (AZA), kurio buvo vartojama 1‑3 mg/kg kūno svorio paros dozės veiksmingumu. Pagrindinis rezultatas buvo sudėtinis, jį sudarė ūminio atmetimo ISHLT 3A laipsnio, ūminio atmetimo su sutrikusia hemodinamika, transplantato netekimo, paciento mirties ar neatliktu tolesniu tyrimu 6‑ąjį, 12‑ąjį ir 24‑ąjį mėnesiais dažniai. Abi Certican dozės buvo efektyvesnės už AZA veiksmingumą 6‑ąjį, 12‑ąjį ir 24‑ąjį mėnesiais. Ūminio biopsija patvirtinto ISHLT 3A laipsnio atmetimo dažnis 6‑ąjį mėnesį buvo atitinkamai 27,8 % 1,5 mg paros dozę vartojusių pacientų grupėje, 19 % 3 mg paros dozę vartojusiųjų grupėje ir 41,6 % AZA grupės pacientų (p = 0,003, kai 1,5 mg paros dozė buvo lyginama su kontrole ir p < 0,001, kai 3 mg paros dozė buvo lyginama su kontrole).
Dalies tiriamų pacientų vainikinių arterijų vidinio tyrimo ultragarsu duomenimis, abi Certican dozės buvo statistiškai patikimai efektyvesnės negu AZA apsaugant nuo alogeninio transplantato vaskulopatijos (apibūdintos didžiausiu intimos storio padidėjimu nuo pradinio lygio 0,5 mm bent viename poriniame automatiškai parinktos sekos pjūvyje) – svarbaus ilgalaikio transplantato netekimo rizikos veiksnio.
Padidėjusi kreatinino koncentracija serume dažniau pasireiškė asmenims, vartojusiems Certican kartu su visa ciklosporino mikroemulsijai doze, negu AZA vartojusiems pacientams. Šis rezultatas rodo, kad Certican didina ciklosporino sukeliamą toksinį poveikį inkstams.
Atsitiktinių imčių, 12 mėnesių trukmės, atviro A2411 klinikinio tyrimo su de novo pacientais, kuriems buvo transplantuota širdis, metu Certican, skiriamas kartu su mažesnėmis ciklosporino mikroemulsijos dozėmis ir kortikosteroidais, buvo lyginamas su mikofenolato mofetiliu (MMF), skiriamu kartu su standartinėmis ciklosporino mikroemulsijos dozėmis ir kortikosteroidais. Tyrimas pradedamas 1,5 mg Certican doze per parą, kuri vėliau koreguojama siekiant visą parą išsaugoti 3 ‑ 8 ng/ml everolimuzo koncentraciją kraujyje. MMF pradedamas 1 500 mg du kartus per parą doze. Ciklosporino mikroemulsijos dozės buvo parenkama taip, kad mažiausia koncentracija (ng/ml) paros metu būtų:
11 lentelė. Tikslinė ciklosporino mažiausia koncentracija tam tikrais mėnesiais
Tikslinė ciklosporino C0 | 1 mėn. | 2 mėn. | 3 ‑ 4 mėn. | 5 ‑ 6 mėn. | 7 – 12 mėn. |
Certican grupė | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
MMF grupė | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 15—250 | 100-250 |
Tikroji koncentracija kraujyje nurodyta 12 lentelėje.
12 lentelė. A2411 tyrimas: Ciklosporino A (CsA) koncentracijų kraujyje statistikos suvestinė* (vidutinės koncentracijos ± SN)
Certican grupė | MMF grupė | |
Apsilankymas | C0 | C0 |
4-oji diena | 154 ± 71 n = 79 | 155 ± 96 n = 74 |
1-asis mėn. | 245 ± 99 n = 76 | 308 ± 96 n = 71 |
3-iasis mėn. | 199 ± 96 n = 70 | 256 ± 73 n = 70 |
6-asis mėn. | 157 ± 61 n = 73 | 219 ± 83 n = 67 |
9-asis mėn. | 133 ± 67 n = 72 | 187 ± 58 n = 64 |
12-asis mėn. | 110 ± 50 n = 68 | 180 ± 55 n = 64 |
*:bendra mažiausia koncentracija kraujyje paros metu (C0)
Inkstų funkcijos pokyčiai nurodyti 13 lentelėje. Veiksmingumas nurodomas 14 lentelėje.
13 lentelė. A2411 tyrimas: Kreatinino klirenso pokyčiai tyrimo metu (pacientų su poriniais duomenimis)
Kreatinino klirensas (pagal Cockroft-Gault metodiką)* | ||||
Gydymo pradžia Vidurkis (± SN) | Reikšmė nurodytu laiku Vidurkis (± SN) | Skirtumas tarp grupių Vidurkis (95% PI) | ||
1-asis mėnuo | Certican (n = 87) | 73,8 (± 27,8) | 68,5 (± 31,5) | -7,3 |
6-asis mėnuo | Certican (n = 83) | 74,4 (± 28,2) | 65,4 (± 24,7) | -5,0 |
12-asis mėnuo | Certican (n = 71) | 74,8 (± 28,3) | 68,7 (± 27,7) | -1,8 |
*įskaitant pacientus, kuriems tyrimas atliktas tiek gydymo pradžioje, tiek apsilankymo metu |
14 lentelė. A2411 tyrimas: Veiksmingumo pasireiškimo dažnis (ITT populiacijoje)
Veiksmingumo įvertinimo tikslas | Certican | MMF | Pasireiškimo dažnio skirtumas |
Po 6 mėnesių | |||
Biopsija patvirtintų ūminio atmetimo atvejų ≥ ISHLT 3A laipsnio | 18 (19,6%) | 23 (27.4%) | -7.8 (-20.3; 4,7) |
Sudėtinis neveiksmingumas* | 26 (28,3%) | 31 (36,9%) | -8,6 (-22,5; 5,2) |
Po 12 mėnesių | |||
Biopsija patvirtintų ūminio atmetimo atvejų ≥ ISHLT 3A laipsnio | 21 (22,8%) | 25 (29,8%) | -6,6 (-19,9; 6,1) |
Sudėtinis neveiksmingumas* | 30 (32,6%) | 35 (41,7%) | -9,1 (-23,3; 5,2) |
Mirtis arba transplantato netekimas/pakartotinė transplantacija | 10 (10,9%) | 10 (11,9%) |
*Sudėtinis neveiksmingumas, t.y., bet kuris iš toliau išvardytų: ≥ 3A laipsnio ūminis atmetimas, ūminis atmetimas su sutrikusia hemodinamika, transplantato netekimas, mirtis arba tolesnio tyrimo neatlikimas.
Tyrimas A2310 buvo III fazės daugiacentris atsitiktinių imčių atviras tyrimas, kurio metu lygintos dvi gydymo Certican ir sumažinta ciklosporino doze schemos ir įprastinis gydymas mikofenolato mofetiliu (MMF) ir ciklosporinu 24 mėnesių laikotarpiu. Indukcinis gydymas buvo centrui specifinis (indukcija netaikyta visai arba skirta indukcija baziliksimabu ar timoglobolinu). Visi pacientai vartojo kortikosteroidų.
Pradinė Certican paros dozė buvo 1,5 mg ir 3 mg, ji buvo koreguojama taip, kad būtų pasiekta tikslinė everolimuzo koncentracija kraujyje (atitinkamai 3-8 ng/ml ir 6-12 ng/ml). MMF paros dozė buvo 3 g. Tikslinė ciklosporino koncentracija buvo tokia pati, kaip ir tyrimo A2411 metu. Everolimuzo ir ciklosporino koncentracijos rodmenys pateikti 15 lentelėje.
Įtraukimas į eksperimentinę didesne Certican doze gydomų ligonių grupę buvo nutrauktas anksčiau nei numatyta, kadangi per pirmąsias 90 dienų po atsitiktinių imčių sudarymo padaugėjo mirties nuo infekcinių bei kardiovaskulinių ligų atvejų.
15 lentelė. A2310 tyrimas: nustatyta mažiausioji ciklosporino (CsA) ir everolimuzo koncentracija kraujyje
Apsilankymo laikotarpis | Certican 1,5mg/sumažinta CsA dozė | MMF 3g/standartinė CsA dozė N=268 | |
everolimuzas (C0 ng/ml) | ciklosporinas (C0 ng/ml) | ||
4 diena | 5,7 (4,6) | 153 (103) | 151 (101) |
1 mėnuo | 5,2 (2,4) | 247 (91) | 269 (99) |
3 mėnuo | 5,4 (2,6) | 209 (86) | 245 (90) |
6 mėnuo | 5,7 (2,3) | 151 (76) | 202 (72) |
9 mėnuo | 5,5 (2,2) | 117 (77) | 176 (64) |
12 mėnuo | 5,4 (2,0) | 102 (48) | 167 (66) |
Pateikiamas išmatuotos C0 (mažiausioji koncentracija) vidurkis (standartinis nuokrypis) |
Veiksmingumo baigtys po 12 mėnesių nurodytos 16 lentelėje.
16 lentelė. A2310 tyrimas: veiksmingumo vertinamųjų baigčių dažnis gydymo grupėse (ITT populiacija, 12 mėnesių analizė)
Certican 1,5mg | MMF | |
Veiksmingumo vertinamosios baigtys | n (%) | n (%) |
Pagrindinė: kombinuotoji nesėkmingo gydymo baigtis | 99 ( 35,1) | 91 ( 33,6) |
- ŪA, susijęs su HDS | 11 ( 3,9) | 7 ( 2,6) |
- BPAR su ISHLT (>= 3A laipsnio) | 63 ( 22,3) | 67 ( 24,7) |
- Mirtis | 22 ( 7,8) | 13 ( 4,8) |
- Transplantato netekimas/kartotinis persodinimas | 4 ( 1,4) | 5 ( 1,8) |
- Stebėjimo nutrūkimas | 9 ( 3,2) | 10 ( 3,7) |
Kombinuotoji nesėkmingo gydymo baigtis: biopsija patvirtintas ūminis atmetimas (BPŪA) su >=3A laipsnio ISHLT, ūminis atmetimas (ŪA) susijęs su hemodinamikos sutrikimu (HDS), transplantato netekimas/kartotinis persodinimas, mirtis ar paciento stebėjimo nutrūkimas. |
Didesnį Certican vartojusių ligonių mirtingumą, palyginti su MMF gydytais pacientais, daugiausia lėmė dažnesnės mirtinos infekcinės ligos pirmųjų trijų mėnesių laikotarpiu Certican vartojusiems ligoniams, kuriems taikyta indukcija timoglobulinu. Mirties atvejų padažnėjimas pacientų, kuriems buvo atlikta indukcija timoglobulinu, pogrupyje buvo ypač akivaizdus tarp ligonių, kurie prieš persodinimą buvo gydomi ligoninėje ir kuriems buvo prijungtas kairiojo skilvelio veiklą palengvinantis prietaisas (žr. 4.4 skyrių).
Tyrimo A2310 metu vertinant inkstų funkciją pagal MDRD formulę apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) po 12 mėnesių 1,5 mg everolimuzo dozę vartojusių pacientų grupėje buvo 5,5 ml/min./1,73m2 (97,5% PI -10,9, -0,2) mažesnis.
Toks skirtumas dažniausiai nustatytas centruose, kur vidutinė ciklosporino koncentracija Certican vartojusių ir atsitiktiniu būdu kontrolinei grupei priskirtų ligonių kraujyje tyrimo laikotarpiu buvo panaši. Šie duomenys patvirtina kartu su everolimuzu vartojamo ciklosporino koncentracijos mažinimo svarbą, kaip kad nurodyta 17 lentelėje (taip pat žr. 4.2 skyrių):
17 lentelė. Tikslinė ciklosporino mažiausia koncentracija tam tikrais mėnesiais
Tikslinė ciklosporino C0 | 1 mėnuo | 2 mėnuo | 3-4 mėnesiai | 5-6 mėnesiai | 7-12 mėnesiai |
Certican grupė | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
MMF grupė | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
Toks skirtumas labiausiai buvo susijęs su skirtumais, atsiradusiais pirmąjį mėnesį po persodinimo, kai pacientų hemodinamika dar buvo nestabili ir tai galėjo turėti įtakos inkstų funkcijos analizės rodmenims. Vėliau vidutinio GFG sumažėjimas laikotarpiu nuo 1 iki 12 mėnesio buvo reikšmingai mažesnis everolimuzo vartojusių pacientų grupėje, palyginti su kontrolinės grupės pacientais (-6,4 ml/min. ir -13,7 ml/min., p=0,002).
Proteinurija, vertinta atliekant apsilankymo metu paimto šlapimo mėginio analizę ir nustatant baltymo/kreatinino santykį šlapime, buvo didesnė Certican vartojusių ligonių grupėje. Subnefrozinė proteinurija nustatyta 22% ligonių, vartojusių Certican, ir 8,6% pacientų, gydytų MMF. Buvo ir nefrozinės proteinurijos atvejų (0,8%) (2 ligoniams kiekvieno gydymo grupėje) (žr. 4.4 skyrių).
Tyrimo A2310 metu 1,5 mg everolimuzo dozę vartojusiems pacientams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos atitiko 4 lentelėje išvardytas nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą. Mažesnis virusinių infekcijų dažnis Certican gydytiems pacientams, palyginti su MMF vartojusiais ligoniais, daugiausia buvo susijęs su retesniais CMV infekcijos atvejais (7,2% ir 19,4%).
Kepenų transplantacija
III fazės suaugusių žmonių kepenų transplantacijos tyrimo (H2304) metu pacientai vartojo takrolimuzo (jo ekspozicija buvo sumažinta) bei 1,0 mg Certican du kartus per parą (gydymas pradine Certican doze buvo pradėtas po transplantacijos praėjus 4 savaitėms) ir toks gydymas buvo lyginamas su gydymu takrolimuzu, kai jo ekspozicija buvo įprastinė. Certican dozė buvo koreguojama siekiant palaikyti tikslinę mažiausią 3-8 ng/ml everolimuzo koncentraciją kraujyje Certican ir takrolimuzo dozę (siekiant mažesnės ekspozicijos) vartojusių pacientų grupėje. Takrolimuzo dozė po to buvo mažinama, siekiant palaikyti tikslinę mažiausią 3-5 ng/ml koncentraciją 12 mėnesių laikotarpiu Certican ir takrolimuzo (siekiant mažesnės ekspozicijos) vartojusių pacientų grupėje.
Tik 2,6% H2304 tyrimo dalyvių buvo juodaodžiai, todėl šis tyrimas pateikia tik ribotus duomenis apie vaistinio preparato efektyvumą ir saugumą šios populiacijos žmonėms (žr. 4.2 skyrių).
Apskritai 12 mėnesių duomenų analizė parodė, kad kombinuotosios vertinamosios baigties (GBPŪA, transplantato netekimo ar mirties) dažnis buvo mažesnis Certican ir takrolimuzo (siekiant mažesnės ekspozicijos) dozę vartojusių pacientų grupėje (6,7%), nei kontrolinėje takrolimuzo vartojusių ligonių grupėje (9,7%) ir tokie patys rezultatai buvo gauti analizuojant 24 mėnesių duomenis (žr. 18 lentelę).
Atskirų kombinuotosios vertinamosios baigties dalių analizės rezultatai pateikti 19 lentelėje.
18 lentelė. Tyrimas H2304: pagrindinės veiksmingumo vertinamosios baigties Kaplan-Meier (KM) dažnio palyginimas gydymo grupėse (ITT populiacija, 12 ir 24 mėnesių analizė)
Statistinis parametras | EVR+mažesnė TAC | TAC kontrolė | ||
12 mėnesių | 24 mėnesiai | 12 mėnesių | 24 mėnesiai | |
Kombinuotosios nesėkmingo gydymo baigties (GBPŪA, transplantato netekimo arba mirties) atvejų skaičius laikotarpiu nuo atsitiktinių imčių sudarymo iki 24/12 mėnesio | 16 | 24 | 23 | 29 |
Kombinuotosios nesėkmingo gydymo baigties (GBPŪA*, transplantato netekimo arba mirties) dažnio KM įvertis 24/12 mėnesį | 6,7% | 10,3% | 9,7% | 12,5% |
KM įverčių skirtumas (palyginti su kontrolinės grupės rodmenimis) | -3,0% | 2,2% | ||
Skirtumo 97,5% PI | (-8,7%, 2,6%) | (-8,8%, 4,4%) | ||
P-reikšmės Z-testas (EVR+mažesnė TAC - kontrolė= 0) (Nesiskyrimo testas) | 0,230 | 0,452 | ||
P- reikšmės * Z-testas (EVR+mažesnė TAC - kontrolė ≥0,12) (Nenusileidimo testas) | <0,001 | <0,001 |
* GBPŪA = gydytas biopsija patvirtintas ūminis atmetimas
19 lentelė. Tyrimas H2304: antrinių veiksmingumo vertinamųjų baigčių dažnio palyginimas gydymo grupėse (ITT populiacija, 12 ir 24 mėnesių analizė)
Veiksmingumo vertinamoji baigtis | EVR/mažesnė | TAC | Rizikos skirtumas, (95% PI) | P reikšmė* |
Transplantato netekimas | ||||
12 mėnuo | 6 (2,4) | 3 (1,2) | 1,2 (-7,8, 10,2) | 0,5038 |
24 mėnuo | 9 (3,9) | 7 (3,2) | 0,8% (-3,2, 4,7) | 0,661 |
Mirtis | ||||
12 mėnuo | 9 (3,7) | 6 (2,5) | 1,2 (-7,8, 10,1) | 0,6015 |
24 mėnuo | 12 (5,2) | 10 (4,4) | 0,8% (-3,7, 5,2) | 0,701 |
PTPA 1 | ||||
12 mėnuo | 10 (4,1) | 26 (10,7) | -6,6 (-11,2, -2,0) | 0,0052 |
24 mėnuo | 14 (6,1) | 30 (13,3) | -7,2% (-13,5, -0,9) | 0,010 |
tBPAR2 | ||||
12 mėnuo | 7 (2,9) | 17 (7,0) | -4,1 (-8,0, -0,3) | 0,0345 |
24 mėnuo | 11 (4,8) | 18 (7,7) | -2,9% (-7,9, 2,2) | 0,203 |
1. BPŪA = biopsija patvirtintas ūminis atmetimas; 2. GBPŪA = gydytas biopsija patvirtintas ūminis atmetimas
*Visos p reikšmės buvo analizuotos naudojant dvipusį testą ir buvo lyginamos naudojant 0,05 reikšmingumo lygį.
AGFG (apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio) (MDRD4) [ml/min./1,73 m2] pokyčio laikotarpiu nuo atsitiktinių imčių sudarymo (30 diena) iki 12 ir 24 mėnesio gydymo grupėse palyginimas parodė, kad Certican ir takrolimuzo (siekiant mažesnės ekspozicijos) grupės ligonių inkstų funkcija buvo geresnė (žr. 20 lentelę).
20 lentelė. Tyrimas H2304: AGFR (MDRD 4) palyginimas gydymo grupėse 12 mėnesį (ITT populiacija, 12 ir 24 mėnesių analizė)
Skirtumas, palyginti su kontroline grupe | ||||||
Gydymas | N | MK vidurkis (KK) | MKV vidurkis (KK) | 97,5% PI | P reikšmė (1) | P reikšmė (2) |
EVR+mažesnė TAC | ||||||
12 mėnuo | 244 | -2,23 (1,54) | 8,50 (2,12) | (3,74, 13,27) | <0,001 | <0,001 |
24 mėnuo | 245 | -7,94 (1,53) | 6,66 (2,12) | (1,9, 11,42) | <0,0001 | 0,0018 |
TAC kontrolė | ||||||
12 mėnuo | 243 | -10,73 (1,54) | ||||
24 mėnuo | 243 | -14,60 (1,54) |
Mažiausių kvadratų vidurkiai, 97,5% pasikliautinieji intervalai ir p reikšmės gautos taikant ANCOVA modelį, kur gydymas ir HCV būklė buvo veiksniai, o pradinis AGFG – kokintamasis.
P reikšmė (1): nenusileidimo testas su nenusileidimo riba = -6 ml/min./1,73m2, esant vienpusiam 0,0125 lygiui.
P reikšmė (2): pranašumo testas, esant dvipusiam 0,025 lygiui.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Absorbcija
Išgerto everolimuzo didžiausia koncentracija būna praėjus 1‑2 val. po pavartojimo. Everolimuzo koncentracija kraujyje yra proporcinga dozei tuo atveju, kai pacientai po transplantacijos vartoja 0,25 mg - 15 mg preparato. Santykinis disperguojamųjų tablečių biologinis prieinamumas, lyginant su nedisperguojamomis tabletėmis, yra 0,90 (90% PI 0,76‑1,07) pagal AUC santykį.
Maisto poveikis
Everolimuzo Cmax ir AUC sumažėja atitinkamai 60% ir 16%, kai tabletės vartojamos kartu su labai riebiu maistu. Kad šie pokyčiai būtų mažesni, Certican visada reikia vartoti arba valgant, arba nevalgius.
Pasiskirstymas
Everolimuzo plazmos ir kraujo koncentracijos santykis priklauso nuo koncentracijos ir yra 17‑73 %, kai vartojama 5‑5 000 ng/ml dozė. Su plazmos baltymais šio vaisto jungiasi maždaug 74 % sveikiems asmenims ir pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Palaikomojo gydymo galutinės fazės (Vz/F) pasiskirstymo tūris pacientams, kuriems transplantuotas inkstas, yra 342 ± 107 l.
Biotransformacija
Everolimuzas yra CYP3A4 ir P-glikoproteino substratas. Vaistinio preparato pavartojus per burną, everolimuzas yra svarbiausiais žmogaus kraujyje cirkuliuojantis komponentas. Žmogaus kraujyje yra nustatyti šeši svarbiausi everolimuzo metabolitai, įskaitant tris monohidroksilintus metabolitus, du hidrolizintus atviro žiedo metabolitus ir everolimuzo konjugatą su fosfatidilcholinu. Minėti metabolitai buvo identifikuoti ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais metu: nustatyta, kad jų poveikis yra maždaug 100 kartų silpnesnis nei everolimuzo. Dėl šios priežasties yra laikoma, kad pirminė medžiaga lemia didžiąją dalį farmakologinio everolimuzo poveikio.
Eliminacija
Pacientams po transplantacijos vartojusiems ciklosporino ir išgėrus vienkartinę žymėtojo everolimuzo dozę, didžioji radioaktyvumo dalis (80 %) nustatyta išmatose ir tik maža dalis (5 %) išsiskyrė su šlapimu. Pirminio vaisto šlapime ir išmatose neaptikta.
Farmakokinetika, kai vaisto koncentracija pastovi.
Pacientų po inkstų ir širdies transplantacijos, vartojusių everolimuzo du kartus per parą kartu su ciklosporinu mikroemulsijai, farmakokinetika buvo panaši. Pastovi koncentracija pasiekiama 4‑ąją dieną, jo koncentracija kraujyje būna 2‑3 kartus didesnė negu ekspozicija po pirmosios dozės. Tmax yra 1‑2 val. po dozės vartojimo. Vidutinė Cmax yra 11,1 ± 4,6 ir 20,3 ± 8,0 ng/ml, o vidutinis AUC – 75 ± 31 ir 131 ± 59 ng·h/ml vartojant atitinkamai 0,75 mg ir 1,5 mg du kartus per parą. Mažiausia koncentracija prieš kitą dozę (Cmin) yra apie 4,1 ± 2,1 ir 7,1 ± 4,6 ng/ml vartojant atitinkamai 0,75 mg du kartus per parą ir 1,5 mg du kartus per parą. Everolimuzo ekspozicija išlieka stabili laiko atžvilgiu per pirmuosius metus po transplantacijos. Cmin patikimai koreliuoja su AUC, koreliacijos koeficientas yra 0,86‑0,94. Pagal populiacinės farmakokinetikos analizę, išgertos dozės klirensas (CL/F) yra 8,8 l/h (įvairiems pacientams gali skirtis 27 %) ir centrinis pasiskirstymo tūris (Vc/F) – 110 l (įvairiems pacientams gali skirtis 36 % ). Likutinis koncentracijos kraujyje svyravimas yra 31 %. Pusinės eliminacijos periodas – 28 ± 7 val.
Ypatingos populiacijos
Sutrikusi kepenų funkcija
Palyginti su everolimuzo AUC pacientų, kurių kepenų funkcija buvo normali, vidutinis AUC, nustatytas tiriant 6 pacientus, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A klasė), buvo 1,6 karto didesnis, nustatytas nepriklausomai tiriant dvi 8 ir 9 pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė), grupes – atitinkamai 2,1 karto ir 3,3 karto didesnis, ir tiriant 6 ligonius, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasė) – 3,6 karto didesnis. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 52, 59 ir 78 valandos atitinkamai lengvo, vidutinio sunkumo ir sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atveju. Pailgėjęs pusinės eliminacijos laikas lėmė laiko iki pusiausvyrinės everolimuzo koncentracijos kraujyje atsiradimo pailgėjimą.
Sutrikusi inkstų funkcija
Po transplantacijos pasireiškęs inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas CCr – 11‑107 ml/min) everolimuzo farmakokinetikai įtakos nedarė.
Vaikų populiacija
Keturiolika pediatrinių pacientų (2‑16 metų), kuriems buvo de novo persodintas inkstas, kartu su ciklosporinu mikroemulsijai du kartus per parą vartojo Certican disperguojamųjų tablečių, pradinė dozė buvo 0,8 mg/m2 (maksimali dozė – 1,5 mg). Vėliau dozė buvo didinama individualiai, atsižvelgiant į terapinio vaistinio preparato sekimo duomenis, kad būtų palaikoma mažiausia everolimuzo koncentracija prieš dozės vartojimą ≥3 ng/ml. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, mažiausia everolimuzo koncentracija buvo 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax - 18,2 ± 5,5 ng/ml, AUC - 118 ± 28 ng.val./ml. Šie rodmenys atitiko suaugusių Certican vartojusių pacientų rodmenis (buvo siekiama panašios mažiausios koncentracijos prieš dozės vartojimą). Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, pediatrinių pacientų CL/F buvo 7,1 ± 1,7 l/val./m2, eliminacijos pusinis laikas - 30 ± 11 val.
Senyvi pacientai
Saikingai, 0,33 % per metus, mažėjantis išgerto everolimuzo klirensas nustatytas suaugusiems žmonėms (tirtųjų amžius – 16‑70 metų). Manoma, kad senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.
Etniškumas
Pagal populiacinę farmakokinetikos analizę juodaodžiams pacientams po transplantacijos išgertos dozės klirensas (CL/F) yra vidutiniškai 20 % didesnis (žr. 4.2 skyrių).
Ekspozicijos-atsako ryšys
Pacientams per pirmuosius 6 mėnesius po inkstų ir širdies transplantacijos vidutinė mažiausia everolimuzo koncentracija buvo susijusi su biopsija patvirtintų ūminių atmetimų paplitimu ir trombocitopenija (žr. 21 lentelę). Pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, vidutinės mažiausios everolimuzo koncentracijos ryšys su biopsija patvirtintu ūminiu atmetimu, ištirtas mažiau. Koreliacijos tarp didesnės everolimuzo ekspozicijos ir nepageidaujamų reiškinių, pvz., trombocitopenijos, nepastebėta (žr. 21 lentelę).
21 lentelė. Ekspozicijos ir atsako į everolimuzą ryšys pacientams, kuriems atlikta transplantacija
Inkstų transplantacija: | |||||||||||
Mažiausia koncentracija (ng/ml) | ≤ 3,4 | 3,5 – 4,5 | 4,6 – 5,7 | 5,8 – 7,7 | 7,8 – 15,0 | ||||||
Be atmetimo | 68 % | 81 % | 86 % | 81 % | 91 % | ||||||
Trombocitopenija (<100 x 109/l) | 10 % | 9 % | 7 % | 14 % | 17 % | ||||||
Širdies transplantacija: | |||||||||||
Mažiausia koncentracija (ng/ml) | ≤ 3,5 | 3,6 – 5,3 | 5,4 – 7,3 | 7,4 – 10,2 | 10,3 – 21,8 | ||||||
Be atmetimo | 65 % | 69 % | 80 % | 85 % | 85 % | ||||||
Trombocitopenija (<75 x 109/l) | 5 % | 5 % | 6 % | 8 % | 9 % | ||||||
Kepenų transplantacija: | |||||||||||
Mažiausia koncentracija (ng/ml) | ≤ 3 | 3-8 | ≥ 8 | ||||||||
Be gydyto BPŪA | 88% | 98% | 92% | ||||||||
Trombocitopenija (<75 x 109/l) | 35% | 13% | 18% |
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Everolimuzo ikiklinikinis saugumas buvo tiriamas pelėms, žiurkėms, mažosioms kiaulytėms, beždžionėms ir triušiams. Pagrindiniai organai taikiniai buvo keletos gyvūnų rūšių patinų ir patelių reprodukcinė sistema (sėklidžių kanalėlių degeneracija, sumažėjęs spermijų kiekis sėklidės prielipe ir gimdos atrofija) ir tik žiurkėms – plaučiai (alveolėse padaugėja makrofagų) bei akys (priekinės lęšio siūlės linijos drumstumas). Nedidelių inkstų pokyčių atsirado žiurkėms (padaugėjo su amžiumi susijusio lipofuscino kanalėlių epitelyje) ir pelėms (pasunkėjo gretutiniai pažeidimai). Beždžionių ir mažųjų kiaulyčių inkstams toksinio poveikio nepasireiškė.
Gydant everolimuzu, pasunkėja spontaniškai pasireiškiančios gretutinės ligos (lėtinis miokarditas žiurkėms, Coxsackie virusinė infekcija beždžionių plazmoje ir širdyje, kokcidijų virškinimo trakto infestacija mažosioms kiaulytėms, odos pažeidimas pelėms ir beždžionėms). Šių pokyčių paprastai atsirasdavo, kai everolimuzo koncentracijos sisteminė ekspozicija buvo terapinė ar didesnė, išskyrus tuos atvejus, kai pokyčių atsirado žiurkėms, o preparato ekspozicija buvo mažesnė negu terapinė, nes medikamentas labai gerai prasiskverbė į audinius.
Ciklosporinas, vartojamas kartu su everolimuzu, sąlygojo didesnę sisteminę everolimuzo ekspoziciją ir padidėjusį toksiškumą. Naujų organų taikinių žiurkėms nenustatyta. Beždžionėms buvo hemoragijų ir kai kurių organų arteritas.
Žiurkių patinams vartojant 0,5 mg/kg kūno svorio ir didesnę dozę, buvo tiriamas medikamento poveikis jų vaisingumui. Nustatyta, kad pakito sėklidžių morfologija, sulėtėjo spermijų judrumas bei sumažėjo jų skaičius ir testosterono kiekis plazmoje. Vartojant 5 mg/kg kūno svorio dozę, kuri yra gydomoji, sumažėjo patinų vaisingumas. Šie pokyčiai buvo trumpalaikiai. Patelių vaisingumas nepakito, tačiau everolimuzo prasiskverbė pro placentą ir sukėlė toksinį poveikį vaisiui. Žiurkių vaisiui ir gemalui everolimuzas sukėlė toksinį poveikį, net tuo atveju, kai jo sisteminė ekspozicija buvo mažesnė už gydomąją ekspoziciją. Tai pasireiškė gyvūnų žuvimu ir sumažėjusiu vaisiaus svoriu. Jei gyvūnai vartojo 0,3‑0,9 mg/kg kūno svorio dozę, skeleto pokyčių ir defektų dažnis (pvz., krūtinkaulio plyšys) padidėjo. Triušiams embriotoksinis poveikis pasireiškė padažnėjusia vėlyvąja gemalo rezorbcija.
Genotoksinio poveikio tyrimų rezultatai parodė, kad klastogeninis ar mutageninis poveikis nepasireiškia. Ne ilgiau kaip 2 metų laikotarpiu vartojant everolimuzo (net didžiausias jo dozes, kurių ekspozicija buvo atitinkamai 8,6 ir 0,3 karto didesnės negu vartojama gydomoji dozė) pelėms ir žiurkėms kancerogeninio poveikio nesukėlė.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Butilhidroksitoluenas (E321)
Magnio stearatas (E470 B)
Laktozė monohidratas
Hipromeliozė 2910 tipo
Krospovidonas A tipo
Bevandenė laktozė
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Aliuminio/poliamido/aliuminio/PVC lizdinė plokštelė.
Pakuotė, kurioje yra 50, 60, 100 arba 250 tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti
Specialių reikalavimų nėra
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
- Gydytojau, man galva sukasi!
- Pats matau...- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?