Valcyte

Tarptautinis pavadinimas	Valgancikloviras
Vaisto stiprumas	450mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/05/0386
Registratorius	Roche Lietuva, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2006.03.09
Vaistas perregistruotas	2013.12.27

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valcyte 450 mg plėvele dengtos tabletės

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 496,3 mg valgancikloviro hidrochlorido, atitinkančio 450 mg valgancikloviro (laisvosios bazės pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Rožinės spalvos, išgaubtos, ovalios plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „VGC”, o kitoje – “450”.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Valcyte yra skirtas įgyto imunodeficito sindromu (AIDS), sergantiems suaugusiems pacientams citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito pradiniam ir palaikomajam gydymui.

Valcyte yra skirtas CMV sukeltos infekcinės ligos profilaktikai suaugusiesiems ir vaikams (nuo gimimo iki 18 metų amžiaus), kurie neužsikrėtę CMV, tačiau turi persodintą CMV infekuoto donoro solidinį organą.

 

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dėmesio! Kad vaisto nebūtų perdozuota, būtina griežtai laikytis dozavimo rekomendacijų (žr. 4.4 ir 4.9 skyrius).

Išgertas valgancikloviras greitai ir gausiai metabolizuojamas į ganciklovirą. Geriamojo valgancikloviro 900 mg dukart per parą dozė gydomuoju poveikiu atitinka 5 mg/kg dukart per parą į veną leidžiamo gancikloviro.

Citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito gydymas

Suaugusieji

CMV sukelto retinito pradinis gydymas

Aktyviu CMV retinitu sergantiems pacientams rekomenduojamoji dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valcyte 450 mg tabletės) du kartus per parą 21 parą. Vaistą geriau vartoti valgant. Ilgas pradinis gydymas didina toksinio poveikio kaulų čiulpams pavojų (žr. 4.4 skyrių).

Palaikomasis CMV sukelto retinito gydymas

Po pradinio gydymo arba gydant neaktyvų CMV retinitą rekomenduojamoji dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valcyte 450 mg tabletės) vieną kartą per parą. Vaistą geriau vartoti valgant. Jeigu liga blogėja, galima kartoti pradinį gydymą, tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad virusas gali pasidaryti atsparus vaistui.

Vaikų populiacija

Pakankamais ir gerai kontroliuotais klinikiniais tyrimais su vaikais Valcyte saugumas ir veiksmingumas gydant CMV sukeltą retinitą neištirti.

CMV ligos profilaktika persodinus solidinį organą

Suaugusieji

Pacientams, kuriems persodintas inkstas, rekomenduojamoji dozė yra 900 mg (dvi Valcyte 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir tęsiant iki šimtosios paros po transplantacijos. Profilaktika gali būti tęsiama iki 200 parų po transplantacijos (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientams, kuriems persodintas kitoks solidinis organas nei inkstas, rekomenduojamoji dozė yra 900 mg (dvi Valcyte 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po transplantacijos.

Vaistą geriau vartoti valgant.

Vaikų populiacija

Persodintą solidinį organą turintiems vaikams (nuo gimimo), kuriems yra grėsmė susirgti CMV sukelta liga, rekomenduojamoji vieną kartą per parą Valcyte dozė priklauso nuo kūno paviršiaus ploto (KPP) ir kreatinino klirenso (KK), gautų pagal Schwartz‘o formulę (KrKlS) ir apskaičiuojama pagal šią lygtį:

Dozė vaikui (mg) = 7 x KPP x KrKlS (žiūrėkite žemiau pateiktas Mosteller’io KPP bei Schwartz’o Kreatinino Klirenso formules).

Jeigu pagal Schwartz’o formulę apskaičiuotas kreatinino klirensas yra didesnis nei 150 ml/min/1,73 m², tuomet lygtyje reikia naudoti maksimalią reikšmę 150 ml/min/1,73 m².

Mosteller’io lygtis

KrKl apskaičiuojamas naudojant Schwartz’o lygtį:

kur k = 0,45* jaunesniems nei 2 metų pacientams, 0,55 - nuo 2 iki < 13 metų berniukams ir nuo 2 iki 16 metų mergaitėms bei 0,7 - nuo 13 iki 16 metų berniukams. Vyresniems nei 16 metų pacientams reikia dozuoti kaip suaugusiesiems.

Pateiktos koeficiento k reikšmės yra pagrįstos kreatinino kiekio serume matavimais Jaffe metodu, o naudojant fermentinius metodus jas gali reikėti koreguoti.

* tam tikriems pogrupiams k reikšmę taip pat gali reikėti sumažinti (pvz., mažos kūno masės vaikams).

Persodintą inkstą turintiems vaikams rekomenduojamąją vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 dienų po transplantacijos ir tęsti iki 200‑osios dienos po transplantacijos.

Vaikams ir paaugliams, turintiems persodintą solidinį organą ne inkstą, rekomenduojamąją vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 dienų po transplantacijos ir tęsti iki 100‑osios dienos po transplantacijos.

Visas apskaičiuotas dozes reikia suapvalinti į viršų iki artimiausios 25 mg dalies, kad atitiktų faktiškai tiekiamą dozę. Jeigu apskaičiuotoji dozė viršija 900 mg, tuomet reikia skirti didžiausią paros dozę 900 mg. Tinkamesnė farmacinė forma yra geriamasis tirpalas, nes tai suteikia galimybę paskirti pagal aukščiau pateiktą formulę apskaičiuotą dozę. Vis dėlto Valcyte plėvele dengtas tabletes paskirti galima, jeigu apskaičiuotos dozės nesiskiria daugiau kaip 10 % nuo turimų tablečių dozės, o pacientas geba tabletes nuryti. Pavyzdžiui, jeigu apskaičiuota dozė yra tarp 405 mg ir 495 mg, tuomet gali būti skiriama viena 450 mg stiprumo tabletė.

Profilaktikos taikymo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai stebėti kreatinino koncentraciją serume, atkreipti dėmesį į ūgio ir kūno masės pokyčius bei atitinkamai pritaikyti dozę.

Specialios dozavimo instrukcijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Reikia reguliariai tirti kreatinino koncentraciją serume arba kreatinino klirensą. Atsižvelgiant į tyrimo rezultatus nustatoma vaisto dozė, kaip parodyta toliau lentelėje (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Žinant kreatinino koncentraciją serume galima apskaičiuoti kreatinino klirensą (ml/min) pagal formulę:

              140 – amžius [metais]) × (kūno svoris [kg])
Vyrų =_____________________________________________
               (72) × (0,011 × serumo kreatininas [mikromol/l])

Moterų = 0,85 x vyrų klirenso reikšmė

CrCl (ml/min.)	Pradinė valgancikloviro dozė	Palaikomoji arba profilaktinė valgancikloviro dozė
≥ 60	900 mg (2 tabletės) dukart per parą	900 mg (2 tabletės) kartą per parą
40–59	450 mg (1 tabletė) dukart per parą	450 mg (1 tabletė) kartą per parą
25–39	450 mg (1 tabletė) kartą per parą	450 mg (1 tabletė) kas antrą parą
10–24 < 10	450 mg (1 tabletė) kas antrą parą Vaisto skirti nerekomenduojama	450 mg (1 tabletė) dukart per savaitę Vaisto skirti nerekomenduojama

Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės

Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės (CrCl < 10 ml/min.), vaisto dozės nustatyti negalima. Taigi jie Valcyte plėvele dengtomis tabletėmis neturi būti gydomi (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo Valcyte tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Dozavimas vaikams, turintiems persodintą solidinį organą, turi būti individualus ir pagrįstas paciento inkstų veiklos bei ūgio ir kūno masės rodmenimis.

Senyviems pacientams

Senyvų žmonių gydymo šiuo vaistu saugumas ir veiksmingumas netirtas.

Pacientams, kuriems yra sunki leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija ir pancitopenija Prieš pradedant gydyti reikia atsižvelgti į 4.4 skyriuje pateiktus nurodymus.

Jei gydant Valcyte tabletėmis labai kinta kraujo ląstelių skaičius, reikia spręsti, ar gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais, ir (arba) nutraukti gydymą šiuo vaistu (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Valcyte tabletės vartojamos per burną, geriausia valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Valcyte plėvele dengtų tablečių negebantiems nuryti vaikams galima paskirti Valcyte miltelių geriamajam tirpalui.

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Tablečių nelaužyti ir netrinti. Kadangi Valcyte laikomas potencialiu teratogenu ir kancerogenu žmogui, tabletei susitrynus reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių). Stenkitės, kad lūžusios arba susitrynusios tabletės dalelių nepatektų ant odos ir gleivinės. Jei tai atsitiktų, paliestą vietą kruopščiai nuplaukite vandeniu ir muilu, akis gerai išplaukite steriliu vandeniu, o jei jo neturite, – paprastu švariu vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos

Pacientams, kurių jautrumas valganciklovirui, ganciklovirui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs, Valcyte vartoti negalima.

Kadangi cheminė valgancikloviro (Valcyte veikliosios medžiagos) struktūra yra panaši į acikloviro ir valacikloviro, gali būti kryžminė padidėjusio jautrumo reakcija į šiuos vaistus. Taigi Valcyte negalima vartoti pacientams, kurių jautrumas aciklovirui ir valaciklovirui yra padidėjęs.

Valcyte vartoti žindyvėms draudžiama (žr. 4.6 skyrių).

 

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydyti valgancikloviru pacientą reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui. Eksperimentuojant su gyvūnais pasireiškė mutageninis, teratogeninis, aspermatogeninis ir kancerogeninis gancikloviro poveikis; vaistas taip pat slopino moteriškosios lyties gyvūnų vaisingumą. Taigi Valcyte reikia laikyti potencialiu žmogaus teratogenu ir kancerogenu, galinčiu sukelti apsigimimus ir vėžį (žr. 5.3 skyrių). Taip pat Valcyte gali laikinai arba negrįžtamai nuslopinti spermatogenezę. Šiuo vaistu gydomoms moterims, galinčioms pastoti, reikia patarti imtis veiksmingų kontracepcijos priemonių, o vyrams – naudotis mechaninėmis kontracepcijos priemonėmis visą gydymo laiką ir bent 90 parų po gydymo, jei nėra įsitikinę, kad partnerė negali pastoti (žr. 4.6, 4.8 ir 5.3 skyrius).

Valgancikloviro kancerogeninis ir toksinis poveikis vaisingumui gali pasireikšti po ilgo laiko.

Pacientams, gydomiems Valcyte (ir gancikloviru), gali pasireikšti didelio laipsnio leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas ir aplazinė anemija. Jei absoliutus neutrofilų skaičius mažesnis kaip 500/ml, trombocitų skaičius mažesnis kaip 25 000/mkl arba hemoglobino kiekis mažesnis kaip 8 g/dl, šio preparato vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Kai profilaktika tęsiama ilgiau nei 100 dienų, reikia pagalvoti apie galimą leukopenijos ir neutropenijos riziką (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai reikia gydyti pacientus, kurių kraujo ląstelių skaičius yra sumažėjęs arba anksčiau buvo sumažėjęs nuo vaistų, taip pat pacientus, kuriems taikoma radioterapija.

Gydymo metu rekomenduojama reguliariai tirti visų kraujo ląstelių ir trombocitų skaičių. Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, bei vaikų kraują reikia tirti dažniau (bent jau kiekvieno apsilankymo transplantologijos klinikoje metu). Jeigu pasireiškia didelio laipsnio leukopenija, neutropenija, anemija ir (arba) trombocitopenija, rekomenduojama gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais ir (arba) nutraukti gydymą Valcyte tabletėmis (žr. 4.2 skyrių).

Po vienkartinės 900 mg valgancikloviro dozės gancikloviro biologinis pasisavinimas yra apie 60 %, palyginti su maždaug 6 % biologiniu pasisavinimu išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulėmis). Padidėjęs gancikloviro poveikis gali sukelti gyvybei pavojingų nepageidaujamų reakcijų. Taigi pradedant gydyti ir pereinant nuo indukcinio gydymo prie palaikomojo reikia tiksliai laikytis dozavimo rekomendacijų. Taip reikia elgtis ir geriamą ganciklovirą keičiant valgancikloviru, nes gancikloviro kapsulių negalima pakeisti tokiu pačiu Valcyte tablečių skaičiumi. Pacientą reikia įspėti, kad vietoje gancikloviro kapsulių pradėdamas vartoti Valcyte tabletes gali perdozuoti vaisto, jei vartos daugiau Valcyte tablečių, negu paskirta (žr. 4.2 ir 4.9 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius ).

Valcyte plėvele dengtomis tabletėmis negalima gydyti pacientų, kuriems atliekamos hemodializės (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, gydomiems imipenemu-cilastatinu ir gancikloviru, pasitaiko traukulių. Valcyte negalima vartoti kartu su imipenemu-cilastatinu, jei gydymas nėra svarbesnis už galimą pavojų (žr. 4.5 skyrių).

Vienu metu gydant Valcyte tabletėmis ir didanozinu, kaulų čiulpus slopinančiais vaistais (pvz., zidovudinu) arba inkstų funkciją veikiančiais vaistais, gali pasireikšti papildomas toksinis poveikis, todėl pacientą reikia dažnai tirti (žr. 4.5 skyrių).

Atliekant pacientų, kuriems persodinami organai, CMV infekcijos profilaktinio gydymo valgancikloviru (aprašyto 5.1 skyriuje) kontroliuojamuosius klinikinius tyrimus, netirti pacientai, kuriems buvo persodinami plaučiai ir žarnos. Taigi šių pacientų gydymo patirtis ribota.

 

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistų sąveika su valgancikloviru

In vivo vaistų sąveika su Valcyte netirta. Kadangi valgancikloviras gausiai ir greitai metabolizuojamas į ganciklovirą, reikia manyti, kad vaistų sąveika su valgancikloviru yra tokia pati, kaip su gancikloviru.

Vaistų sąveika su gancikloviru

Imipenemas-cilastatinas

Pacientams, vienu metu gydomiems imipenemu-cilastatinu ir gancikloviru, pasitaiko traukulių. Šių vaistų negalima vartoti kartu, jei gydymas nėra svarbesnis už galimą pavojų (žr. 4.4 skyrių).

Probenecidas

Geriamąjį ganciklovirą vartojant kartu su probenecidu statistiškai reikšmingai (20 %) mažėja gancikloviro klirensas, todėl statistiškai reikšmingai (40 %) didėja jo poveikis organizmui. Šie pokyčiai priklauso nuo vaistų konkurencinės sąveikos vykstant jų sekrecijai inkstų kanalėliuose. Taigi pacientus, gydomus probenecidu ir Valcyte, reikia dažnai tirti, ar nepasireiškia toksinis gancikloviro poveikis.

Trimetoprimas

Kartu vartojant trimetoprimą ir geriamąjį ganciklovirą, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta. Vis dėlto bendrasis toksinis poveikis gali padidėti, nes abu vaistiniai preparatai slopina kaulų čiulpus, todėl šiuos vaistus kartu vartoti galima tik tada, kai gydymo svarba didesnė už galimą pavojų.

Mofetilo mikofenolatas

Kadangi tiek mofetilo mikofenolatas (MMF), tiek gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir leukopeniją, pacientus reikia tirti, ar nepasireiškia bendras toksinis poveikis.

Stavudinas

Kartu vartojant stavudiną ir geriamąjį ganciklovirą kliniškai reikšmingos sąveikos nepastebėta.

Zidovudinas

Zidovudino vartojant kartu su geriamuoju gancikloviru, nedaug (17 %), bet statistiškai reikšmingai, padidėja zidovudino AUC. Be to, vartojant kartu su zidovudinu buvo mažesnės gancikloviro koncentracijos tendencija, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga. Kadangi ir zidovudinas, ir gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir anemiją, kai kurie pacientai gydymo nesumažintomis šių abiejų vaistinių preparatų dozėmis gali netoleruoti (žr. 4.4 skyrių).

Didanozinas

Nustatyta, kad kartu su gancikloviru (tiek leidžiamuoju į veną, tiek geriamuoju) vartoto didanozino koncentracija plazmoje visada buvo didesnė. Yra stebėta, kad vartojant po 3 ir 6 gramus geriamojo gancikloviro per parą, didanozino AUC padidėja nuo 84 % iki 124 %; leidžiant ganciklovirą į veną po 5 mg/kg ir 10 mg/kg dozėmis per parą, didanozino AUC padidėja nuo 38 % iki 67 %. Gancikloviro koncentracija kliniškai reikšmingai nepakito. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia didanozino toksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Kiti antiretrovirusiniai vaistai (tarp jų ŽIV, HBV ar HCV infekcijai gydyti)

Esant kliniškai reikšmingoms gancikloviro ir kitų antivirusinių vaistų, slopinančių žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) arba HBV ar HCV, koncentracijoms plazmoje nėra tikėtina, kad būtų sinergistinis arba antagonistinis poveikis tiek gancikloviro, tiek ir kitų antivirusinių vaistinių preparatų veiklumui.

Kadangi citochromas P450 menkai dalyvauja ir valgancikloviro, ir gancikloviro apykaitoje, valgancikloviro ar gancikloviro metabolinės sąveikos galimybė yra maža. Be to, gancikloviras nėra nei P-glikoproteino substratas, nei daro poveikį UDP-gliukuroniltransferazei (fermentui UGT). Dėl to valgancikloviro ar gancikloviro metabolinė ir vaistų transporto sąveika laikoma netikėtina su šių klasių antivirusiniais vaistiniais preparatais:

• ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), pavyzdžiui, rilpivirinu, etravirinu, efavirenzu;
• proteazės inhibitoriais (PI), pavyzdžiui, darunaviru, bocepreviru ir telapreviru;
• skverbties inhibitoriais (fuzijos inhibitoriais ir CCR5 koreceptorių antagonistais), pavyzdžiui, enfuvirtidu ir maraviroku;
• ŽIV integrazės gijos pernešimo inhibitoriais (angl. INSTI), pavyzdžiui, raltegraviru.

Kadangi gancikloviras išskiriamas pro inkstus glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos kanalėliuose būdais (žr. 5.2 skyriuje), valgancikloviro vartojimas kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, kurie taip pat šalinami sekrecijos kanalėliuose būdu, gali pakeisti valgancikloviro ir (arba) kartu vartojamo vaistinio preparato koncentraciją plazmoje. Tokių preparatų pavyzdžiai yra nukleozidų (mukleotidų) analogų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) (tarp jų ir taikomi HBV infekcijos gydymui), pavyzdžiui, lamivudinas, emtricitabinas, tenofoviras, adefoviras ir entekaviras. Be to, gancikloviro inkstų klirensas gali sumažėti dėl vaistinių preparatų, tokių kaip cidofoviras, foskarnetas, NATI (pvz., tenofoviras, adefoviras), sukelto toksinio poveikio inkstams. Valgancikloviro kartu su bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų skirti galima tik tuomet, kai manoma, kad galima nauda bus didesnė už galimus pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Kitos galimos vaistų sąveikos

Kai valgancikloviras vartojamas kartu ar skiriamas prieš pat ar iškart po kitų vaistų, slopinančių greitai besidauginančių ląstelių replikaciją (tokių ląstelių yra kaulų čiulpuose, sėklidėse, odos pamatiniame sluoksnyje ir virškinamojo trakto gleivinėje), gali padidėti toksinis poveikis. Tokie vaistai yra dapsonas, pentamidinas, flucitozinas, vinkristinas, vinblastinas, adriamicinas, amfotericinas B, trimetoprimo ir sulfonamidų deriniai, nukleozidų analogai, hidroksikarbamidas bei pegiliuoti interferonai ir (arba) ribavirinas (kartu su bocepreviru ar telapreviru arba be jų).

Kartu su minėtais vaistiniais preparatais skirti valgancikloviro galima tik tada, jeigu manoma, kad galima gydymo nauda bus didesnė už galimą pavojų (žr. 4.4 skyrių).

 

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kontracepcija vyrams ir moterims

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Vyrams patariama naudotis mechaninėmis kontracepcijos priemonėmis visą gydymo Valcyte laiką ir bent 90 parų po gydymo, jei nėra įsitikinęs, kad partnerė negali pastoti (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Valcyte vartojimą nėštumo metu nėra. Veiklusis vaisto metabolitas gancikloviras lengvai prasiskverbia per žmogaus placentą. Atsižvelgiant į farmakologinį veikimo būdą ir tyrimuose su gyvūnais nustatytą gancikloviro toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), teoriškai vaistas gali būti teratogeniškas žmogui.

Valcyte negalima vartoti nėštumo metu, jei moters gydymo svarba nėra didesnė už galimą teratogeninį poveikį vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar gancikloviras gali prasiskverbti į moters pieną, bet į tokią galimybę ir sunkų šalutinį poveikį žindomam kūdikiui reikia atsižvelgti. Taigi kūdikio žindymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Duomenų apie valgancikloviro poveikį vaisingumui nėra. Vaisingumo tyrimai nebuvo vykdomi pakartotinai dėl greito ir gausaus valgancikloviro virtimo į ganciklovirą organizme. Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad gancikloviras yra susijęs su sumažėjusiu vaisingumu (žr. 5.3 skyrių).

 

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Valcyte ir gancikloviras gali sukelti traukulius, mieguistumą, svaigulį, ataksiją, konfūziją. Dėl to gali būti sunku atlikti budrumo reikalaujančius veiksmus, t. y. vairuoti ir valdyti veikiančius įrenginius.

 

4.8. Nepageidaujamas poveikis

• Saugumo duomenų santrauka

Išgertas valgancikloviras greitai ir gausiai metabolizuojamas į ganciklovirą, taigi valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Nepageidaujamu poveikiu, kurį sukelia gancikloviras, gali pasižymėti ir valgancikloviras. Visi nepageidaujami reiškiniai, nustatyti atliekant klinikinius valgancikloviro tyrimus, anksčiau buvo pastebėti vartojant ganciklovirą.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos suaugusiesiems, pasitaikančios vartojant valganciklovirą, yra neutropenija, anemija ir viduriavimas.

Valgancikloviras dažniau gali sukelti viduriavimą negu į veną leidžiamas gancikloviras. Be to, valgancikloviras dažniau sukelia neutropeniją ir leukopeniją negu per burną vartojamas gancikloviras.

Valgancikloviru gydant CMV retinitu ir AIDS sergančius pacientus dažniau pasitaiko ryški neutropenija (< 500 neutrofilinių ląstelių/mkl), negu gydant valgancikloviru pacientus, kuriems persodinti solidiniai organai (žr. 4.4 skyrių)..

Nepageidaujamų reakcijų, pasitaikiusių kliniškai tiriant valganciklovirą, geriamąjį ganciklovirą arba intraveninį ganciklovirą, dažnumas pateikiamas toliau lentelėje. Šios reakcijos klinikinių tyrimų metu pasitaikė AIDS sergantiems pacientams CMV retinito indukcinio arba palaikomojo gydymo metu, taip pat pacientams, kuriems buvo atliekama CMV infekcijos profilaktika po kepenų, inkstų arba širdies persodinimo. Šioje lentelėje tarp skliaustų rašomas žodis „sunkus” reiškia, kad nurodytuoju dažnumu pasitaikė tiek lengva ar vidutinio sunkumo, tiek sunki ar pavojinga gyvybei reakcija.

Profilaktiką suaugusiems pacientams su persodintu inkstu, kuriems buvo didelė CMV sukeltos ligos (D+ / R-) rizika, pratęsus iki 200 dienų, Valcyte bendrasis saugumo pobūdis nepakito. Leukopenija buvo pastebėta šiek tiek dažniau 200 dienų pogrupyje, o neutropenijos, anemijos ir trombocitopenijos dažniai abiejose grupėse buvo panašūs.

• Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistema	Labai dažnas (≥ 1/10)	Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)	Nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100)	Retas ( nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000)
Infekcijos ir infestacijos		burnos kandidozė, sepsis (bakteriemija, viremija), celiulitas, šlapimo takų infekcija
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	(sunki) neutropenija, anemija	sunki anemija, (sunki) trombocitopenija, (sunki) leukopenija, (sunki) pancitopenija	kaulų čiulpų slopinimas	aplazinė anemija
Imuninės sistemos sutrikimai			anafilaksinė reakcija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai		apetito pablogėjimas, anoreksija
Psichikos sutrikimai		depresija, nerimas, konfūzija, mąstymo sutrikimai	ažitacija, psichozės, haliucinacijos
Nervų sistemos sutrikimai		galvos skausmas, nemiga, disgeuzija (skonio jutimo sutrikimas), hipestezija, parestezija, periferinė neuropatija, galvos svaigimas, traukuliai	drebulys
Akių sutrikimai		regos nervo disko edema, tinklainės atšokimas, stiklakūnio drumzlės, akių skausmas	regos sutrikimai, konjunktyvitas
Ausų ir labirintų sutrikimai		ausų skausmas	kurtumas
Širdies sutrikimai			aritmija
Kraujagyslių sutrikimai			kraujospūdžio sumažėjimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	dusulys	kosulys
Virškinimo trakto sutrikimai	viduriavimas	šleikštulys, vėmimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, meteorizmas, disfagija	pilvo pūtimas, burnos išopėjimas, pankreatitas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai		(sunkus) kepenų veiklos sutrikimas, šarminės fosfatazės, aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas	alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		dermatitas, naktinis prakaitavimas, niežulys	alopecija, dilgėlinė, odos sausumas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai		nugaros, raumenų, sąnarių skausmas, mėšlungis
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai		kreatinino klirenso sumažėjimas, inkstų veiklos sutrikimas	hematurija, inkstų nepakankamumas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai			vyrų nevaisingumas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai		nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas, krūtinės skausmas, negalavimas, astenija
Tyrimai		svorio sumažėjimas, kreatinino koncentracijos padidėjimas

Dėl sunkios trombocitopenijos gali būti gyvybei pavojingas kraujavimas.

Tinklainės atšoka yra pastebėta tik AIDS segantiems pacientams, Valcyte gydytiems nuo CMV sukelto retinito.

• Vaikų populiacija

Valcyte yra tirtas su 179 vaikais (nuo 3 savaičių iki 16 metų amžiaus), turinčiais persodintą solidinį organą, kuriems buvo iškilęs pavojus susirgti CMV sukeliama liga, bei 133 naujagimiais (nuo 2 iki 31 dienos amžiaus), sergančiais simptomine įgimta CMV sukelta liga, kai gydymo gancikloviru trukmė buvo nuo 2 iki 200 dienų.

Klinikinių tyrimų su vaikais metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos į gydymą buvo viduriavimas, pykinimas, neutropenija, leukopenija ir anemija.

Persodintą solidinį organą turinčių pacientų atveju, bendrasis saugumo pobūdis vaikams ir suaugusiesiems buvo panašus. Vis dėlto tam tikri nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip viršutinių kvėpavimo takų infekcija, karščiavimas, pilvo skausmas ir dizurija, kurie gali būti būdingi vaikų populiacijai, buvo pastebėti dažniau vaikams, negu suaugusiesiems. Be to, dviejų atliktų klinikinių tyrimų su persodintą solidinį organą turinčiais vaikais metu neutropenija pasireiškė šiek tiek dažniau, palyginus su suaugusiųjų klinikiniais tyrimais, tačiau ryšio tarp neutropenijos ir infekcinių nepageidaujamų reiškinių vaikų populiacijoje nebuvo.

Persodintą inkstą turinčių vaikų gydymo valgancikloviru pratęsimas iki 200 dienų nebuvo susijęs su bendruoju nepageidaujamų reiškinių dažnio padidėjimu. Sunkios neutropenijos (ANC < 500/mkl) dažnis buvo didesnis persodintą inkstą turintiems vaikams, gydytiems iki 200‑osios dienos, palygintus su gydytais vaikais iki 100‑osios dienos ir palyginus su persodintą inkstą turinčiais suaugusiais pacientais, gydytais iki 100‑osios dienos arba 200‑osios dienos (žr. 4.4 skyrių).

Duomenų apie naujagimių ar kūdikių, sergančių simptomine įgimta CMV infekcija, gydymą Valcyte yra labai nedaug, tačiau atrodo, kad jo saugumas atitinka žinomą valgancikloviro ir gancikloviro saugumo pobūdį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9. Perdozavimas

Valgancikloviro perdozavimas

Vienam suaugusiam žmogui, keletą parų vartojusiam bent 10 kartų didesnes dozes už rekomenduojamas pagal jo inkstų veiklos sutrikimo laipsnį (kreatinino klirensą), pasireiškė mirtinas kaulų čiulpų slopinimas (aplazija).

Manoma, kad perdozavus valgancikloviro gali padidėti ir toksinis poveikis inkstams (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Perdozuoto valgancikloviro koncentraciją kraujo plazmoje gali sumažinti hemodializė ir hidracija (žr. 5.2 skyrių).

Į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimas

Pranešimų apie į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimą gauta atliekant klinikinius tyrimus ir vaistui jau patekus į rinką. Kartais jokio šalutinio poveikio nepastebėta. Daugumai pacientų pasireiškė vienas ar daugiau iš toliau išvardytų šalutinių reiškinių:

• Toksinis poveikis kraujui: pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija.
• Toksinis poveikis kepenims: hepatitas, kepenų veiklos sutrikimas.
• Toksinis poveikis inkstams: pacientų, sergančių inkstų liga, hematurijos padidėjimas, ūminis inkstų nepakankamumas, kreatinino koncentracijos padidėjimas.
• Toksinis poveikis virškinimo traktui: pilvo skausmas, viduriavimas, vėmimas.
• Toksinis poveikis nervų sistemai: išplitęs tremoras, traukuliai.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai vaistai, nukleozidai ir nukleotidai, išskyrus atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, ATC kodas – J05A B14.

Veikimo mechanizmas

Valgancikloviras yra gancikloviro L-valilo esteris (vaisto pirmtakas). Išgertą valganciklovirą žarnų ir kepenų esterazės greitai ir gausiai metabolizuoja į ganciklovirą. Gancikloviras yra sintetinis 2’-deoksiguanozino analogas; in vitro ir in vivo jis slopina herpesvirusų replikaciją. Jam jautrūs šie žmonių virusai: žmogaus citomegalovirusas (HCMV), herpes simplex virusas 1 ir 2 (HSV-1 ir HSV-2), žmogaus herpesvirusai 6, 7 ir 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virusas (EBV), varicella-zoster virusas (VZV) ir hepatito B virusas (HBV).

CMV infekuotose ląstelėse virusų proteinkinazė pUL97 iš pradžių ganciklovirą fosforilina į gancikloviro monofosfatą. Toliau jį fosforilina ląstelių kinazės; susidaro gancikloviro trifosfatas, kuris paskui ląstelėse lėtai metabolizuojamas. Nustatyta, kad vykstant gancikloviro trifosfato metabolizmui HSV ir HCMV infekuotose ląstelėse jo pusinės eliminacijos periodas yra atitinkamai 18 valandų ir nuo 6 iki 24 valandų po gancikloviro pasišalinimo iš tarpląstelinio tarpo. Kadangi fosforilinimas daugiausia priklauso nuo virusų kinazės, gancikloviras daugiausia fosforilinamas virusų infekuotose ląstelėse.

Gancikloviras veikia virusus slopindamas jų DNR sintezę. Tai vyksta tokiu būdu: a) konkurentiškai slopinamas viruso DNR polimerazės atliekamas deoksiguanozino trifosfato įjungimas į DNR, b) gancikloviro trifosfatas įsijungia į viruso DNR, dėl to nutrūksta viruso DNR ilgėjimas (elongacija) arba jis vyksta labai mažai.

Antivirusinis veiksmingumas

In vitro gancikloviro antivirusinis veiksmingumas vertinant pagal IC₅₀ CMV atžvilgiu svyruoja nuo 0,08 mM (0,02 mg/ml) iki 14 mM (3,5 mg/ml).

Klinikinis antivirusinis Valcyte veiksmingumas nustatytas gydant AIDS sergančius pacientus, kuriems neseniai buvo diagnozuotas CMV retinitas. CMV išsiskyrimas su šlapimu sumažėjo nuo 46 % (32 iš 69 pacientų) tyrimo pradžioje iki 7 % (4 iš 55 pacientų) po keturių savaičių gydymo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Suaugusieji

CMV sukelto retinito gydymas

Pacientai, kuriems neseniai buvo nustatytas CMV retinitas, atsitiktiniu būdu suskirstyti į indukcinio gydymo grupes: gydomi Valcyte tabletėmis po 900 mg dukart per parą arba į veną leidžiamu gancikloviru po 5 mg/kg dukart per parą. Pacientų, kuriems CMV retinitas po keturių savaičių progresavo (nustatyta fotografiniu būdu), skaičius abiejose gydymo grupėse buvo panašus – 7 iš 70 intraveniniu gancikloviru ir 7 iš 71 valgancikloviru gydytų pacientų.

Po indukcinio gydymo visiems šiame tyrime dalyvavusiems pacientams buvo tęsiamas palaikomasis gydymas Valcyte tabletėmis po 900 mg kartą per parą. Laiko nuo randomizacijos iki CMV retinito progresavimo vidurkis (mediana) indukcinio ir palaikomojo gydymo Valcyte tabletėmis grupėje buvo 226 (160) paros, o indukcinio gydymo intraveniniu gancikloviru ir palaikomojo gydymo Valcyte tabletėmis grupėje – 219 (125) parų.

CMV infekcijos profilaktika po transplantacijos

Dvigubai koduotu būdu tirti pacientai, kuriems buvo atliekama širdies, kepenų arba inkstų transplantacija (pacientai, kuriems buvo atliekama plaučių arba virškinimo trakto transplantacija, netirti) ir kuriems buvo didelė CMV ligos rizika (D+/R-). Pacientams buvo skiriama arba Valcyte (po 900 mg kartą per parą), arba gancikloviro (po 1000 mg triskart per parą), pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po transplantacijos. CMV ligos (CMV sindromo + invazinės audinių ligos) dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius po transplantacijos buvo 12,1 % Valcyte vartojusių pacientų grupėje (n=239) ir 15,2 % ganciklovirą vartojusių pacientų grupėje (n=125). Dauguma pacientų susirgo baigus profilaktiką (po šimtosios paros); profilaktikos valgancikloviru grupėje tai įvyko vėliau negu profilaktikos gancikloviru grupėje. Ūminio atmetimo dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius buvo 29,7 % valgancikloviro grupėje, palyginti su 36,0 % gancikloviro grupėje; transplantatą prarado tiek pat, t. y. po 0,8 %, abiejų grupių pacientų.

Dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu būdu tirti 326 pacientai, kuriems persodintas inkstas ir kuriems grėsė didelė CMV ligos rizika (D+/R-), siekiant įvertinti pratęstos nuo 100 iki 200 dienų po transplantacijos CMV profilaktikos Valcyte preparatu veiksmingumą ir saugumą. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti (1:1) į vartojančius Valcyte (po 900 mg kartą per parą) pradedant pirmosiomis 10 dienų po transplantacijos ir baigiant 200-tąja diena po organo persodinimo, arba baigiant 100-tąja diena po transplantacijos toliau tiems pacientams 100 dienų skiriant placebo.

Pacientų, kurie susirgo CMV liga per pirmuosius 12 mėnesių po organo persodinimo, skaičius nurodytas toliau lentelėje.

Numatytų gydyti pacientų , kurie po inksto persodinimo per 12 mėnesių ^A susirgo CMV liga¹, procentas

	Valgancicloviras 900 mg kartą per parą 100 dienų (N = 163)	Valgancicloviras 900 mg kartą per parą 200 dienų (N = 155)	Skirtumas tarp gydomųjų grupių
Pacientai, kuriems patvirtinta arba įtariama CMV liga2	71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%]	36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%]	20,3% [9,9% ; 30,8%]
Pacientai, kuriems patvirtinta CMV liga	60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%]	25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%]	20,7% [10,9% ; 30,4%]

¹ CMV liga apibūdinama kaip CMV sindromas arba kaip CMV invazija į audinius. ² Patvirtinta CMV – tai kliniškai patvirtintas CMV ligos atvejis.  Pacientams CMV liga buvo įtariama, jei 52 savaitę nebuvo atliktas vertinimas ir CMV liga nebuvo patvirtinta iki šio laiko.

^A Rezultatai, nustatyti tiriant iki 24 mėnesių atitiko rezultatus, gautus tiriant iki 12 mėnesių. Patvirtinta arba įtariama CMV liga sirgo 48,5% pacientų, gydytų 100 dienų, palyginti su 34,2% % pacientų, kurie gydyti 200 dienų; skirtumas tarp gydomųjų grupių buvo 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Pacientams, po inksto persodinimo profilaktiškai vartojusiems Valcyte iki 200-tosios dienos po transplantacijos, buvo ryškiai mažesnė rizika susirgti CMV liga negu pacientams, CMV profilaktiką Valcyte preparatu baigė šimtąja para po transplantacijos.

Transplantato išlikimo kaip ir biopsija patvirtinto ūminio jo atmetimo dažnis abiejose grupėse buvo panašus. Transplantato išlikimo procentas 12-tą mėnesį po organo persodinimo buvo 98,2 % (160 iš 163) skiriant profilaktiką 100 dienų ir 98,1 % (152 iš 155) kai profilaktika tęsėsi 200 dienų. Gauta pranešimų, kad iki 24 mėnesių po organo persodinimo įvyko keturi papildomi transplantato netekimo atvejai – visi 100 dienų vaisto vartojusiųjų grupėje. Biopsija patvirtintų ūminių atmetimų dažnis 12-tą mėnesį po transplantacijos taikant profilaktiką 100 dienų buvo 17,2% (28 iš 163) ir 11,0% (17 iš 155) – 200 dienų. 200 dienų gydytųjų grupėje iki 24 mėnesio po transplantacijos įvyko vienas papildomas transplantato netekimo atvejis.

Virusų atsparumas

Ilgai vartojant valganciklovirą virusai gali pasidaryti atsparūs ganciklovirui įvykus virusų kinazės geno (UL97), lemiančio gancikloviro monofosforilinimą, mutacijų arba virusų polimerazės geno (UL54) mutacijų selekcijai. Klinikinėje praktikoje gautuose viruso izoliatuose dažniausiai pastebėtos su atsparumu ganciklovirui susijusios pakaitos yra septynios kanoninės UL97 pakaitos: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S ir C603W. Virusai, kuriuose yra UL97 geno mutacijų, būna atsparūs tik ganciklovirui, o virusai, kuriuose yra UL54 geno mutacijų, gali būti kryžmiškai atsparūs ir kitiems antivirusiniams vaistams, veikiantiems virusų polimerazę.

CMV retinito gydymas

CMV, išskirtų iš viename klinikiniame tyrime dalyvavusių CMV retinitu sergančių 148 pacientų daugiabranduolių leukocitų (PMNL), genotipo analizės duomenimis, po 3, 6, 12 ir 18 gydymo valgancikloviru mėnesių buvo atitinkamai 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % ir 15,3 % UL97 mutacijų.

CMV ligos profilaktika po transplantacijos

Aktyvaus palyginamojo preparato vartojimas

Genotipo analizės būdu tirtas daugiabranduoliuose leukocituose esančių CMV atsparumas. Vienais atvejais bandiniai rinkti šimtąją parą (profilaktikos tiriamuoju vaistu pabaigoje), kitais – įtarus CMV ligą iki 6 mėnesių po transplantacijos. Iš 245 pacientų, pagal randomizaciją vartojusių valganciklovirą, šimtąją parą tyrimui buvo surinkti 198 bandiniai; atsparumo ganciklovirui mutacijų nenustatyta. Tai nesiskiria nuo atsparumo ganciklovirui mutacijų dažnumo po profilaktikos gancikloviru: šioje grupėje mutacijų nustatyta dviejuose iš 103 (1,9 %) tirtų bandinių.

Iš 245 pacientų, pagal randomizaciją vartojusių valganciklovirą, ištirti 50 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; atsparumo mutacijų nenustatyta. Iš 127 pacientų, pagal randomizaciją vartojusių ganciklovirą, ištirti 29 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; dviejuose bandiniuose nustatyta mutacijų, taigi atsparumo dažnumas – 6,9 %.

Pratęstos profilaktikos nuo 100 iki 200 dienų po transplantacijos tyrimas

Buvo atlikta genotipinė analizė, naudojant UL54 ir UL97 genus, išskirtus iš virusų, ekstrahuotų iš 72 pacientų, kurie atitiko atsparumo analizių kriterijus: tai pacientai, kurie turėjo teigiamą viremiją (> 600 kopijų/ml) baigus profilaktiką ir (arba) pacientai, kuriems patvirtinta CMV liga iki 12 mėnesio (52 savaičių) po transplantacijos. Trys pacientai turėjo žinomą atsparumo ganciklovirui mutaciją.

Vaikų populiacija

CMV sukelto retinito gydymas

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Valcyte tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis apie CMV infekcijos gydymą pacientams, kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

CMV sukeltos ligos profilaktika po transplantacijos

II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavusiems vaikams (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63) su persodintu solidiniu organu vartojant valganciklovirą vieną kartą per parą iki 100 dienų pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusiųjų organizme (žr. 5.2 skyrių). Stebėsena po gydymo truko 12 savaičių. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo: 40 % atvejų D+/R-, 38 % - D+/R+, 19 % - D-/R+ ir 3 % - D-/R-. CMV virusas buvo nustatytas 7 pacientams. Stebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo panašios kilmės, kaip ir suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

IV fazės toleravimo klinikinio tyrimo su persodintą inkstą turinčiais vaikais (nuo 1 iki 16 metų amžiaus, n = 57), vartojusiais valgancikloviro vieną kartą per parą dozę ne ilgiau kaip 200 dienų pagal dozavimo algoritmą (žr. 4.2 skyrių), metu CMV infekcijos dažnis buvo mažas. Stebėsena po gydymo truko 24 savaites. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo tokia: D+ / R+ - 45 %, D+ / R- - 39 %, D- / R+ - 7 %, D- / R- - 7 %, o ND / R+ - 2 % visų atvejų. CMV viremija buvo nustatyta 3 pacientams, o vienam pacientui CMV sindromas buvo įtartas, tačiau nepatvirtintas CMV PGR centrinėje laboratorijoje. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios prigimties, kaip ir suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Šie duomenys pagrindžia veiksmingumo suaugusiesiems duomenų ekstrapoliaciją vaikams ir pateikia rekomendacijas dėl dozavimo vaikams.

I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), turinčių persodintą širdį, kurie 2 dienas iš eilės gavo vienkartinę valgancikloviro paros dozę pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), organizme susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusių pacientų organizme (žr. 5.2 skyrių). Saugumo pobūdis atitiko kitų klinikinių tyrimų su vaikais ir suaugusiaisiais metu nustatytą saugumo pobūdį, nors pacientų skaičius ir ekspozicija valgancikloviru šio klinikinio tyrimo metu buvo riboti.

Įgimta CMV infekcija

Gancikloviro ir (arba) valgancikloviro veiksmingumas ir saugumas buvo tirtas dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu.

Pirmojo tyrimo metu vienkartinės valgancikloviro dozės (14-16-20 mg/kg dozių) farmakokinetika ir saugumas buvo tirtas su 24 naujagimiais (nuo 8 iki 34 parų amžiaus), sirgusiais simptomine įgimta CMV liga (žr. 5.2 skyrių). Antivirusinis gydymas naujagimiams buvo taikytas 6 savaites, o 19 iš 24 pacientų 4 savaites buvo taikytas gydymas geriamuoju valgancikloviru, o likusias 2 savaites jie buvo gydyti gancikloviru į veną. Kitiems 5 pacientams beveik visą tyrimo laiką buvo taikytas gydymas gancikloviru į veną. Antrojo tyrimo metu buvo palygintas šešių savaičių trukmės gydymo valgancikloviru veiksmingumas ir saugumas su gydymu šešis mėnesius 109 naujagimiams ir kūdikiams nuo 2 iki 30 parų amžiaus, sirgusiems įgimta simptomine CMV liga. Visi kūdikiai 6 savaites vartojo geriamojo valgancikloviro 16 mg/kg dozes du kartus per parą. Norint užbaigti 6 mėnesių trukmės gydymo kursą, po 6 gydymo savaičių šiems kūdikiams atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo paskirta arba tęsti gydymą tokia pačia valganicikloviro doze, arba vartoti priderintą placebą.

Pagal tirtąją indikaciją šiuo metu skirti valganciklovirą nerekomenduojama. Išvadų apie valgancikloviro saugumą ir veiksmingumą padarymui minėtų tyrimų sandara ir gauti rezultatai buvo pernelyg riboti.

 

5.2. Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės valgancikloviro savybės nustatytos tiriant pacientus, kuriems buvo teigiamos ŽIV ir CMV serologinės reakcijos, AIDS ir CMV retinitu sergančius pacientus, taip pat pacientus, kuriems persodinti solidiniai organai.

Absorbcija

Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Jis gerai absorbuojasi iš virškinimo trakto ir žarnų sienelėse bei kepenyse greitai ir gausiai metabolizuojamas į ganciklovirą. Į organizmą valgancikloviro patenka nedaug ir trumpam laikui. Gancikloviro biologinis pasisavinimas iš geriamojo valgancikloviro pagal visų pacientų grupių tyrimo rezultatus yra apie 60 %; organizmo ekspozicija ganciklovirui būna panaši kaip ir jo suleidus į veną (žr. toliau). Palyginkite – išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulių) jo biologinis pasisavinimas yra 6–8 %.

Valgancikloviras pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, organizme

Bendroji pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, organizmo ekspozicija ganciklovirui ir valganciklovirui po vienos savaitės gydymo (dukart per parą):

Rodikliai	Gancikloviras (5 mg/kg į veną) n = 18	Geriamasis valgancikloviras (900 mg) n = 25
		Gancikloviras	Valgancikloviras
AUC (0–12 val.) (mg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
Cmax (mg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Nustatyta, kad gancikloviro veiksmingumas atitolinant CMV retinito progresavimo laiką koreliuoja su bendrąja ekspozicija (AUC).

Valgancikloviras po solidinių organų transplantacijos

Po solidinių organų persodinimo pacientų organizmo bendroji ekspozicija geriamiesiems ganciklovirui ir valganciklovirui (nusistovėjus koncentracijai):

Rodikliai	Gancikloviras (1000 mg triskart per parą) n = 82	Valgancikloviras (900 mg kartą per parą) n = 161
		Gancikloviras
AUC (0 – 24 val.) (mg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (mg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Širdies, inkstų ir kepenų transplantatų recipientų, gydytų valgancikloviru atsižvelgiant į inkstų veiklos nepakankamumą, organizmo bendroji ekspozicija ganciklovirui buvo panaši.

Maisto poveikis

Gancikloviro AUC buvo proporcinga valgancikloviro dozei (nuo 450 iki 2625 mg) tik jei vaistas vartojamas su maistu. Vartojant rekomenduojamąją valgancikloviro 900 mg dozę su maistu vidutinės gancikloviro AUC ir C_max reikšmės buvo didesnės, negu vartojant vaistą prieš valgį (atitinkamai apie 30 % ir 14 %). Kai Valcyte vartojamas su maistu, mažesni ir ekspozicijos ganciklovirui individualūs svyravimai. Atliekant klinikinius tyrimus Valcyte buvo vartojamas tik su maistu. Tokia yra ir Valcyte vartojimo rekomendacija (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Kadangi valgancikloviras greitai virsta gancikloviru, valgancikloviro jungimasis su baltymais netirtas. Kai gancikloviro koncentracija nuo 0,5 iki 51 mg/ml, susijungusio su plazmos baltymais jo būna nuo 1 % iki 2 %. Į veną leidžiamo gancikloviro pasiskirstymo tūris (V_d) esant jo pusiausvyrinei koncentracijai yra 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformacija

Valgancikloviras greitai ir gausiai metabolizuojamas į ganciklovirą; kitokių metabolitų nenustatyta. Davus išgerti žymėtojo gancikloviro (vienkartinę 1000 mg dozę) išmatose ir šlapime nė vieno metabolito nebūna daugiau kaip 1–2 %.

Eliminacija

Vartojant Valcyte pagrindinis valgancikloviro (gancikloviro pavidalu) išsiskyrimo būdas yra glomerulinė filtracija ir aktyvi sekrecija inkstų kanalėliuose. Inkstų klirensas sudaro 81,5 % ± 22 % (n = 70) gancikloviro sisteminio klirenso. Gancikloviro vidutinio populiacijos tariamojo klirenso pacientų, kurių kreatinino klirensas didesnis nei 60 ml/min, organizme įvertis, apskaičiuotas post-hoc Bajeso metodu yra 14,05 ± 4,13 l/valandą. Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, organizme vidutinis tariamasis gancikloviro klirensas yra 8,46 ± 1,67 l/val. (kai kreatinino klirensas yra nuo 40 iki 60 ml/min) ir 7,00 ± 1,08 l/val. (kai kreatinino klirensas yra nuo 25 iki 40 ml/min). Valgancikloviro metabolito gancikloviro pusinės eliminacijos iš ŽIV ir CMV seropozityvių ligonių organizmo laikas yra 4,1 ± 0,9 valandos.

Farmakokinetika ypatingomis klinikinėmis aplinkybėmis

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Silpnėjant inkstų veiklai mažėja iš valgancikloviro susidarančio gancikloviro klirensas ir atitinkamai ilgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas. Todėl pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozavimą reikia koreguoti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės

Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, Valcyte 450 mg plėvele dengtų tablečių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima, nes viena šio vaisto dozė jiems būtų mažesnė už 450 mg. Taigi šiems pacientams Valcyte plėvele dengtų tablečių vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo Valcyte plėvele dengtomis tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas. Dėl kepenų nepakankamumo gancikloviro farmakokinetika neturėtų kisti, nes vaistas pasišalina per inkstus, todėl atskirų rekomendacijų šiems pacientams neteikiama.

Cistine fibroze sergantys pacientai

I fazės farmakokinetikos klinikinio tyrimo metu 31 persodintus plaučius turinčiam ir cistine fibroze (CF) sirgusiam arba ja nesirgusiam pacientui (16 CF sirgusių ir 15 CF nesirgusių tiriamųjų) buvo taikyta profilaktika po transplantacijos Valcyte 900 mg doze per parą. Šis tyrimas parodė, kad cistinė fibrozė bendrajai vidutinei sisteminei ekspozicijai gancikloviru persodintus plaučius turinčių pacientų organizme statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo. Ekspozicija gancikloviru persodintus plaučius turinčių pacientų organizme buvo panaši į tą, kuri, kaip buvo įrodyta, yra veiksminga CMV sukeltos ligos profilaktikai kitokį persodintą solidinį organą turintiems pacientams.

Vaikų populiacija

II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63) su persodintu solidiniu organu valganciklovirą vartojo vieną kartą per parą iki 100 dienų. Farmakokinetikos parametrai pagal organo tipą ir amžiaus grupes buvo panašūs ir palygintini su suaugusių tiriamųjų. Populiacijos farmakokinetikos modeliavimas rodo, kad biologinis prieinamumas buvo maždaug 60 %. Tiek kūno paviršiaus plotas, tiek inkstų veikla turėjo teigiamą poveikį klirensui.

I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), turintys persodintą širdį, valganciklovirą vartojo dvi tyrimo dienas vieną kartą per parą. Remiantis populiacijos farmakokinetika apskaičiuota, kad vidutinis biologinis prieinamumas buvo 64 %.

Šių dviejų klinikinių tyrimų ir suaugusiųjų populiacijos farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad visose amžiaus grupėse, įskaitant suaugusiuosius, AUC_0-24h intervalai buvo labai panašūs. Vidutinės AUC_0‑24h ir C_max vertės taip pat buvo panašios visose jaunesnių nei 12 metų amžiaus vaikų amžiaus grupėse, nors per visas vaikų amžiaus grupes buvo vidutinių AUC_0-24h ir C_max verčių mažėjimo tendencija, kuri, pasirodė, koreliuoja su amžiaus didėjimu. Ši tendencija buvo dar akivaizdesnė klirenso ir pusinio gyvavimo laiko (t_1/2) vidurkiams, tačiau to galima tikėtis, nes klirensas priklauso nuo kūno masės, ūgio ir inkstų veikos pokyčių, susijusių su pacientų augimu, kaip nurodo populiacijos farmakokinetikos modeliavimas.

Pagal šiuos du klinikinius tyrimus modeliavimu apytikriai apskaičiuotas gancikloviro AUC_0-24h intervalas, taip pat AUC_0-24h, C_max, Kl ir t ½ vidurkiai,ir standartiniai nuokrypiai, atitinkamose vaikų amžiaus grupėse, lyginant su suaugusiųjų duomenimis, yra apibendrinti žemiau pateiktoje lentelėje:

FK parametras	Suaugusieji*	Vaikai
	≥ 18 metų (n = 160)	< 4 mėnesiai (n = 14)	4 mėn - ≤ 2 metai (n = 17)	> 2 - < 12 metų (n = 21)	≥ 12 metų – 16 metų (n = 25)
AUC0-24h (mkg.h/ml)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
AUC0-24h intervalas	15,4 – 116,1	34 - 124	34 - 152	36 - 108	22 – 93
Cmax (mkg/ml)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klirensas (l/val)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (val.)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* paimta iš klinikinio tyrimo PV 16000 ataskaitos

Valcyte dozavimas vieną kartą per parą abiejų aukščiau aprašytų klinikinių tyrimų metu buvo pagrįstas kūno paviršiaus ploto (KPP) ir kreatinino klirenso (KK) rodmenimis, gautais pagal modifikuotą Schwartz’o formulę, ir buvo apskaičiuotas naudojant 4.2 skyriuje pateiktą dozavimo algoritmą.

Be to, gancikloviro farmakokinetika vartojant valgancikloviro buvo vertinta dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu. Pirmojo tyrimo metu 24 simptomine įgimta CMV liga sirgusiems nuo 8 iki 34 parų amžiaus naujagimiams buvo švirkščiamos 6 mg/kg gancikloviro dozės į veną du kartus per parą. Po to pacientai buvo gydyti geriamuoju valgancikloviru, kuomet valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė buvo nuo 14 mg/kg iki 20 mg/kg du kartus per parą, o bendroji gydymo trukmė buvo 6 savaitės. 16 mg/kg du kartus per parą valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė naujagimiams salygojo tokią pačią ekspoziciją gancikloviru, kaip ir 6 mg/kg du kartus per parą gancikloviro dozė į veną, o taip pat pasiekė panašią ekspoziciją gancikloviru, kokia susidaro suaugusių pacientų organizme vartojant veiksmingą 5 mg/kg dozę į veną.

Antrojo klinikinio tyrimo metu 109 naujagimiai nuo 2 iki 30 parų amžiaus 6 savaites vartojo 16 mg/kg kūno masės valganciklovirą miltelių geriamajam tirpalui dozę du kartus per parą, o po to 96 iš 109 įtrauktų pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirta 6 mėnesius toliau vartoti arba valgancikloviro, arba placebo. Vis dėlto AUC_0-12h vidurkis buvo mažesnis, palyginus su vidutinėmis AUC_0-12h reikšmėmis pirmajame tyrime. Žemiau pateiktoje lentelėje pateikti AUC, C_max, ir t ½ vidurkiai ir jų standartiniai nuokrypiai, lyginant su suaugusių pacientų duomenimis.

FK parametras	Suaugusieji	Vaikai (naujagimiai ir kūdikiai)
	5 mg/kg GAN Vienkartinė dozė (n = 8)	6 mg/kg GAN du kartus per parą (n = 19)	16 mg/kg VAL du kartus per parą (n = 19)	16 mg/kg VAL du kartus per parą (n = 100)
AUC0-∞ (mg.val/l)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC12h (mg.val/l)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (mkg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,0	-
t1/2 (val)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Gancikloviras, vartotas į veną. VAL = Valgancikloviras, geriamasis.

Išvadoms apie veiksmingumą arba dozavimo rekomendacijoms įgimta CMV infekcija sergantiems vaikams pateikti šių duomenų yra per mažai.

 

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas, todėl tai, kas žinoma apie gancikloviro poveikį, tinka ir valganciklovirui. Valgancikloviro toksiškumas, pastebėtas atliekant ikiklinikinius jo saugumo tyrimus, buvo toks pat, kaip ir gancikloviro; jis pasireiškė nuo tokios pačios arba mažesnės ekspozicijos ganciklovirui, kaip ir gydant žmones indukcinėmis dozėmis.

Buvo pastebėtas gonadotoksinis (sėklidžių ląstelių sumažėjimas) ir nefrotoksinis poveikis (uremija, ląstelių degeneracija), kuris buvo negrįžtamas, taip pat laikinas mielotoksinis poveikis (anemija, neutropenija, limfocitopenija) ir toksinis poveikis virškinimo traktui (gleivinės ląstelių nekrozė).

Kitais tyrimais nustatyta, kad gancikloviras veikia mutageniškai, kancerogeniškai, teratogeniškai, embriotoksiškai, aspermatogeniškai (trikdo vyriškosios lyties individų vaisingumą), taip pat slopina moteriškosios lyties individų vaisingumą.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Povidonas K30

Krospovidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Stearino rūgštis

Tabletės plėvelė:Rožinis Opadry 15B24005, kurio sudėtis:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Polisorbatas 80

 

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

 

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

 

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTDPE) buteliukas su medvilnės įdėklu, užsuktas vaikų sunkiai atidaromu polipropileno dangteliu.

Pakuotės dydis: viename buteliuke yra 60 tablečių.

 

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.