EZETROL

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

EZETROL 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 55 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Baltos arba balkšvos, kapsulės formos, maždaug 2,60 mm storio tabletės, kurių vienoje pusėje yra žyma “414”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Pirminė hipercholesterolemija

EZETROL kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriumi (statinu) skiriami papildomai kartu su dieta pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) gydymui, jei gydymo vien statinu nepakanka.

EZETROL monoterapija kartu su dieta skiriama esant pirminei hipercholesterolemijai (šeiminei heterozigotinei ar nešeiminei), jei gydymas statinais netinka arba netoleruojamas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HoŠH)

Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos dietą papildantis gydymas EZETROL kartu su statinu. Pacientams taip pat gali būti skiriamas kitas papildomas gydymas (pvz., MTL aferezė).

Homozigotinė sitosterolemija (fitosterolemija)

EZETROL skiriama papildomai kartu su dieta pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė sitosterolemija. 

Teigiamas EZETROL poveikis sergamumui ir mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų dar nėra įrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pacientas turi taikyti tinkamą lipidų kiekį mažinančią dietą ir jos toliau laikytis, vartodamas EZETROL.

Vaistinis preparatas yra vartojamas per burną. Rekomeduojama dozė – viena EZETROL 10 mg tabletė per parą. EZETROL galima išgerti bet kuriuo paros metu, neatsižvelgiant į valgį.

Kai EZETROL skiriamas papildomai vartoti kartu su statinu, toliau reikia vartoti arba įprastinę pradinę, arba jau parinktą didesnę statino dozę. Reikia vadovautis statino dozavimo nurodymais.

Vartojimas kartu su tulžies rūgštis surišančiomis dervomis

EZETROL reikia vartoti arba 2 valandos ir daugiau prieš, arba praėjus 4 ir daugiau valandų po tulžies rūgštis surišančių dervų vartojimo.

Senyviems pacientams

Senyviems asmenims dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Gydymą pradėti galima tiktai po specialisto konsultacijos.

6 metų ir vyresni vaikai ir paaugliai: ezetimibo saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 6 iki 17 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Jei EZETROL skiriamas kartu su statinu, reikia atsižvelgti į statino dozavimo vaikams nurodymus. 

Jaunesni kaip 6 metų vaikai: ezetimibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 6 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas (5 - 6 balai pagal Child Pugh), dozės koreguoti nereikia. EZETROL skirti nerekomenduojama pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (7 – 9 balai pagal Child Pugh) ar sunkus (> 9 balai pagal Child Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra pažeisti inkstai, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kai EZETROL vartojamas kartu su statinu, taip pat žiūrėkite atitinkamo vaistinio preparato Preparato charakteristikų santrauką. 

EZETROL kartu su statinu negalima vartoti nėščiosioms ir žindyvėms.

Ezetrol kartu su statinu negalima vartoti pacientams, kuriems yra aktyvi kepenų liga ar neaiškios kilmės nuolat padidėjusi transaminazių koncentracija serume.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai EZETROL vartojamas kartu su statinu, taip pat žiūrėkite atitinkamo vaistinio preparato Preparato charakteristikų santrauką.

Kepenų fermentai

Kontroliuotų klinikinių tyrimų, kai pacientai EZETROL vartojo kartu su statinais, metu stebėta padidėjusi transaminazių koncentracija (3 kartus ar daugiau didesnė už viršutinę normos ribą (VNR)). Kai EZETROL vartojamas kartu su statinu, būtina atlikti kepenų funkcijos tyrimus prieš pradedant gydyti ir pagal statino vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 skyrių). 

Kontroliuotame klinikiniame tyrime, kurio metu daugiau kaip 9000 lėtine inkstų liga sirgusiems pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti vieną kartą per parą arba Ezetrol 10 mg ir simvastatino 20 mg dozių derinį (n = 4650), arba placebą (n = 4620) (stebėsenos mediana 4,9 metų), vartojusiesiems Ezetrol ir simvastatino derinį nuoseklaus transaminazių kiekio padidėjimo (3 ar daugiau kartų negu VNR) dažnis buvo 0,7 %, o vartojusiesiems placebo – 0,6 % (žr. 4.8 skyrių).

Skeleto raumenys

EZETROL patekus į rinką, pasitaikė miopatijos ir rabdomiolizės atvejų. Dauguma pacientų, kuriems pasireiškė rabdomiolizė, kartu su EZETROL vartojo ir statiną. Tačiau rabdomiolizė pasitaikė labai retai EZETROL vartojant vieną ir kartu su kitais vaistais, dėl kurių padidėja rabdomiolizės rizika. Jei miopatija įtariama remiantis raumenų simptomais arba yra patvirtinta daugiau kaip 10 kartų už VNR padidėjusiu kreatininfosfokinazės (KFK) kiekiu, gydymą EZETROL, bet kuriuo statinu arba bet kuriuo iš šių kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų reikia nedelsiant nutraukti. Visus pacientus prieš pradedant vartoti EZETROL reikia informuoti apie miopatijos riziką ir įspėti, kad nedelsdami praneštų pasireiškus nepaaiškinamam raumenų skausmui, jautrumui ar silpnumui (žr. 4.8 skyrių).

Klinikiniame tyrime, kurio metu daugiau kaip 9000 lėtine inkstų liga sirgusiems pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti vieną kartą per parą arba Ezetrol 10 mg ir simvastatino 20 mg dozių derinį (n = 4650), arba placebą (n = 4620) (stebėsenos mediana 4,9 metų), vartojusiesiems arba Ezetrol ir simvastatino derinį miopatijos dažnis buvo 0,2 %, o vartojusiesiems placebą – 0,1 % (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kadangi nežinoma, kaip padidėjusi ezetimibo ekspozicija veikia pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Ezetrol vartoti jiems nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

EZETROL saugumas ir veiksmingumas nuo 6 iki 17 metų amžiaus pacientams, sirgusiems heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija, buvo vertintas 12 savaičių trukmės placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime. Ezetimibo poveikiai gydant ilgiau nei 12 savaičių su šios amžiaus grupės pacientais neištirti (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Su jaunesniais nei 6 metų amžiaus pacientais Ezetrol netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). 

EZETROL ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas pacientams nuo 10 iki 17 metų amžiaus, sirgusiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo įvertintas kontroliuotame klinikiniame tyrime su paaugliais berniukais (II ar didesnės stadijos pagal Tanner) ir mergaitėmis (kurios jau mažiausiai vienerius metus turėjo mėnesines).

Šio riboto kontroliuoto tyrimo metu pastebimo poveikio berniukų ar mergaičių augimui ar lytiniam brendimui arba bet kokio poveikio mergaičių mėnesinių ciklo trukmei paprastai nebuvo. Vis dėlto ezetimibo poveikis augimui ir lytiniam brendimui gydant ilgiau kaip 33 savaites netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

EZETROL ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su vaikais nuo 10 iki 17 metų amžiaus netirtas.

EZETROL ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 10 metų vaikams netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Gydymo EZETROL ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.

Fibratai

Nenustatyta, ar saugu ir veiksminga EZETROL vartoti kartu su fibratais.

Jeigu pacientui, vartojančiam EZETROL ir fenofibratą, įtariama tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę, o šį gydymą nutraukti (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Ciklosporinas

Ciklosporiną vartojančius pacientus pradėti gydyti EZETROL reikia atsargiai. Pacientams, vartojantiems EZETROL ir ciklosporiną, reikia stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.5 skyrių).

Antikoaguliantai

Jei EZETROL vartojamas kartu su varfarinu, kitu kumarino antikoaguliantu ar fluindionu, reikia atitinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (angl. INR) (žr. 4.5 skyrių).

Pagalbinė medžiaga

Pacientai, kuriems yra paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės nepakankamumas arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negali.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nestimuliuoja citochromo P450 vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų. Tarp ezetimibo ir vaistų, metabolizuojamų citrochromų P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ir 3A4 bei N-acetiltransferazės, kliniškai reikšmingos sąveikos nestebėta. 

Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu ezetimibas neveikė kartu vartojamų dapsono, dekstrometorfano, digoksino, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio), glipizido, tolbutamido ar midazolamo farmakokinetikos. Cimetidinas, vartojamas kartu su ezetimibu, pastarojo biologinio įsisavinimo neveikė.

Antacidiniai vaistiniai preparatai

Kartu vartojami antacidiniai vaistiniai preparatai mažina ezetimibo absorbcijos greitį, tačiau biologinio įsisavinimo neveikia. Manoma, kad sumažėjęs absorbcijos greitis yra kliniškai nereikšmingas.

Cholestiraminas

Kartu vartojamas cholestiraminas maždaug 55 % sumažina vidutinį bendrąjį ezetimibo (ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido) plotą po kreive (AUC). Dėl šios sąveikos, prie cholestiramino pridėjus EZETROL, gali daugiau nemažėti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL‑Ch) koncentracija (žr. 4.2 skyrių).

Fibratai

Gydytojai turi žinoti apie galimą tulžies akmenligės ir tulžies pūslės ligos pavojų pacientams, kartu vartojantiems EZETROL ir fenofibratą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). 

Jeigu pacientui, vartojančiam EZETROL ir fenofibratą, įtariama tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę, o šį gydymą nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Kartu vartojamas fenofibratas ar gemfibrozilis šiek tiek padidina bendrąją ezetimibo koncentraciją (atitinkamai apie 1,5 ir 1,7 karto).

EZETROL vartojimo su kitais fibratais tyrimų neatlikta. 

Fibratai gali skatinti cholesterolį išsiskirti į tulžį ir susidaryti tulžies akmenis. Tyrimų su gyvūnais metu ezetimibas retkarčiais didino cholesterolio kiekį tulžyje, tačiau ne visų rūšių gyvūnams (žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti, kad akmenų formavimosi pavojus yra susijęs su gydymu EZETROL.

Statinai

Ezetimibą skiriant kartu su atorvastatinu, simvastatinu, pravastatinu, lovastatinu, fluvastatinu ar rosuvastatinu, kliniškai reikšmingos sąveikos nebuvo stebėta.

Ciklosporinas

Tiriant 8 pacientus po inkstų transplantacijos, kurių kreatinino klirensas > 50 ml/min, vartojusius pastovią ciklosporino dozę, nustatyta, kad vienkartinė 10 mg EZETROL dozė 3,4 karto (2,3 − 7,9 karto) padidino vidutinį bendrojo ezetimibo AUC lyginant su sveikais kito tyrimo kontrolinės grupės pacientais (n = 17), kurie gavo vien tik ezetimibą. Kito tyrimo metu pacientui po inkstų transplantacijos, kuriam buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuris buvo gydytas ciklosporinu ir įvairiais kitais vaistais, 12 kartų padidėjo bendrojo ezetimibo ekspozicija lyginant su kontrolinės grupės pacientų, kurie gavo vien tik ezetimibą, duomenimis. Dviejų periodų pereinamame tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų asmenų, vartojusiesiems 20 mg ezetimibo 8 dienas kartu su vienkartine 100 mg ciklosporino doze septintąją dieną ciklosporino AUC vidutiniškai padidėjo 15 % (svyravo nuo 10 % sumažėjimo iki 51 % padidėjimo), lyginant su vartojusiaisiais vieno ciklosporino vienkartinę 100 mg dozę. Kontroliuojamas tyrimas nustatyti kartu skiriamo ezetimibo poveikį ciklosporino ekspozicijai pacientams po inkstų transplantacijos nebuvo atliktas. Reikia imtis atsargumo priemonių pradedant vartoti EZETROL kartu su ciklosporinu. Pacientams, vartojantiems EZETROL ir ciklosporiną, reikia stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.4 skyrių).

Antikoaguliantai

Kartu skiriamas ezetimibas (10 mg vieną kartą per parą) reikšmingai neveikė varfarino biologinio prieinamumo ir protrombino laiko tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų suaugusių vyrų. Vis dėlto vaistui patekus į rinką, buvo pranešta apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį (INR) pacientams, vartojusiems EZETROL kartu su varfarinu ar fluindionu. Jei EZETROL paskiriamas jau vartojantiems varfariną, kitą kumarino antikoaguliantą ar fluindioną, reikia atitinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėščiosioms ir žindyvėms negalima vartoti Ezetrol kartu su statinais (žr. 4.3 skyrių), žiūrėkite atitinkamo statino Preparato charakteristikų santrauką.

Nėštumas

Ezetrol nėščiosioms skirti tik tuomet, kai neišvengiama. Nėra klinikinių duomenų apie EZETROL vartojimą nėštumo laikotarpiu. Tyrimai su gyvūnais, kuriems buvo duodama tik ezetimibo, tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Ezetrol negalima vartoti žindyvėms. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad ezetimibo išsiskiria į patelių pieną. Nežinoma, ar jo išsiskiria į moterų pieną.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų duomenų apie ezetimibo poveikius žmogaus vaisingumui nėra. Poveikio žiurkių patinėlių ir patelių vaisingumui ezetimibas neturėjo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

EZETROL gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsiminti, kad buvo pastebėtas svaigulys.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje (klinikinių tyrimų bei vaistinio preparato vartojimo rinkoje metu gauti duomenys)

Iki 112 savaičių trukmės klinikiniuose tyrimuose vien tik 10 mg EZETROL per parą dozė buvo skirta 2 396 pacientams, kartu su statinais - 11 308 pacientams, o 185 pacientai vartojo kartu su fenofibratu. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios ir laikinos. Bendrasis šalutinių reiškinių dažnis vartojusiesiems EZETROL ir placebą buvo panašus. EZETROL ir placebą vartojusių tiriamųjų gydymo nutraukimo dažnis dėl nepageidaujamų reiškinių buvo panašus.

EZETROL vartotas vienas arba kartu su statinu 

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pacientams, vartojusiems vieno EZETROL (n = 2 396), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (n = 1 159), bei kurios pacientams, vartojusiems EZETROL kartu su statinu (n = 11 308), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems vien tik statiną (n = 9 361). Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas vaistinį preparatą pateikus į rinką, yra gauti iš pranešimų apie vartotą arba vieną EZETROL, arba kartu su statinu.

Dažnis apibrėžiamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

EZETROL vartotas kartu su fenofibratu

Virškinimo trakto sutrikimai: pilvo skausmas (dažnai).

Daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime buvo tirti pacientai, kuriems buvo mišri hiperlipidemija, jo metu 625 pacientai buvo gydyti iki 12 savaičių ir 576 pacientai – iki 1 metų. Šiame klinikiniame tyrime 172 pacientai EZETROL ir fenofibratą vartojo visas 12 gydymo savaičių, o 230 pacientų (tarp jų 109 pacientai, pirmąsias 12 savaičių gavę vien tik EZETROL) EZETROL ir fenofibratą vartojo visus vienerius gydymo metus. Tyrimas nebuvo sudarytas taip, kad būtų galima palyginti gydymo grupes pagal nedažnus reiškinius. Kliniškai reikšmingas (daugiau kaip tris kartus už VNR, nuosekliai) serumo transaminazių kiekio padidėjimo dažnis (95 % PI), pakoreguotas pagal gydymo ekspoziciją, vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje buvo 4,5 % (1,9; 8,8), ir 2,7 % (1,2; 5,4) – vartojusiųjų EZETROL kartu su fenofibratu grupėje. Atitinkami cholecistektomijos dažniai buvo 0,6 % (0,0; 3,1) vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje ir 1,7 % (0,6; 4,0) vartojusiųjų EZETROL kartu su fenofibratu grupėje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija (nuo 10 iki 17 metų amžiaus)

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija sirgę nuo 6 iki 10 metų amžiaus vaikai (n = 138), ALAT ir (arba) ASAT kiekio padidėjimas (3 ar daugiau kartų už VNR, nuosekliai) buvo stebėtas 1,1 % (1 pacientui) ezetimibu gydytų pacientų, lyginant su 0 % placebo grupėje. KFK kiekio padidėjimo (10 ar daugiau kartų už VNR) atvejų nebuvo. Miopatijos atvejų nepastebėta.

Kitame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo heterozigotine šeimine hipercholesterolemija sirgę nuo 10 iki 17 metų amžiaus paaugliai (n = 248), ALAT ir (arba) ASAT kiekio padidėjimas (3 ar daugiau kartų už VNR, nuosekliai) buvo stebėtas 3 % (4 pacientams) ezetimibu ir simvastatinu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 2 % (2 pacientais) simvastatino monoterapijos grupėje. KFK kiekio padidėjimas (10 ar daugiau kartų už VNR) stebėtas atitinkamai 2 % (2 pacientams) ir 0 %. Miopatijos atvejų nepastebėta.

Šie tyrimai netiko retų nepageidaujamų reakcijų palyginimui.

Lėtine inkstų liga sergantys pacientai

Širdies ir inkstų apsaugos klinikiniame tyrime (angl. Study of Heart and Renal Protection (SHARP)) (žr. 5.1 skyrių), kuriame dalyvavo daugiau kaip 9000 fiksuotų Ezetrol 10 mg ir simvastatino 20 mg paros dozių deriniu (n = 4650) ar placebu (n = 4620) gydytų pacientų, stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 4,9 metų, saugumo pobūdis buvo panašus. Šio klinikinio tyrimo metu buvo registruojami tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir gydymo nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio. Abiejose gydymo grupėse gydymo nutraukimo dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio dažniai buvo panašūs (10,4 % Ezetrol ir simvastatino deriniu gydytų pacientų grupėje ir 9,8 % placebo grupėje). Miopatijos ar rabdomiolizės dažnis buvo 0,2 % Ezetrol ir simvastatino deriniu gydytų pacientų grupėje ir 0,1 % placebo grupėje. Nuoseklus transaminazių kiekio padidėjimas (> 3 kartus virš VNR) pasireiškė 0,7 % Ezetrol ir simvastatino deriniu gydytų pacientų, lyginant su 0,6 % placebu gydytų pacientų. Šiame klinikiniame tyrime iš anksto apibrėžtų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant vėžį (9,4 % Ezetrol ir simvastatino derinio grupėje, 9,5 % placebo grupėje), hepatitą, cholecistektomiją ar tulžies akmenligės komplikacijas arba pankreatitą, statistiškai reikšmingo dažnio padidėjimo nebuvo.

Laboratoriniai rodmenys

Kontroliuojamų klinikinių monoterapijos tyrimų metu kliniškai svarbus serumo transaminazių koncentracijos padidėjimas (ALAT ir (ar) ASAT ³ 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, nuoseklus) buvo panašus EZETROL (0,5 %) ir placebą (0,3 %) vartojusiems pacientams. Tyrimų, kai buvo vartojami keli vaistiniai preparatai, metu šių reiškinių dažnis buvo toks: 1,3 % - EZETROL vartojant su statinu ir 0,4 % - vartojant tik statiną. Šis padidėjimas paprastai buvo besimptomis, nesusijęs su cholestaze, rodikliai sunormalėjo nutraukus gydymą ar toliau gydant (žr. 4.4 skyrių). 

Klinikiniuose tyrimuose KFK koncentracijos padidėjimas daugiau kaip 10 kartų už VNR pasireiškė 4 iš 1674 pacientų (0,2 %), vartojusių vieną EZETROL, lyginant su 1 iš 786 pacientų (0,1 %), vartojusių placebą, ir 1 iš 917 pacientų (0,1 %), vartojusių EZETROL ir statiną, lyginant su 4 iš 929 pacientų (0,4 %), vartojusių vieną statiną. Miopatija arba rabdomiolizė, susijusi su EZETROL, nepasireiškė dažniau negu susijusiose kontrolinėse grupėse (placebo arba vieno statino) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniuose tyrimuose 15 sveikų asmenų 14 dienų gerai toleravo 50 mg ezetimibo per parą arba 18 pirmine hipercholesterolemija sergančių pacientų 56 dienas – 40 mg ezetimibo per parą. Po vienkartinės peroralinės 5000 mg/kg ezetimibo dozės žiurkėms bei pelėms ir 3000 mg/kg dozės šunims toksinio poveikio nebuvo stebėta.

Pastebėta nedaug EZETROL perdozavimo atvejų, dauguma iš jų buvo nesusiję su nepageidaujamais reiškiniais. Pastebėti nepageidaujami reiškiniai nebuvo sunkūs. Perdozavimo atveju reikia taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMACINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kitos lipidus modifikuojančios medžiagos, ATC kodas - C10A X09.

Veikimo mechanizmas

EZETROL priklauso naujos klasės lipidų kiekį kraujyje mažinančioms medžiagoms, kurios selektyviai slopina cholesterolio ir panašių augalinių sterolių absorbciją žarnyne. Šis vaistinis preparatas yra aktyvus išgertas, jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio koncentraciją mažinančių medžiagų (pvz., statinų, tulžies rūgštis surišančių sekvestrantų [dervų], fibro rūgšties darinių ir augalų stanolių). Ezetimibo molekulės taikinys yra sterolių nešiklis, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kuris yra atsakingas už cholesterolio ir fitosterolių absorbciją iš žarnyno.

Ezetimibas kaupiasi plonosios žarnos gaurelių riboje ir slopina cholesterolio absorbciją, taip sumažindamas cholestrolio patekimą iš žarnyno į kepenis. Statinai slopina cholesterolio sintezę kepenyse. Kartu abu šie mechanizmai užtikrina suminį cholesterolio koncentracijos sumažėjimą. Dviejų savaičių klinikinių tyrimų metu 18 pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, EZETROL cholesterolio absorbciją žarnyne nuslopino 54 % lyginant su placebu.

Farmakodinaminis poveikis

Buvo atlikta ikiklinikinių tyrimų selektyviam cholesterolio absorbciją slopinančiam ezetimibo poveikiui nustatyti. Ezetimibas slopino [¹⁴C]-cholesterolio absorbciją, bet neveikė trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio ar riebaluose tirpių vitaminų A ir D absorbcijos.

Epidemiologiniai tyrimai įrodė, kad sergamumas ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų yra tiesiogiai proporcingas bendrojo‑Ch bei MTL-Ch ir atvirkščiai proporcingas DTL-Ch koncentracijai. Teigiamas EZETROL poveikis sergamumui ir mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų dar nėra įrodytas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu EZETROL, vartojamas vienas ar kartu su statinu, reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio (bendrojo Ch), mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch), apolipoproteino B (Apo B) bei trigliceridų (TG) bei padidino didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-Ch) koncentraciją pacientams, kuriems buvo hipercholesterolemija.

Pirminė hipercholesterolemija

Dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų 8 savaičių tyrimų metu 769 pacientai, kuriems buvo hipercholesterolemija ir jie vartojo vieną statiną, bet jų MTL-Ch koncentracija neatitiko Nacionalinės cholesterolio švietimo programą (National Cholesterol Education Program, NCEP) rekomenduojamo tikslo (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], atsižvelgiant į pradinius duomenis), buvo atsitiktinai atrinkti dar papildomai vartoti arba 10 mg EZETROL, arba placebą. 

Iš statinu gydomų pacientų, kurių pradinis MTL-Ch skyrėsi nuo tikslinės koncentracijos (apie 82 %), patikimai daugiau tiriamųjų, atsitiktinai atrinktų vartoti EZETROL, pasiekė siektiną MTL-Ch koncentraciją tyrimo pabaigoje, lyginant su placebą vartojusiais pacientais, atitinkamai 72 % ir 19 %. Patikimai skirtingai sumažėjo MTL-Ch koncentracija (atitinkamai 25 % - vartojant EZETROL ir 4 % - vartojant placebą). Be to, EZETROL, pridėtas prie statino, reikšmingai sumažino bendrojo Ch, Apo B, TG ir padidino DTL-Ch, lyginant su placebu. EZETROL ar placebas, pridėtas prie statino, sumažino vidurinę C reaktyvaus baltymo koncentraciją nuo pradinio lygio atitinkamai 10 % ir 0 %. 

Dviejuose dvigubai akluose, randomizuotuose, placebu kontroliuotuose 12 savaičių trukmės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 719 pirmine hipercholesterolemija sergančių pacientų, 10 mg EZETROL dozė reikšmingai sumažino bendrojo Ch (13 %), MTL-Ch (19 %), Apo B (14 %) ir TG (8 %) ir padidino DTL-Ch (3 %), lyginant su placebu. Be to, EZETROL neveikė riebaluose tirpių vitamino A, D ir E koncentracijų kraujyje, protrombino laiko ir, kaip kiti lipidų koncentraciją mažinantys vaistai, neslopino antinksčių steroidinių hormonų gamybos.

Daugiacentrio, dvigubai aklo, kontroliuoto klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu 720 pacientų, sirgusių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, atsitiktine tvarka buvo paskirta gerti 2 metus arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį (n = 357), arba simvastatino 80 mg dozę (n = 363). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo ištirti ezetimibo ir simvastatino derinio gydomąjį poveikį miego arterijos intimos-medijos storiui (angl. IMT), lyginant su simvastatino monoterapija. Šio pakaitinio žymens poveikis sergamumui ir mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų kol kas neįrodytas.

Pagrindinė tyrimo baigtis – visų šešių miego arterijos segmentų vidutinio IMT pokytis – tarp abiejų gydymo grupių reikšmingai nesiskyrė (p = 0,29), matuojant B-režimo ultragarsu. Vartojant ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį arba tik simvastatino 80 mg dozę, per 2 tyrimo metus intima‑medija sustorėjo, atitinkamai, 0,0111 mm ir 0,0058 mm (prieš pradedant tyrimą vidutinis miego arterijos IMT buvo, atitinkamai, 0,68 mm ir 0,69 mm).

Ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinys reikšmingai daugiau nei simvastatino 80 mg dozė sumažino MTL-Ch, bendrojo-Ch, Apo B ir TG koncentraciją. Procentinis DTL-Ch padidėjimas abiejose gydymo grupėse buvo panašus. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį atitiko jų žinomą saugumo pobūdį.

Vaikų populiacija

Daugiacentrio, abipusiai užslaptinto, kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 138 vaikams (59 berniukams ir 79 mergaitėms) nuo 6 iki 10 metų amžiaus (vidurkis 8,3 metų), sirgusiems heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija (HeFH) ir kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-Ch koncentracija buvo tarp 3,74 ir 9,92 mmol/l, atsitiktine tvarka buvo paskirta 12 savaičių vartoti arba EZETROL 10 mg dozę, arba placebą.

12‑ąją savaitę nustatyta, kad EZETROL, lyginant su placebu, reikšmingai sumažino bendrojo-Ch (‑21 %, lyginant su 0 %), MTL-Ch (‑28 %, lyginant su ‑1 %), Apo B (‑22 %, lyginant su ‑1 %) ir ne-DTL-Ch (‑26 %, lyginant su 0 %) kiekį. Abiejose gydymo grupėse TG ir DTL-Ch rezultatai buvo panašūs (atitinkamai ‑6 %, lyginant su +8 %, ir +2 %, lyginant su +1 %).

Daugiacentriame, dvigubai aklame, kontroliuotame klinikiniame tyrime buvo tirti 142 berniukai (II ir didesnės stadijos pagal Tanner) ir 106 mergaitės (jau turėjusios mėnesines) nuo 10 iki 17 metų amžiaus (vidurkis 14,2 metų), sirgę heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (HeFH) ir kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-Ch koncentracija buvo tarp 4,1 ir 10,4 mmol/l. Tiriamiesiems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti arba EZETROL 10 mg dozė kartu su simvastatinu (10, 20 ar 40 mg doze), arba vien tik simvastatino (10, 20 ar 40 mg dozė) 6 savaites, po to EZETROL kartu su 40 mg simvastatino doze ar vien tik 40 mg simvastatino dozė 27 savaites, ir dar po to atvirai paskirtas EZETROL kartu su simvastatinu (10 mg, 20 mg ar 40 mg doze) vartoti 20 savaičių.

6‑ąją savaitę nustatyta, kad vartojusiems EZETROL kartu su simvastatinu (visomis dozėmis), lyginant su vartojusiais vien tik simvastatiną (visomis dozėmis), reikšmingai sumažėjo bendrasis-Ch (38 %, lyginant su 26 %), MTL-Ch (49 %, lyginant su 34 %), Apo B (39 %, lyginant su 27 %) ir ne-DTL-Ch (47 %, lyginant su 33 %). Abiejose gydymo grupėse TG ir DTL-Ch rezultatai buvo panašūs (atitinkamai ‑17 %, lyginant su ‑12 % ir +7 %, lyginant su +6 %). 33‑ąją savaitę rezultatai atitiko gautuosius 6‑ąją savaitę ir reikšmingai daugiau (62 %) pacientų, vartojusių EZETROL ir 40 mg simvastatino dozę, pasiekė idealų NCEP AAP tikslą (MTL-Ch koncentracija tapo < 2,8 mmol/L (110 mg/dL)), lyginant su vartojusiais 40 mg simvastatino dozę (25 %). Poveikis lipidų rodmenims išliko iki pat 53‑osios savaitės, kuomet baigėsi atvirasis tyrimo pratęsimas.

EZETROL ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su vaikais nuo 10 iki 17 metų amžiaus netirtas. EZETROL ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams netirtas.

Gydymo EZETROL ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HoŠH)

Dvigubai akluose, atsitiktinės atrankos, 12 savaičių trukmės klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 50 pacientų, kuriems buvo kliniškai ir (ar) genotipiškai diagnozuota HoŠH ir jie vartojo atorvastatiną ar simvastatiną (40 mg). Daliai tiriamųjų kartu buvo atliekama MTL aferezė. EZETROL, vartojamas kartu su atorvastatinu (40 mg ar 80 mg) ar simvastatinu (40 mg ar 80 mg), reikšmingai (15 %) sumažino MTL‑Ch, lyginant su vieno simvastatino ar vieno atorvastatino dozės padidinimu nuo 40 mg iki 80 mg.

Homozigotinė sitosterolemija (fitosterolemija)

Dvigubai aklame, placebu kontroliuotame, 8 savaičių trukmės klinikiniame tyrime 37 pacientams, kuriems buvo homozigotinė sitosterolemija, buvo atsitiktine tvarka paskirtai vartoti arba 10 mg EZETROL dozę (n = 30), arba placebą (n = 7). Kai kurie pacientai vartojo ir kitus vaistinius preparatus (pvz., statinus, dervas). EZETROL reikšmingai sumažino dviejų pagrindinių augalinių sterolių, sitosterolio ir kampesterolio, kiekį, lyginant su buvusiu prieš pradedant tyrimą, atitinkamai 21 % ir 24 %. Sumažėjusio sitosterolio kiekio poveikis šios populiacijos žmonių sergamumui ir mirtingumui nežinomas.

Sunkių kraujagyslių reiškinių profilaktika sergant lėtine inkstų liga (LIL)

Širdies ir inkstų apsaugos tyrimas (angl. SHARP) buvo multinacionalinis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas, abipusiai užslaptintas klinikinis tyrimas, atliktas su 9438 lėtine inkstų liga sirgusiais pacientais, iš kurių kas trečias prieš pradedant tyrimą jau buvo dializuojamas. Fiksuotų Ezetrol 10 mg ir simvastatino 20 mg dozių derinys buvo paskirtas iš viso 4650 pacientų, placebas - 4620, pacientų stebėsenos mediana buvo 4,9 metų. Pacientų amžiaus vidurkis - 62 metai, 63 % jų buvo vyrai, 72 % baltosios rasės, 23 % sirgo cukriniu diabetu, o nedializuojamų pacientų vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) buvo 26,5 ml/min/1,73 m². Su lipidais susijusių įtraukimo į tyrimą kriterijų nebuvo. Vidutinis MTL‑Ch kiekis prieš pradedant tyrimą buvo 108 mg/dl. Po vienerių metų, vartojusiesiems vien tik simvastatino 20 mg dozę MTL‑Ch sumažėjo 26 %, lyginant su placebu, o vartojusiesiems Ezetrol 10 mg ir simvastatino 20 mg derinį - 38 %, įskaitant tiriamųjų vaistinių preparatų daugiau nebevartojusius pacientus.

SHARP protokolui specifinis pagrindinis palyginimas buvo „sunkių kraujagyslių reiškinių“ (SKR apibrėžiami kaip nemirtinas MI ar mirtis dėl širdies veiklos sutrikimo, insultas arba bet kokia revaskuliarizuojanti procedūra) ketinimo gydyti analizė tik tų pacientų, kurie nuo pradžių buvo randomizuoti į Ezetrol ir simvastatino derinio (n = 4193) ar placebo (n = 4191) grupes. Antrinės analizės nagrinėjo tą patį sudėtinį rezultatą, gautą analizuojant visą kohortą, randomizuotą (prieš pradedant tyrimą arba po pirmųjų metų) vartoti Ezetrol ir simvastatino derinį (n = 4650) ar placebą (n = 4620), taip pat ir šio sudėtinio rezultato komponentus.

Pagrindinės vertinamosios baigties analizė parodė, kad Ezetrol ir simvastatino derinys reikšmingai sumažino sunkių kraujagyslių reiškinių pavojų (reiškiniai nustatyti 749 pacientams placebo grupėje ir 639 pacientams Ezetrol ir simvastatino derinio grupėje), kai santykinė rizika sumažėjo 16 % (p = 0,001).

Nepaisant to, šio tyrimo sandara neleido atskirai nustatyti vien tik sudedamosios dalies ezetimibo indėlio į veiksmingumą reikšmingai sumažinant sunkių kraujagyslių reiškinių pavojų LIL sergantiems pacientams.

Visų randomizuotų pacientų individualūs SKR komponentai yra išdėstyti 2 lentelėje. Ezetrol ir simvastatino derinys reikšmingai sumažino insulto ir bet kokios revaskuliarizacijos pavojų, nesant reikšmingų Ezetrol ir simvastatino deriniui palankių skaitinių skirtumų dėl nemirtino MI ir mirties dėl širdies veiklos sutrikimo.

1 lentelė

Sunkūs kraujagyslių reiškiniai pagal gydymo grupes visiems SHARP^a randomizuotiems pacientams

^a Visų SHARP pacientų, randomizuotų vartoti INEGY ar placebą arba prieš pradedant tyrimą, arba po pirmųjų metų, ketintų gydyti analizė

^b SKR apibrėžiami kaip sudėtinis rezultatas, susidedantis iš nemirtino miokardo infarkto, koronarinės mirties, nehemoraginio insulto ir bet kokios revaskuliarizacijos.

Vartojant Ezetrol ir simvastatino derinį pasiektas absoliutusis MTL cholesterolio sumažėjimas buvo mažesnis pacientams, kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-Ch kiekis buvo mažesnis (< 2,5 mmol/l), prieš pradedant tyrimą jau dializuojamiems pacientams, lyginant su kitais pacientais, o atitinkamos rizikos sumažėjimas šiose dviejose grupėse buvo mažesnis.

Aortos stenozė

Daugiacentris, dvigubai aklas, placebu kontroliuotas simvastatino ir ezetimibo taikymo aortos stenozės gydymui klinikinis tyrimas (angl. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)), kurio trukmės mediana – 4,4 metų, buvo atliktas su 1 873 pacientais, kuriems buvo asimptominė aortos stenozė (AS), patvirtinta Doppler tyrimu išmatavus didžiausią srauto greitį aortoje nuo 2,5 iki 4,0 m/s. Į tyrimą buvo įtraukti tik tie pacientai, kuriems norint sumažinti aterosklerozės sukeltos širdies ir kraujagyslių ligos pavojų, kaip buvo manyta, gydymo statinais nereikėjo. Pacientai buvo randomizuoti 1:1 vartoti arba placebą, arba ezetimibo 10 mg ir simvastatin 40 mg derinį per parą.

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo didžiųjų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (angl. major cardiovascular events (MCE)) derinys, susidedantis iš kardiovaskulinės mirties, aortos vožtuvo pakeitimo (AVP) operacijos, dėl progresuojančios AS išsivysčiusio stazinio širdies nepakankamumo (SŠN), nemirtino miokardo infarkto, širdies vainikinių kraujagyslių šuntavimo operacijos, perkutaninės intervencijos į koronarus, hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos ir nehemoraginio insulto. Svarbiausi antriniai tyrimo tikslai buvo pagrindinio tyrimo tikslo reiškinių kategorijų pogrupių deriniai.

Lyginant su placebu, ezetimibo ir simvastatino 10 mg/40 mg derinys MCE pavojaus reikšmingai nesumažino.

Pagrindinė baigtis pasireiškė 333 pacientams (35,3 %) ezetimibo ir simvastatino grupėje bei 355 pacientams (38,2 %) placebo grupėje (ezetimibo ir simvastatino grupėje pavojaus santykis buvo 0,96; 95 % pasikliautinasis intervalas – nuo 0,83 iki 1,12; p = 0,59). Aortos vožtuvo pakeitimo operacija buvo atlikta 267 pacientams (28,3 %) ezetimibo ir simvastatino grupėje bei 278 pacientams (29,9 %) placebo grupėje (pavojaus santykis 1,00; 95 % PI - nuo 0,84 iki 1,18; p = 0,97). Ezetimibo ir simvastatino grupėje mažiau pacientų patyrė ischeminius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius (n = 148), lyginant su placebo grupe (n = 187) (pavojaus santykis 0,78; 95 % PI nuo 0,63 iki 0,97; p = 0,02), daugiausia todėl, kad mažiau pacientų buvo šuntuotos širdies vainikinės kraujagyslės.

Ezetimibo ir simvastatino grupės tiriamieji dažniau susirgo vėžiu (105, lyginant su 70, p = 0,01). Šio pastebėjimo klinikinė svarba yra neaiški, nes didesniame klinikiniame tyrime SHARP bendrasis bet kokio dažnio vėžiu susirgusių pacientų skaičius (438 ezetimibo ir simvastatino grupėje, lyginant su 439 placebo grupės pacientais) nesiskyrė, todėl klinikinio tyrimo SEAS radiniai SHARP radiniais negalėtų būti patvirtinami.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas ezetimibas greitai absorbuojasi ir ekstensyviai konjuguojamas į farmakologiškai aktyvų fenolio gliukuronidą (ezetimibo gliukuronidą). Vidutinė didžiausia ezetimibo-gliukuronido koncentracija (C_max) plazmoje susidaro per 1-2 val., o ezetimibo – po 4-12 val. Absoliutaus ezetimibo biologinio prieinamumo negalima nustatyti, nes medžiaga praktiškai netirpsta skysčiuose, tinkamuose švirkšti.

Kartu vartojamas maistas (labai riebus ar neriebus) neveikė geriamojo ezetimibo, kai jo buvo vartota 10 mg EZETROL tablečių pavidalu, biologinio įsisavinimo. EZETROL galima vartoti valgant ar nevalgius.

Pasiskirstymas

Ezetimibo ir ezetimibo-gliukuronido atitinkamai 99,7 % ir 88-92 % būna susijungusių su žmogaus plazmos baltymais.

Biotransformacija

Ezetimibas pirmiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje ir kepenyse konjuguojant su gliukuronidu (II fazės reakcija), paskui išsiskiria į tulžį. Visų tirtų rūšių gyvūnams stebėtas minimalus oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija). Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas – pagrindinės vaisto kilmės medžiagos, aptinkamos plazmoje, sudarančios atitinkamai 10-20 % ir 80‑90 % viso vaisto plazmoje kiekio. Ir ezetimibas, ir ezetimibo gliukuronidas lėtai pasišalina iš plazmos, jiems būdinga ryški enterohepatinė cirkuliacija. Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos periodas yra apie 22 valandos.

Eliminacija

Žmonėms, išgėrusiems ¹⁴C-ezetimibo (20 mg), bendrasis ezetimibas sudarė maždaug 93 % bendrojo radioaktyvumo plazmoje. Maždaug 78 % ir 11 % pavartoto radioaktyvumo nustatyta atitinkamai išmatose ir šlapime per 10 dienų rinkimo periodą. Po 48 valandų plazmoje radioaktyvumo nenustatyta.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

6 metų bei vyresnių vaikų ir suaugusiųjų organizme ezetimibo farmakokinetika yra panaši. Jaunesnių kaip 6 metų vaikų farmakokinetikos duomenų nėra. Klinikinė patirtis apima tik tuos vaikus ir paauglius, kuriems yra HoŠH, HEFH ar sitosterolemija.

Senyvi žmonės

Senyvų (≥ 65 metų) asmenų bendrojo ezetimibo koncentracija plazmoje yra maždaug 2 kartus didesnė negu jaunų (18 - 45 metų). Senyvų ir jaunesnių pacientų, vartojusių EZETROL, MTL-Ch sumažėjimas ir saugumas yra panašus. Todėl senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų sutrikimas (5 – 6 balai pagal Child Pugh), po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės vidutinis bendrojo ezetimibo AUC buvo padidėjęs maždaug 1,7 karto, lyginant su sveikų asmenų. Asmenims, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (7 – 9 balai pagal Child Pugh), 14 dienų kartotinių dozių (10 mg) tyrimo metu vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus 1-ąją ir 14-ąją dieną, lyginant su sveikų asmenų. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Dėl nežinomo padidėjusios ezetimibo ekspozicijos poveikio pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus (> 9 balai pagal Child Pugh) kepenų nepakankamumas, EZETROL vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pacientų, kuriems buvo sunki inkstų liga (n = 8, vidutinis kreatinino klirensas ≤ 30 ml/min/1,73 m²), vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto lyginant su sveikų asmenų (n = 9). Šie duomenys laikomi kliniškai nereikšmingais. Pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, dozės koreguoti nereikia.

Dar vienam šio tyrimo pacientui (po inkstų transplantacijos, vartojančiam daug kitų vaistų, iš jų ciklosporiną) nustatyta 12 kartų didesnė bendrojo ezetimibo ekspozicija.

Lytis

Moterų bendrojo ezetimibo koncentracija plazmoje yra šiek tiek (maždaug 20 %) didesnė negu vyrų. EZETROL gydomų moterų ir vyrų MTL-Ch sumažėjimas ir saugumas yra panašus. Todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į lytį nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ezetimibo lėtinio toksinio poveikio tyrimai su gyvūnais šio vaisto toksinio poveikio organo taikinio neatskleidė. Šunų, 4 savaites gavusių ezetimibo (³ 0,03 mg/kg per parą), cholesterolio koncentracija tulžyje buvo padidėjusi 2,5-3,5 karto. Tačiau per vienerių metų tyrimą, kai šunys gavo iki 300 mg/kg per parą dozę, nestebėta dažnesnių tulžies akmenų ar kitokio poveikio hepatobiliarinei sistemai. Šių radinių reikšmė žmogui nežinoma. Gydant EZETROL negalima atmesti litogeninės rizikos.

Ezetimibo vartojimo kartu su statinais tyrimai parodė, kad toksinis poveikis iš esmės atspindi paprastai su statinais susijusį poveikį. Kai kurie toksiniai poveikiai pasireiškė labiau, negu gydant vienais statinais. Manoma, kad taip yra dėl farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos sudėtinio gydymo metu. Tokios sąveikos nestebėta klinikinių tyrimų metu. Miopatija pasireiškė tik žiurkėms, gavusioms dozes, kurios keletą kartų buvo didesnės už žmogaus gydomąją dozę (maždaug 20 kartų statinų AUC ir 500‑2000 kartų veikliųjų metabolitų AUC).

Tyrimų in vivo ir in vitro serijoje, kai ezetimibo buvo vartojama vieno ar kartu su statinu, genotoksinio poveikio nestebėta. Ilgalaikiai ezetimibo kancerogeniškumo tyrimai buvo neigiami. 

Ezetimibas neveikė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, jis nebuvo teratogeniškas žiurkėms ir triušiams bei neveikė prenatalinio ir postnatalinio vystymosi. Ezetimibas, kai vartojamos kartotinės 1000 mg/kg per parą dozės, praeina pro nėščių žiurkių ir triušių placentos barjerą. Ezetimibo vartojimas kartu su statinais teratogeniškai žiurkių neveikė. Apvaisintoms triušėms stebėtas nedidelis skeleto deformacijų skaičius (aptirpę krūtininiai ir uodeginiai slanksteliai, sumažėjęs uodeginių slankstelių skaičius). Ezetimibo vartojimas kartu su lovastatinu sukėlė embrioletalinį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas (K29-32)

Natrio laurilsulfatas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Lizdinės plokštelės. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliukai. Buteliukus laikyti sandarius, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gryno polichlorotrifluoroetileno/PVC vienadozės nulupamos lizdinės plokštelės, sandariai uždarytos vinilu dengtu aliuminiu su popieriaus ir poliesterio pagrindu. Pakuotėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 arba 300 tablečių.

Gryno polichlorotrifluoroetileno/PVC išspaudžiamos lizdinės plokštelės, sandariai uždarytos vinilu dengtu aliuminiu. Pakuotėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 arba 300 tablečių.

Gryno polichlorotrifluoroetileno/PVC vienadozės išspaudžiamos lizdinės plokštelės, dengtos aliuminiu. Pakuotėje yra 50, 100 arba 300 tablečių.

DTPE buteliukai su polipropileno dangteliu po 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.