Duodopa

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Duodopa 20/5mg/ml žarnyno gelis

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml gelio yra 20 mg levodopos ir 5 mg karbidopos monohidrato.

100 ml gelio yra 2000 mg levodopos ir 500 mg karbidopos monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Žarnyno gelis.

Balkšvos arba gelsvos spalvos gelis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusios Parkinsono ligos, kurią veikia levodopa, kai yra sunkios motorinės fliuktuacijos ir hiperkinezija ar diskinezija, gydymas, ir kai gydymas kitų vaistinių preparatų deriniais nebuvo pakankamai veiksmingas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Duodopa yra gelis, skirtas tolydžiam vartojimui į žarną. Gelis per zondą turi būti įvedamas portatyvia pompa tiesiai į dvylikapirštę žarną arba viršutinę tuščiosios žarnos dalį. Zondas įstatomas atliekant perkutaninę endoskopinę gastrostomiją su išoriniu transabdominaliniu ir vidiniu žarnų vamzdeliais. Jei dėl kokių nors priežasčių tokios endoskopinės gastrostomijos negalima atlikti, atliekama rentgenu kontroliuojama gastrojejunostomija. Transabdominalinė anga suformuojama ir dozavimo prietaisas pritaikomas, atsižvelgiant į neurologinę būklę.

Prieš įvedant perkutaniniu endoskopiniu būdu pastovų į gastrojejuninį zondą (PEG-J) turi būti apsvarstytas laikino nazoduodeninio / nazojejuninio zondo panaudojimas, norint nustatyti, ar pacientas gerai reaguoja į šį gydymo metodą. Tais atvejais, kai gydytojas mano, jog šis įvertinimas nėra būtinas, galima atsisakyti nazojejuninio testo ir pradėti gydymą įvedant PEG-J. Dozė turi būti nustatyta taip, kad būtų didžiausias teigiamas poveikis kiekvienam pacientui, tai reiškia, maksimaliai pailginti veikimo „įjungimo“ laiką dienos metu, sutrumpinti „išjungimo“ epizodus ir trukmę (bradikinezija) bei sutrumpinti „įjungimo“ laiką, kai atsiranda trikdančios diskinezijos. Žr. rekomendacijas poskyryje „Dozavimas”. 

Iš pradžių turi būti skiriama vien tik Duodopa. Jei reikia, kartu gali būti skiriama ir kitų vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti. Duodopa skiriama tik naudojant CADD-Legacy 1400 (kompiuterizuoto ambulatorinio vaistinių preparatų davimo) pompą (CE 0437). Vadovas su instrukcija, kaip naudoti portatyvią pompą, tiekiamas kartu su pompa.

Gydymą Duodopa naudojant pastovų zondą galima nutraukti bet kada, ištraukus zondą. Žaizda užgyja savaime. Tada turėtų būti tęsiamas gydymas geriamaisiais vaistiniais preparatais, įskaitant ir levodopą ir karbidopą.

Dozavimas

Visą Duodopa paros dozę sudaro trys, kiekvienam pacientui individualiai pritaikytos dozės: rytinė iš karto suleidžiama dozė, nenutrūkstama palaikomoji dozė ir papildomos iš karto maždaug per 16 valandų suleidžiamos dozės.

Vaistinio preparato kasetės skirtos tik vienkartiniam vartojimui ir turi būti vartojamos ne ilgiau kaip 16 valandų, net jei kiek nors vaistinio preparato lieka nesuvartota. Pakartotinai naudoti atidarytos kasetės negalima.

Baigiantis vartojimo laikui gelis gali šiek tiek pagelsti. Tai neturi poveikio vaisto koncentracijai ir gydymui.

Rytinė dozė. Rytinė bolus dozė yra iš karto suleidžiama pompa, kad greitai būtų pasiekta terapinė dozė (per 10–30 min.). Dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į tai, kokią levodopos dozę ligonis vartojo praėjusį rytą ir zondą užpildantį vaistinio preparato kiekį. Visa rytinė dozė paprastai yra 5–10 ml, atitinkanti 100–200 mg levodopos. Visa rytinė dozė neturi viršyti 15 ml (300 mg levodopos).

Nenutrūkstama palaikomoji dozė. Palaikomoji dozė yra pritaikoma palaipsniui, didinant po 2 mg/val. (0,1ml/val.). Ši dozė turi būti apskaičiuota, atsižvelgiant į ankstesnę paciento vartotą kasdienę levodopos dozę. Kai yra nutraukiamas papildomų vaistinių preparatų vartojimas, turi būti pakoreguota Duodopa dozė. Nenutrūkstama palaikomoji dozė apskaičiuojama individualiai. Ji turėtų būti 1–10 ml/val. (20–200 mg levodopos /val.). Paprastai ši dozė yra 2–6 ml/val. (40–120 mg levodopos /val.). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 200 ml (žr. 4.4 skyrių). Išskirtiniais atvejais gali prireikti skirti didesnę vaistinio preparato dozę.

Pavyzdys

Skiriant Duodopa, levodopos paros dozė: 1640 mg per parą.

Rytinė iš karto suleidžiama dozė: 140 mg = 7 ml (neįskaitant vaistinio preparato kiekio, esančio zonde).

Nenutrūkstama palaikomoji paros dozė: 1500 mg per parą.

1500 mg per parą: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa per parą.

Apskaičiuota suvartoti per16 val.: 75 ml/16 val. = 4,7 ml/val.

Papildomos iš karto suleidžiamos dozės. Skiriamos, jei pacientas dienos metu tampa hipokinetiškas. Papildoma dozė turi būti parenkama kiekvienam pacientui individualiai, paprastai ji yra 0,5–2,0 ml. Retais atvejais gali prireikti didesnės dozės. Jei reikia daugiau, kaip 5 papildomų iš karto suleidžiamų dozių per parą, reikia didinti palaikomąją dozę.

Nustačius pradinę dozę, per kelias savaites reikia tiksliai parinkti rytinę iš karto suleidžiamą dozę, palaikomąją dozę ir papildomas iš karto suleidžiamas dozes.

Jei tai mediciniškai pateisinama, Duodopa gali būti vartojamas ir nakties metu.

Gydymo stebėjimas. Jei staiga susilpnėja gydomasis vaistinio preparato poveikis ir atsiranda motorinės fliuktuacijos požymių, galima numanyti, kad distalinė zondo dalis išslinko iš dvylikapirštės / tuščiosios žarnos į skrandį. Zondo padėtį galima nustatyti ir vėl jį įstumti į dvylikapirštę / tuščiąją žarną kontroliuojant rentgenu.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Vaikų populiacijoje gydyti pažengusią, reaguojančią į levodopą Parkinsono ligą su sunkiomis motorinėmis fliuktuacijomis ir hiper / diskinezija, Duodopa nevartojama.

Senyvo amžiaus žmonės

Šios grupės pacientams levodopos ir karbidopos vartojimo patirtis yra didelė. Visiems pacientams, įskaitant senyvo amžiaus žmones, dozės nustatomos individualiai titruojant.

Inkstų ir kepenų veiklos sutrikimas

Karbidopos ir levodopos farmakokinetikos tyrimų su pacientais, kurių kepenų ar inkstų veikla sutrikusi, neatlikta. Duodopa dozavimas individualizuojamas titravimu, kol pasiekiamas geriausias poveikis (tai atitinka individualiai optimizuotas plazmos levodopos ir kabidopos ekspozicijas); todėl titruojant dozę netiesiogiai atsižvelgiama į galimą kepenų ar inkstų veiklos sutrikimų poveikį levodopos ir karbidopos ekspozicijai. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų ar kepenų veiklos sutrikimas, dozę titruoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Pacientai, kuriems reikia staiga sumažinti vaistinio preparato dozę ar tampa reikalinga nutraukti gydymą Duodopa privalo būti atidžiai stebimi, ypač jei jie yra gydomi antipsichotikais (žr. 4.4 skyrių)

Kai įtariama ar yra nustatyta, kad pacientui yra demencija ir pasireiškia demencija su sumažėjusiu konfūzijos slenksčiu, prietaiso pompą turėtų reguliuoti tik slaugantis personalas ar globėjas.

Kasetę su vaistiniu preparatu, laikantis instrukcijos, reikia prijungti prie portatyvios pompos ir visą sistemą sujungti su zondu, įvestu per nosį ar su zondu, įvestu į dvylikapirštę/tuščiąją žarną.

4.3 Kontraindikacijos

Duodopa negalima vartoti pacientams:

- kuriems yra padidėjęs jautrumas levodopai, karbidopai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

- sergantiems uždarojo kampo glaukoma;

- turintiems sunkų širdies funkcijos nepakankamumą;

- turintiems sunkių širdies ritmo sutrikimų;

- ūminio insulto atveju;

- vartojantiems neselektyvius MAO inhibitorius ir selektyvius A tipo MAO inhibitorius. Šių inhibitorių vartojimą reikia nutraukti mažiausiai prieš dvi savaites prieš pradedant gydyti Duodopa. Duodopa galima skirti kartu su gamintojo rekomenduojama MAO B tipo selektyvių inhibitorių doze (pvz., selegilino hidrochloridu) (žr. 4.5 skyrių);

- kuriems yra būklės, kurių metu negalima vartoti adrenerginių vaistinių preparatų, pvz., esant feochromocitomai, hipertiroidizmui ir Kušingo sindromui.

Kadangi levodopa gali suaktyvinti piktybinę melanomą, Duodopa negalima vartoti pacientams, kuriems yra įtartini nediagnozuoti odos pakenkimai ar tiems, kurie anksčiau sirgo melanoma.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įspėjimai ir atsargumo priemonės, taikytinos levodopai, tuo pačiu ir Duodopa vaistiniam preparatui:

• Duodopa nerekomenduojama gydyti vaistinių preparatų sukeltos ekstrapiramidinės reakcijos;
• Duodopa reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems sunkia širdies ar plaučių liga, bronchine astma, inkstų, kepenų ar endokrinine liga, ir tiems ligoniams, kuriems praeityje yra buvusi pepsinė opa ar traukulių;
• ypač atidžiai reikia stebėti širdies funkciją, parenkant pradinę vaistinio preparato dozę ligoniams, kuriems yra buvęs miokardo infarktas ir tiems pacientams, kuriems yra prieširdinė ar skilvelinė aritmija;
• visi pacientai, gydomi Duodopa turi būti atidžiai stebimi, ar jiems neatsiranda psichinių pokyčių, depresija su polinkiu savižudybei ir kitų rimtų psichikos pakitimų. Atsargiai reikia gydyti ligonius, kuriems yra buvę ar šiuo metu yra psichozės požymių;
• atsargiai reikia vartoti Duodopa kartu su antipsichotiniais vaistiniais preparatais, dopamino receptorių blokatoriais, ypač D2 receptorių antagonistais. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nemažėja gydymo nuo Parkinsono ligos poveikis ir ar nesunkėja parkinsonizmo simptomai (Žr. 4.5 skyrių);
• Duodopa atsargiai reikia vartoti pacientams, sergantiems lėtine atvirojo kampo glaukoma, jiems reikia rūpestingai tirti ir tinkamai kontroliuoti akispūdį;
• Duodopa gali sukelti ortostatinę hipotenziją, todėl šio vaistinio preparato reikia atsargiai vartoti tiems pacientams, kurie vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių sukelti ortostatinę hipotenziją (Žr. 4.5 skyrių);
• Parkinsono liga sergantiems pacientams levodopa gali sukelti mieguistumą ir staigaus miego epizodų, todėl reikia atsargiai vairuoti bei valdyti mechanizmus (žr. 4.7 skyrių);
• yra duomenų, kad staiga nutraukus gydymą vaistiniais preparatais nuo Parkinsono ligos, gali atsirasti simptomų, panašių į piktybinio neurolepsinio sindromo (NPS) simptomus: raumenų rigidiškumas, kūno temperatūros pakilimas, psichikos pokyčiai (pvz., sujaudinimas, konfūzija, koma) bei padidėjęs serumo kreatino fosfokinazės aktyvumas. Retais atvejais ligoniams, sergantiems Parkinsono liga, atsirado antrinė piktybinio neurolepsinio sindromo rabdomiolizė ar sunki diskinezija. Todėl tie pacientai, kuriems levodopos kartu su karbidopa dozė staiga sumažinama ar gydymas šiais vaistiniais preparatais yra nutraukiamas, turi būti atidžiai stebimi, ypač tie, kurie dar gydomi antipsichotiniais vaistiniais preparatais. Nėra duomenų, kad dėl Duodopa vartojimo būtų atsiradęs NPS ar rabdomiolizė;
• pacientus reikia nuolat stebėti ar nesivysto impulsų kontrolės sutrikimai. Pacientai ir juos slaugantys asmenys turi būti informuoti, kad vartojantiems dopamino agonistus ir / ar taikant kitokį dopaminerginį gydymą, kurio sudėtyje yra levodopos (įskaitant ir Duodopa) gali pasireikšti tokie impulsų kontrolės sutrikimų simptomai kaip patologinis lošimas, padidėjęs libido ir hiperseksualumas, kompulsinis išlaidavimas ar pirkimas, besaikis, kompulsinis valgymas. Atsiradus šiems simptomams, rekomenduojama peržiūrėti gydymą;
• epidemiologiniai tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems Parkinsono liga, yra didesnis pavojus susirgti melanoma, negu bendrai populiacijai. Neaišku, ar padidėjęs pavojus sietinas su Parkinsono liga, ar su kitais veiksniais, pvz., vaistais, vartojamais Parkinsono ligai gydyti. Todėl vartojant Duodopa bet kuriai indikacijai, pacientams ir gydytojams patariama reguliariai stebėti, ar nepasireiškia melanoma. Geriausiai būtų, kad atitinkamą kvalifikaciją turintys gydytojai (dermatologai) periodiškai apžiūrėtų odą;
• jei ligoniui reikia taikyti bendrą nejautrą, gydymą Duodopa reikia tęsti tol, kol pacientui bus galima gerti skysčių ir vaistinių preparatų. Jei tokį gydymą (geriamųjų vaistinių preparatų) reikia laikinai nutraukti, galima vėl pradėti skirti Duodopa tokiomis pačiomis dozėmis, kai pacientui vėl bus leista gerti skysčių;
• Duodopa dozę gali prireikti sumažinti, siekiant išvengti levodopos sukeltos diskinezijos;
• gydant Duodopa rekomenduojama periodiškai tirti kepenų, kraujodaros, širdies ir kraujagyslių bei inkstų funkcijas;
• Duodopa sudėtyje yra hidrazino, kuris yra karbidopos skilimo produktas, jis gali būti genotoksiškas ir galimai kancerogeniškas. Vidutinė rekomenduojama Duodopa paros dozė yra 100 ml. Joje yra 2 g levodopos ir 0,5 karbidopos. Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 200 ml. Jos sudėtyje yra hidrazino, kurio vidutiniškai per parą gaunama 4 mg, o su didžiausia doze jo gaunama 8 mg per parą. Klinikinė hidrazino poveikio reikšmė nėra žinoma.
• jei anksčiau pacientui buvo atlikta operacija viršutinėje pilvo dalyje, gali būti sudėtinga atlikti gastrostomiją ir jejunostomiją;
• klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie bezoarus, žarnų nepraeinamumą, implantavimo vietos erozijas ar opas, kraujavimą iš žarnyno, žarnyno išemiją, žarnų užsikimšimą, žarnų perforaciją, pankreatitą, peritonitą, pneumoperitoneumą ir pooperacinės žaizdos infekciją. Bezoarai yra nesuvirškinto maisto sukietėjusi masė žarnyne. Dauguma bezoarų būna skrandyje, bet jų gali būti ir visur kitur žarnyne. Minėtų komplikacijų simptomas yra pilvo skausmas. Kai kurie atvejai gali sąlygoti operaciją ir (arba) mirtį. Pacientams reikia nurodyti, kad jie praneštų gydytojui, jei jiems atsiranda minėtų reiškinių simptomai;
• jei pacientui sunku reguliuoti sistemą (pompą, zondo sujungimą), gali būti įvairių komplikacijų, todėl tokiems pacientams turi padėti slaugytojai ar giminaičiai;
• staigus ar laipsniškas bradikinezijos simptomų sunkėjimas gali reikšti, kad prietaisas užsikimšo dėl kokios nors priežasties, kurią būtina nustatyti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nebuvo atlikta jokių Duodopa sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų. Toliau išvardintos sąveikos yra žinomos iš generinės levodopa / karbidopa kombinacijos vartojimo.

Duodopa reikia vartoti atsargiai su toliau išvardytais vaistiniais preparatais.

Vaistiniai preparatai nuo hipertenzijos

Pacientams, kurie vartoja vaistinių preparatų nuo hipertenzijos, vartojant levodopos kartu su dekarboksilazės inhibitoriumi, gali atsirasti ortostatinė hipotenzija. Gali prireikti keisti vaistinių preparatų nuo hipertenzijos dozę.

Antidepresantai

Buvo gauta pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas (įskaitant hipertenziją ir diskineziją), kurios atsirado, kai buvo vartojama karbidopos ir levodopos vaistinių preparatų kartu su tricikliais antidepresantais.

Anticholinerginiai vaistiniai preparatai

Anticholinerginiai vaistiniai preparatai vartojami kartu su levodopa, gali veikti sinergiškai mažinant tremorą. Tačiau vartojant šių vaistinių preparatų kartu gali sustiprėti nenormalūs nevalingi judesiai. Anticholinerginiai vaistiniai preparatai gali silpninti levodopos poveikį, mažindami jos absorbciją. Gali prireikti koreguoti Duodopa dozę.

Katechol-O-metilo transferazės (COMT) inhibitoriai (tolkaponas, entakaponas)

Vartojant katechol-O-metilo transferazės (COMT) inhibitorių kartu ir Duodopa, gali pagreitėti levodopos biologinis prieinamumas. Gali prireikti koreguoti Duodopa dozę.

Kiti vaistiniai preparatai

Dopamino receptorių antagonistai (kai kurie antipsichotikai, pvz., fenotiazinai, butirofenonai ir risperidonas, antiemetikai, pvz., metoklopramidas), benzodiazepinai, izoniazidas, fenitoinas ir papaverinas gali silpninti levodopos gydomąjį poveikį. Pacientus, kurie vartoja minėtų vaistinių preparatų kartu su Duodopa, reikia atidžiai stebėti, ar nesilpnėja gydomasis vaistinio preparato poveikis.

Duodopa galima vartoti kartu su MAO selektyviais B tipo inhibitoriais rekomenduojamomis dozėmis, pvz., selegilino hidrochloridul. Jei kartu skiriama vartoti selektyvaus B tipo MAO inhibitoriaus, gali reikti mažinti levodopos dozę.

Vartojant selegilino kartu su levodopa ir karbidopa, gali atsirasti sunki ortostatinė hipotenzija.

Amantadinas veikia sinergiškai su levodopa ir gali padaugėti dėl levodopos vartojimo atsiradusių nepageidaujamų reiškinių. Gali prireikti koreguoti Duodopa dozę. 

Simpatikomimetikai gali padidinti dėl levodopos vartojimo atsiradusių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnį.

Levodopa gali sudaryti chelatus su geležimi virškinimo trakte, tai mažina levodopos absorbciją.

Kadangi levodopa konkuruoja su kai kuriomis amino rūgštimis, levodopos absorbcija gali sutrikti, jei pacientas vartoja maisto, kuriame yra daug baltymų.

Antacidų vartojamų kartu su Duodopa poveikis levodopos biologiniam prieinamumui nebuvo tirtas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie levodopos kartu su karbidopa vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai ( žr. 5.3 skyrių). Duodopa nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, nebent laukiama gydymo nauda motinai gali būti didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Levodopa ir galbūt levodopos metabolitai yra išskiriami į motinos pieną. Yra įrodymų, kad gydymo levodopa metu sumažėja pieno išsiskyrimas.

Nėra žinoma, ar karbidopa ar jos metabolitai yra išskiriami į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad karbidopa išsiskiria į gyvūnų pieną.

Apie levodopos/karbidopos ar jų metabolitų poveikį naujagimiams/kūdikiams informacijos nepakanka. Gydant Duodopa žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Ikiklinikinių vien karbidopos ar levodopos tyrimų metu nepageidaujamų reakcijų, susijusių su vaisingumu, nestebėta. Vaisingumo tyrimai skiriant levodopos ir karbidopos derinį gyvūnams neatlikti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Duodopa turi didelį poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vartojant levodopos ir karbidopos gali atsirasti svaigulys ir ortostatinė hipotenzija, todėl vairuoti ir valdyti mechanizmus reikėtų atsargiai. Pacientams, kuriems gydymo Duodopa metu atsiranda mieguistumas ir (ar) staigaus miego epizodų, reikėtų patarti vengti vairuoti ir dirbti tokį darbą, kurio metu yra būtinas susikaupimas ir atidumas, nes tai gali padidinti sunkaus sužeidimo ar net mirties pavojų (pvz., valdant mechanizmus), kol šie simptomai neišnyks (taip pat žr. 4.4 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant Duodopa dažni nepageidaujami reiškiniai, susiję su vaistiniu prepratu, yra pykinimas ir diskinezija. 

Su Duodopa vartojimo sistema ( prietaisu ir procedūra), susiję dažni nepageidaujami reiškiniai yra pilvo skausmas, prietaiso įvedimo komplikacijos, pernelyg didelis granuliacinio audinio išvešėjimas, incizijos vietos eritema, pooperacinė žaizdos infekcija, išskyros po procedūros, skausmas procedūros metu, procedūros vietos reakcija.

Apie daugumą šių nepageidaujamų reakcijų buvo pranešta ankstyvu tyrimų laikotarpiu, po perkutaninės endoskopinės gastrostomijos procedūros, ir jos pasireiškė per pirmąsias 28 dienas.

Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su Duodopa

Duodopa saugumas buvo palygintas su standartinio geriamojo levodopos / karbidopos (100 mg/25 mg) preparato saugumu iš viso tiriant 71 pažengusia Parkinsono liga sergantį pacientą, dalyvavusį 12 savaičių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai aklame, dvigubai maskuotame, aktyviai kontroliuojamame tyrime. Papildoma saugumo informacija buvo gauta atlikus atvirą 12 mėnesių tyrimą su 354 pacientais, sergančiais pažengusia Parkinsono liga, ir atvirų tęstinių tyrimų metu.

Su vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reakcijų santrauka sudaryta išanalizavus pacientų, vartojusių Duodopa visuose tyrimuose, nepriklausomai nuo tyrimo (dvigubai aklas ar atviras), duomenis. Su procedūra ir prietaisu susijusių nepageidaujamų reakcijų santrauka sudaryta išanalizavus pacientų, kurie vartojo Duodopa ar placebo gelį naudojant PEG-J visuose tyrimuose, nepriklausomai nuo tyrimo (dvigubai aklas ar atviras).

1 lentelėje pateiktos su vaistiniu preparatu, su procedūra ir su prietaisu susijusios nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis pasireiškimo dažniais gydymo metu, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, kartu su nepageidaujamomis reakcijomis, nustatytomis vartojant Duodopa poregistraciniu laikotarpiu.

1 lentelė. Nepageidaujamo poveikio dažnis, gautas klinikinių tyrimų metu ir poregistraciniu laikotarpiu.

^a Klinikinių tyrimų metu pastebėtos NRV. Priskirta dažnio kategorija atspindi nepageidaujamo poveikio dažnį ir nepriklauso nuo tyrėjo priskirto priežastinio ryšio.

^b Vartojant Duodopa pastebėtos NRV, kurių dažnio nustatyti negalima. Dažnis nustatytas pagal senesnius duomenis apie geriamosios levodopos / karbidopos vartojimą.

^c Impulsų kontrolės sutrikimai: Pacientams, vartojantiems dopamino agonistus ir/ar kitus dopaminerginius preparatus, kurių sudėtyje yra levodopos, įskaitant Duodopa, gali pasireikšti tokie simptomai, kaip patologinis lošimas, padidėjęs libido ir hiperseksualumas, kompulsinis išlaidavimas ar pirkimas, besaikis, kompulsinis valgymas (žr. 4.4 skyrių “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

^d Prietaiso įvedimo komplikacijos buvo dažna nepageidaujama reakcija ir įvedant nazojejuninį zondą, ir PEG-J. Įvedant nazojejuninį zondą buvo pranešta apie 1 ar daugiau toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų: burnos ir gerklės skausmas, pilvo tempimas, pilvo skausmas, diskomfortas pilve, skausmas, gerklės sudirginimas, skrandžio ir žarnų pažeidimas, kraujavimas iš stemplės, nerimas, disfagija ir vėmimas. Įvedant PEG-J stebėtos 1 ar daugiau toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų: pilvo skausmas, diskomfortas pilve, pilvo tempimas, meteorizmas ar pneumoperitoneumas. Kitos nesunkios nepageidaujamos reakcijos, nustatytos kaip prietaiso įvedimo komplikacijos, buvo: diskomfortas pilve, skausmas viršutinėje pilvo dalyje, opa dvylikapirštėje žarnoje, kraujavimas iš dvylikapirštės žarnos opos, erozinis duodenitas, erozinis gastritas, kraujavimas iš virškinimo trakto, peritonitas, pneumoperitoneumas, plonosios žarnos opos.

Žarnų zondui pasislinkus atgal į skrandį ar prietaisui užsikimšus vėl pasireiškia motorinės fliuktuacijos. 

Toliau nurodytos papildomos nepageidaujamos reakcijos (išvardytos MedDRA pageidautinais terminais), stebėtos vartojant geriamąjį levodopos / karbidopos preparatą, ir gali pasireikšti vartojant Duodopa:

2 lentelė. Nepageidaujamas poveikis, stebėtas vartojant geriamąjį levodopos/karbidopos preparatą

Laboratoriniai tyrimai

Gydant levodopa kartu su karbidopa buvo gauta pranešimų apie tam tikrus laboratorinių tyrimų pokyčius, apie kuriuos reikia informuoti pacientus, gydomus Duodopa. Pastebėti pokyčiai: padidėjęs liekamasis azotas, šarminės fosfatazės, AST, ALT, LDH aktyvumas, padidėjęs bilirubino kiekis, gliukozės, kreatinino, šlapimo rūgšties kiekis kraujyje ir teigiama Kumbso reakcija, sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas. Šlapime buvo aptikta leukocitų, bakterijų ir kraujo. Levodopa ir karbidopa, taip pat ir Duodopa, gali sąlygoti klaidingai teigiamą ketono nustatymo šlapime matuoklio rezultatą. Pavirinus šlapimą ši reakcija nekinta. Naudojant gliukozės oksidazės metodiką gali būti klaidingai neigiami gliukozurijos tyrimo rezultatai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ryškiausias levodopos / karbidopos perdozavimo simptomas yra distonija ir diskinezija.

Blefarospazmas gali būti ankstyvas vaistinio preparato perdozavimo simptomas.

Ūminio Duodopa perdozavimo atveju gydoma taip pat, kaip ir perdozavus levodopos, tačiau Duodopa poveikio piridoksinas nesilpnina. Reikia nuolat stebėti tokių pacientų elektrokardiogramą, kad laiku būtų pastebėta širdies aritmija ir, jei reikia, būtų paskirta atitinkamų vaistinių preparatų nuo aritmijos. Reikia turėti omenyje, kad pacientas galėjo pavartoti ir kitų vaistinių preparatų kartu su Duodopa. Iki šiol nėra duomenų apie dializę perdozavimo atveju, todėl nežinoma, ar šis gydymo metodas veiksmingas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo parkinsonizmo, levodopa ir dekarboksilazės inhibitorius, ATC kodas – N04BA02.

Veikimo mechanizmas:

Duodopa gelis, kuriame yra levodopos ir karbidopos (santykiu 4:1), skirtas nenutrūkstamam vaistinio preparato suleidimui į žarną, gydant įsisenėjusią Parkinsono ligą su sunkiomis motorinėmis fliuktuacijomis ir hiper- / diskinezija. Levodopa yra dopamino metabolinis prekursorius, kuris dekarboksilina dopaminą smegenyse ir lengvina Parkinsono ligos simptomus. Karbidopa, kuri nepereina iš kraujo į galvos smegenų skystį, slopina levodopos dekarboksilinimą ne smegenyse, todėl didesnis levodopos kiekis patenka į galvos smegenis ir virsta dopaminu. Jei kartu nebūtų skiriama karbidopos, reiktų daug didesnio levodopos kiekio, kad būtų pasiektas norimas efektas. Individualizuotas Duodopa dozes leidžiant į žarną levodopa koncentracijos plazmoje išlieka pastovios individualaus terapinio indekso ribose.

Farmakodinaminis poveikis:

Gydymas Duodopa per žarną sumažina motorinę fliuktuaciją ir sutrumpina „įšjungimo“ laiką pacientams, sergantiems įsisenėjusia Parkinsono liga, kurie daug metų buvo gydyti levodopos kartu su dekarboksilazės inhibitoriumi tabletėmis. Motorinės fliuktuacijos ir hiper- / diskinezijos simptomai susilpnėja, nes mažiau kinta levodopos koncentracija plazmoje nei geriamosios levodopos / karbidopos atveju, o tai leidžia skirti gydymą siauro terapinio lango ribose. Motorinių fliuktuacijų ir hiper- / diskinezijų simptomai palengvėja jau pirmąją gydymo dieną.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas:

Duodopa veiksmingumas buvo patvirtintas dviejų, vienodai suplanuotų 3 fazės, 12 savaičių trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, dvigubai maskuotų, aktyviai kontroliuojamų paralelinių grupių daugiacentrių tyrimų, skirtų įvertinti Duodopa veiksmingumą, saugumą ir toleravimą, palyginus su levodopos / karbidopos 100 mg/25 mg tabletėmis. Tyrimai buvo atlikti su pacientais, sergančiais pažengusia Parkinsono liga, kurie reagavo į gydymą levodopa ir kuriems buvo pastovios motorinės fliuktuacijos, nepaisant optimalaus gydymo geriamaja levodopa / karbidopa ir kitais galimais vaistais nuo Parkinsono ligos. Tyrimuose iš viso dalyvavo 71 pacientas; buvo sujungti abiejų tyrimų rezultatai ir atlikta viena analizė.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis – pokytis sunormalėjant „išjungimo“ laikui (nuo pradžios iki vertinamosios baigties), pagrįsta „Parkinson's Disease Diary^©“ (Parkinsono ligos dienyno) paskutinės apžiūros duomenų perkėlimo metodu, įrodė statistiškai reikšmingą mažiausių kvadratų (LS) vidutinį skirtumą Duodopa gydymo grupės naudai (4 lentelė).

Pirminės vertinamosios baigties rezultatus patvirtino analizė, naudojant mišrų pakartotinų matavimų modelį (angl. Mixed Model Repeated Measures [MMR]), kurios metu buvo tiriamas pokytis nuo tyrimo pradžios iki kiekvieno tolimesnio tyrimo vizito. Ši „išjungimo“ laiko analizė parodė statistiškai reikšmingą didesnį pagerėjimą Duodopa grupėje lyginant su geriamojo levodopos / karbidopos preparato grupe 4 savaitę bei statistiškai reikšmingą pagerėjimą 8, 10 ir 12 savaitėmis.

„Išjungimo“ laiko pokyčiai buvo susiję su vidutinio dienos normalizuoto „įjungimo“ laiko statistiškai reikšmingu LS vidurkio skirtumu nuo pradinio be varginančios diskinezijos tarp pacientų, gydomų Duodopa, grupės ir aktyvios kontrolės grupės remiantis Parkinsono ligos dienyno duomenimis. Pradinės vertės buvo gautos prieš tris dienas iki randomizacijos ir po 28 dienų po gydymo geriamuoju preparatu standartizavimo.

3 lentelė. „Išjungimo“ ir „įjungimo“ be varginančių diskinezijų pokytis nuo tyrimo pradžios iki vertinamosios baigties

SN = standartinis nuokrypis; SP = standartinė paklaida

^a Aktyvi kontrolė, geriamosios levodopos/karbidopos tabletės

Antrinių veiksmingumo vertinamųjų baigčių analizės, atliktos pagal hierarchinių tyrimų procedūrą, parodė statistiškai reikšmingus Duodopa rezultatus, lyginant su geriamąja levodopa / karbidopa pagal Parkinsono ligos klausimyno (PDQ-39) santraukos indeksą, Bendro klinikinio ligos sunkumo (CGI-I) vertinimo balą ir Unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės (UPDRS) II dalies balą (kasdieninė veikla). PDQ-39 santraukos indeksas rodė sumažėjimą nuo pradinės vertės 12 savaitę 10,9 taškų. Kitos antrinės vertinamosios baigtys, UPDRS III dalies balas, EQ-SD santraukos indeksas ir ZBI bendras balas pagal hierarchinę tyrimo procedūrą statistiškai nebuvo reikšmingos. 

Buvo atliktas 12 mėnesių trukmės 3 fazės atviras vienos grupės daugiacentris tyrimas, kuriame dalyvavo 354 pacientai, skirtas įvertinti ilgalaikį Duodopa saugumą ir toleravimą. Tiriamoji populiacija buvo reaguojantys į levodopą pacientai, sergantys pažengusia Parkinsono liga su motorinėmis fliuktuacijomis, nepaisant optimalaus gydymo galimais vaistais nuo Parkinsono ligos. Vidutinis dienos normalizuotas „išjungimo“ laikas pakito –4,44 valandomis nuo tyrimo pradžios iki vertinamosios baigties (6,77 val. tyrimo pradžioje ir 2,32 val. vertinamosios baigties metu) kartu atitinkamai 4,8 val. padidėjo „įjungimo“ laikas be diskinezijos.

Vaikų populiacija

Duodopa saugumas pacientams, jaunesniems kaip 18 metų amžiaus, nenustatytas ir jį vartoti pacientams, jaunesniems kaip 18 metų, nerekomenduojama.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Duodopa leidžiama per zondą, įvestą tiesiogiai į dvylikapirštę arba tuščiąją žarną. Levodopą iš žarnos greitai ir efektyviai absorbuoja amino rūgščių perkėlimo sistema. Absoliutus levodopos bioprieinamumas, išgėrus levodopa/karbidopa greitojo atpalaidavimo, tabletę, yra 84-99%. Kryžminio tyrimo populiacijos farmakokinetinė analizė rodo, kad Duodopa esančios levodopos biologinis prieinamumas panašus, kaip geriamųjų levodopos / karbidopos (100 mg/25 mg) tablečių.

I fazės tyrimo metu skiriant Duodopa į tuščiąją žarną, plazmoje greitai atsirado terapinė levodopos koncentracija ir buvo pastovi per visą infuzijos laiką. Nutraukus infuziją levodopos koncentracija greitai sumažėjo (žr. 1 pav.). Levodopos koncentracijų plazmoje svyravimai atskirų pacientų organizme po 2 ir 16 valandų nuo infuzijos pradžios buvo nedideli (13 %).

1 pav. Levodopos koncentracijos plazmoje vartojant Duodopa 16 val. infuzija (vidurkis ± standartinis nuokrypis)

3 fazės Duodopa dvigubai aklo, aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu atskirų tiriamųjų levodopos koncentracijų plazmoje svyravimai buvo žymiai mažesni tiems pacientams, kurie buvo gydomi Duodopa (21 %), negu pacientams, gydomiems geriamosiomis levodopos / karbidopos tabletėmis su kapsule (67 %).

Pasiskirstymas

Levodopa vartojama kartu su karbidopa, dekarboksilazės inhibitoriumi, kuris didina levodopos biologinį prieinamumą ir mažina jos klirensą. Levodopos klirensas ir pasiskirstymo tūris yra 0,3 l/val./kg kūno svorio ir 0,9 –1,6 l/kg kūno svorio atitinkamai, kai vartojama kartu su dekarboksilazės inhibitoriumi. Levodopos pasiskirstymo tarp eritrocitų ir plazmos santykis yra apytikriai 1.Prie plazmos baltymų levodopa jungiasi nežymiai (apie 10 % - 30 %). Levodopa pernešama į smegenis didelių neutralių amino rūgščių pernešimo keliu.

Karbidopa jungiasi su plazmos baltymais maždaug 36 %. Karbidopa nepereina kraujo – galvos smegenų barjero (hematoencefalinio barjero).

Biotransformacija ir eliminacija

Levodopa vartojant kartu su karbidopa pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1,5 val. Levodopa visiškai pašalinama metabolizuota, o metabolitai daugiausiai išsiskiria su šlapimu. Yra žinomi keturi metabolizmo būdai, bet levodopa iš esmės šalinama metabolizuojant aromatinių amino rūgščių dekarboksilazės (AAAD) ir katechol-O-metil-transferazės fermentams (COMT). Kiti metabolizmo būdai yra transamininimas ir oksidacija. Kai neskiriama jokių fermentų inhibitorių, pagrindinis fermentinis kelias yra levodopos dekarboksilinimas į dopaminą veikiant AAAD. Kai levodopa vartojamas kartu su karbidopa, slopinamas dekarboksilinimo fermentas ir levodopa metabolizmas vyksta daugiausiai veikiant katechol-O-metil-transferazei (COMT). Levodopos O-metilinimas veikiant COMT sudaro 3-O-metildopą.

Karbidopa metabolizuojama iki dviejų pagrindinių metabolitų (α-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropioninės rūgšties ir α-metil-3,4-dihidroksifenilpropioninės rūgšties). Šie du metabolitai pirmiausia išskiriami į šlapimą nepakitę ar gliukuroninių junginių pavidalu. Nepakitusi karbidopa sudaro 30 % visos šlapimo ekskrecijos. Karbidopos pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Kuo mažesni levodopos koncentracijos plazmoje svyravimai, tuo pastovesnė reakcija į gydymą. Progresavus Parkinsono ligai, reikia labai skirtingų levodopos dozių, todėl labai svarbu kiekvienam pacientui individualiai pritaikyti dozę, kuri būtų pagrįsta klinikiniu poveikiu. Skiriant Duodopa nebuvo pastebėta, kad ilgai jo vartojant atsiranda tolerancija vaistiniam preparatui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, išskirtinio pavojaus žmonėms nenustatyta, pagrindžiant tai įprastinių saugumo, farmakologinių savybių, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo karcinogeninio poveikio tyrimų duomenimis.

Atliekant toksinio levodopos ir levodopos kartu su karbidopa poveikio dauginimosi funkcijai tyrimus nustatyta, kad šie preparatai sukėlė vidaus organų ir skeleto vystymosi sutrikimų triušiams.

Hidrazinas yra karbidopos skilimo produktas. Tyrimų su gyvūnai metu nustatyta, kad hidrazinas pasižymi žymiu sisteminiu toksiškumu, ypač kai vaistas vartojamas inhaliacijos būdu. Šių tyrimų duomenys rodo, kad hidrazinas yra hepatotoksiškas, taip pat toksiškai veika centrinę nervų sistemą (nors taip nėra aprašyta, kai vaistas geriamas), yra genotoksiškais bei kancerogeniškas (žr. 4.4 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Karmeliozės natrio druska

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

Neatidarytos kasetės – 15 savaičių.

Atidarytą kasetę naudoti nedelsiant. Išimtas iš šaldytuvo preparatas turi būti suvartotas per 16 val. Nesunaudotą kiekį išmesti.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Kasetę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC maišelyje yra 100 ml gelio. Maišelis yra įdėtas į kieto plastiko kasetę, kad būtų apsaugotas.

Kartoninė dėžutė, kurioje yra 7 kasetės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kasetes galima naudoti tik vieną kartą.

Nenaudokite atidarytos kasetės dar kartą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tuščios, panaudotos kasetės turi būti grąžintos į vaistinę sunaikinti.