Malarone

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Malarone 250 mg/100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 250 mg atovakvono ir 100 mg proguanilo hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Rožinė, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „GX CM3“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Malarone yra atovakvono ir proguanilo hidrochlorido sudėtinis vaistinis preparatas, kuris veikia kaip kraujo šizonticidas. Vaistinis preparatas taip pat veikia Plasmodium falciparum šizontus kepenyse.

Malarone vartojamas:

• Plasmodium falciparum sukeltos maliarijos profilaktikai;
• ūminės nekomplikuotos Plasmodium falciparum sukeltos maliarijos gydymui.

Kadangi Malarone gerai veikia vaistiniams preparatams jautrius ir atsparius Plasmodium falciparum, jo rekomenduojama skirti Plasmodium falciparum sukeliamos maliarijos profilaktikai ir gydymui, kai patogenas gali būti atsparus kitiems vaistiniams preparatams nuo maliarijos.

Reikia atsižvelgti į oficialias rekomendacijas ir vietinę informaciją apie atsparumo vaistiniams preparatams nuo maliarijos vyravimą. Dažniausiai oficialios rekomendacijos – PSO ir visuomenės sveikatos įstaigų rekomendacijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Paros dozę reikėtų suvartoti su maistu arba pienišku gėrimu (siekiant užtikrinti maksimalią absorbciją) kasdien tuo pačiu metu.

Jei pacientas netoleruoja maisto, Malarone skirti reikėtų, tačiau gali susidaryti mažesnė sisteminė atovakvono koncentracija. Jei praėjus mažiau kaip 1 val. nuo vaistinio preparato suvartojimo pacientas vemia, reikėtų suvartoti dar vieną vaistinio preparato dozę.

Dozavimas

Profilaktika

Vaistinio preparato reikėtų:

• pradėti vartoti likus 24 ar 48 val. iki atvykimo į endeminę maliarijos sritį;
• vartoti buvimo toje srityje laikotarpiu;
• vartoti 7 dienas po išvykimo iš minėtos srities.

Malarone saugumas ir efektyvumas nustatytas endeminių sričių gyventojams (iš dalies atspariems asmenims), atlikus tyrimus, trukusius iki 12 savaičių.

Neatspariems asmenims vidutinė ekspozicija klinikiniuose tyrimuose buvo 27 dienos.

Dozavimas suaugusiems žmonėms

Viena Malarone tabletė per parą.

Maliarijos profilaktikai Malarone tablečių nerekomenduojama skirti žmonėms, sveriantiems mažiau kaip 40 kg.

Maliarijos profilaktikai žmonėms, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, rekomenduojama vartoti vaikams skirtas Malarone tabletes.

Gydymas

Dozavimas suaugusiems žmonėms

Keturios tabletės, išgeriamos per kartą. Vaistinio preparato reikia vartoti tris dienas.

Dozavimas vaikams

Sveriantiems 11–20 kg. Viena tabletė per parą. Vaistinio preparato reikia vartoti tris dienas.

Sveriantiems 21–30 kg. Dvi tabletės, išgeriamos per kartą. Vaistinio preparato reikia vartoti tris dienas.

Sveriantiems 31–40 kg. Trys tabletės, išgeriamos per kartą. Vaistinio preparato reikia vartoti tris dienas.

Sveriantiems daugiau kaip 40 kg. Dozavimas kaip suaugusiems žmonėms.

Dozavimas senyvo amžiaus žmonėms

Farmakokinetinis tyrimas rodo, kad senyvo amžiaus žmonėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Dozavimas esant kepenų funkcijos sutrikimui

Farmakokinetinis tyrimas rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Nors pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nebuvo tirti, specialiai jų įspėti ar koreguoti dozės nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Dozavimas esant inkstų funkcijos sutrikimui

Farmakokinetiniai tyrimai rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kai galima, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), ūminei P. falciparum sukeltai maliarijai gydyti reikėtų rekomenduoti alternatyvių Malarone vaistinių preparatų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Apie P. falciparum sukeliamos maliarijos profilaktiką pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, žiūrėkite 4.3 skyrių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas bet kuriai veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

P.falciparum sukeliamos maliarijos profilaktika pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žmonės, vartojantys Malarone maliarijos profilaktikai ar gydymui, turėtų išgerti dar vieną vaistinio preparato dozę, jei vemia praėjus mažiau kaip 1 val. po vaistinio preparato vartojimo. Esant viduriavimui, vaistinį preparatą dozuoti reikėtų įprastai. Viduriuojantiems ar vemiantiems pacientams gali sumažėti atovakvono absorbcija, tačiau klinikiniai tyrimai parodė, kad viduriavimas ar vėmimas nemažina Malarone veiksmingumo, vartojant jo maliarijos profilaktikai. Tačiau, kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų nuo maliarijos, viduriuojantiems ar vemiantiems žmonėms reikėtų patarti ir toliau naudoti profilaktikos nuo maliarijos priemones, skirtas asmeninei apsaugai (repelentus, lovos tinklelius).

Ūmine maliarija sergantiems pacientams, viduriuojant ar vemiant, reikėtų apsvarstyti alternatyvaus gydymo galimybę. Jeigu šiems pacientams maliarija gydoma Malarone, reikėtų atidžiai stebėti parazitemiją ir paciento klinikinę būklę.

Malarone veiksmingumas gydant smegenų maliariją ar kitas sunkias komplikuotos maliarijos formas, įskaitant hiperparazitemiją, plaučių edemą ar inkstų nepakankamumą, nebuvo tirtas.

Buvo pranešta apie pavienes sunkias alergines reakcijas (įskaitant ir anafilaksiją) Malarone vartojantiems pacientams. Jeigu pacientams pasireiškia alerginė reakcija (žr. 4.8 skyrių), Malarone vartojimą reikia tuojau pat nutraukti ir paskirti atitinkamą gydymą.

Nustatyta, kad Malarone neveikia Plasmodium vivax hipnozoitų, nes dažnai pasireiškė parazitų recidyvas, kai P. vivax sukelta maliarija buvo gydoma vien tik Malarone. Keliautojams, daug kontaktuojantiems su P. vivax ar P. ovale, taip pat žmonėms, kuriems maliariją sukėlė bet kuris iš minėtų parazitų, prireiks papildomo gydymo vaistiniu preparatu, veikiančiu hipnozoitus.

Jei po gydymo Malarone P. falciparum sukelta infekcinė liga atsinaujina, taip pat, kai chemoprofilaktika Malarone yra neveiksminga, pacientus reikėtų gydyti kitu kraujo šizonticidu, nes tokie atvejai gali rodyti parazitų atsparumą.

Pacientams, tuo pačiu metu gydomiems tetraciklinu, reikėtų atidžiai stebėti parazitemiją (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu įmanoma, Malarone nereikėtų vartoti kartu su efavirenzu arba sustiprintais proteazės inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių). Nerekomenduojama tuo pačiu metu gydyti Malarone ir rifampicinu ar rifabutinu (žr. 4.5 skyrių).

Nerekomenduojama vartoti kartu metoklopramidu. Reikia skirti kitokį gydymą nuo vėmimo (žr. 4.5 skyrių).

Pradėti arba nutraukti profilaktiką arba gydymą Malarone pacientams, kuriems taikomas ilgalaikis gydymas varfarinu arba kitais kumarinų grupės antikoaguliantais, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Atovakvonas gali didinti etopozido ir jo metabolito koncentracijas (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) ūminei P. falciparum sukeltai maliarijai gydyti reikėtų, kai tai įmanoma, skirti alternatyvių Malarone vaistinių preparatų (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Malarone (250 mg atovakvono ir 100 mg proguanilo hidrochlorido tabletės) vartojimo maliarijos profilaktikai pacientams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg, ir maliarijos gydymui pacientams, kurie sveria mažiau kaip 11 kg, saugumas ir veiksmingumas dar nebuvo nenustatytas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nerekomenduojama vartoti kartu su rifampicinu arba rifabutinu, nes žinoma, kad atovakvono koncentracijos plazmoje sumažėja atitinkamai maždaug 50 % ir 34 % (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su metoklopramidu buvo susijęs su reikšmingu atovakvono koncentracijų plazmoje sumažėjimu (maždaug 50 %, žr. 4.4 skyrių).

Kitas pykinimo ir vėmimo slopinantis gydymas turi būti taikomas.

Vartojant kartu su efavirenzu arba sustiprintais proteazės inhibitoriais, atovakvono koncentracijos sumažėjo 75 %. Jeigu įmanoma, šių vaistinių preparatų kartu geriau nevartoti (žr. 4.4 skyrių).

Proguanilas gali sustiprinti varfarino ir kitų kumarino grupės antikoaguliantų poveikį ir dėl to gali padidėti kraujavimo rizika. Šios galimos vaistinių preparatų sąveikos atsiradimo mechanizmas nenustatytas. Pacientams, kurie nuolat vartoja geriamuosius kumarino grupės antikoaguliantus, patartina atsargiai pradėti ar baigti vartoti atovakvoną ir proguanilo hidrochloridą maliarijos profilaktikai ar gydymui. Gydymo Malarone metu arba nutraukus gydymą, atsižvelgiant į INR duomenis, gali tekti keisti geriamųjų antikoaguliantų dozę.

Tetraciklinų vartojimas kartu buvo susijęs su atovakvono koncentracijų plazmoje sumažėjimu.

Vartojant kartu 45 mg/kg atovakvono paros dozes PCP profilaktikai vaikams (n = 9), kuriems buvo diagnozuota ūminė imfoblastinė leukemija, nustatytas etopozido ir jo metabolito etopozido katecholio koncentracijų plazmoje padidėjimas (AUC) vidutiniškai 8,6 % (p = 0,055) ir 28,4 % (p = 0,031) (atitinkamai, palyginti vartojant kartu su etopozidu ir sulfametoksazolu/trimetoprimu). Pacientus, vartojančius kartu etopozidą, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Proguanilis daugiausiai metabolizuojamas veikiant CYP2C19. Vis dėlto farmakokinetinės sąveikos su kitais CYP2C19 substratais, inhibitoriais (pvz.: moklobemidu, fluvoksaminu) ar šiuos izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: artemizininu, karbamazepinu) galimybė yra nežinoma (žr. 5.2 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar nėštumo laikotarpiu vartoti atovakvono ir proguanilo hidrochlorido yra saugu, nenustatyta ir galima rizika nežinoma.

Tyrimai su gyvūnais teratogeninio šio vaistinių preparatų derinio poveikio neparodė.

Atskiros vaistinio preparato sudedamosios dalys nedarė poveikio gimdymo eigai ar prenatalinei bei postnatalinei raidai. Teratogeninio poveikio tyrimų, kurie buvo atlikti su vaikingomis triušių patelėmis, metu pastebėtas toksinis poveikis motinoms (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo laikotarpiu Malarone reikėtų skirti tik tada, kai tikėtina nauda motinai yra didesnė už bet kokią galimą riziką vaisiui.

Malarone sudėtyje esantis proguanilas slopina parazitų dihidrofolatreduktazę. Nėra klinikinių duomenų, rodančių, kad papildomas folio rūgšties vartojimas sumažina vaistinio preparato veiksmingumą. Vaisingo amžiaus moterims, vartojančioms folio rūgšties papildomai siekiant išvengti nervinio vamzdelio sklaidos sutrikimų, šių papildų reikėtų vartoti ir gydantis Malarone.

Žindymas

Atliekant tyrimus su žiurkių patelėmis, nustatyta, kad atovakvono koncentracija piene sudarė 30 % vaistinio preparato koncentracijos kraujo plazmoje. Ar atovakvono patenka į žindyvės pieną, nežinoma.

Į žindyvės pieną patenka nedidelis proguanilo kiekis.

Žindyvės Malarone neturėtų vartoti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Buvo aprašyta galvos svaigimo atvejų. Pacientus reikėtų įspėti, kad, pasireiškus minėtam poveikiui, jie turėtų nevairuoti, nevaldyti mechanizmų ir neužsiimti veikla, kuri gali sukelti riziką jiems patiems ar aplinkiniams.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikiniuose maliarijos gydymo Malarone tyrimuose dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo pilvo skausmas, galvos skausmas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas ir kosulys. Klinikiniuose maliarijos profilaktikos Malarone tyrimuose dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, pilvo skausmas ir viduriavimas.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė vartojant atovakvoną/proguanilą klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką ir įtariama (ar bent jau gali būti), kad jos yra susijusios priežastiniu ryšiu su gydymu. Pagal susitarimą nepageidaujamų reiškinių dažnis klasifikuojamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Ilgalaikio saugumo vaikams duomenys yra riboti. Konkrečiai, nebuvo tirtas ilgalaikis Malarone poveikis augimui, brendimui ir bendrajam vystymuisi.

¹ Dažnis nurodytas pagal atovakvono charakteristikų santrauką. Pacientai, dalyvavę atovakvono klinikiniuose tyrimuose, gavo didesnes dozes ir jiems dažniau pasireiškė pažengusios žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) ligos komplikacijos. Tokių atvejų buvo pastebėta žymiai mažiau arba visai nepastebėta klinikiniuose atovakvono/proguanilo tyrimuose.

² Remiantis pranešimais, gautais vaistiniam preparatui patekus į rinką, todėl dažnis nėra žinomas.

³ Pastebėtas vartojant proguanilą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Nėra pakankamai patirties, kad būtų galima numatyti pasekmes ir pasiūlyti specialias gydymo priemones Malarone perdozavimo atveju. Vis dėlto poveikis, kuris pasireiškė atvejais, kai buvo pranešta apie atovakvono perdozavimą, buvo panašus į žinomą vaistinio preparato nepageidaujamą poveikį. Vaistinio preparato perdozavusį pacientą reikia stebėti ir jam taikyti įprastą palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antimaliariniai preparatai, ATC kodas – P01BB51.

Veikimo būdas

Sudedamosios Malarone dalys atovakvonas ir proguanilo hidrochloridas dviem skirtingais būdais trikdo pirimidinų, reikalingų nukleino rūgščių replikacijai, biosintezę. Atovakvono poveikio P. falciparum būdas yra mitochondrijų elektronų judėjimo slopinimas citochromo bc₁ komplekso lygyje ir mitochondrijų membranos potencialo suardymas. Vienas iš proguanilo veikimo mechanizmų yra dihidrofolatreduktazės slopinimas per proguanilo metabolitą cikloguanilą, suardant deoksitimidilato sintezę. Proguanilas taip pat pasižymi antimaliariniu poveikiu ne tik dėl savo metabolito cikloguanilo; proguanilas, bet ne cikloguanilas, sustiprina atovakvono poveikį suardant mitochondrijų membranos elektrinį potencialą maliarijos parazituose. Pastarasis mechanizmas gali paaiškinti sinerginį poveikį, pastebimą, kai vartojama atovakvono ir proguanilo kartu.

Mikrobiologija

Atovakvonas stipriai veikia Plasmodium spp. (in vitro IC₅₀ P. falciparum – 0,23–1,43 ng/ml).

Nėra kryžminio atsparumo atovakvonui ir jokiam kitam šiuo metu vartojamam antimaliariniam vaistiniam preparatui. Tarp daugiau kaip 30 P. falciparum išaugintų in vitro kultūrų buvo nustatytas atsparumas chlorokvinui (41 % kultūrų), chininui (32 % kultūrų), meflokvinui (29 % kultūrų) ir halofantrinui (48 % kultūrų), bet ne atovakvonui (0 % kultūrų).

Antimaliarinis proguanilo poveikis pasireiškia per jo pirminį metabolitą cikloguanilą (in vitro IC50 įvairioms P. falciparum padermėms– 4–20 ng/ml; šioks toks proguanilo ir kito metabolito, 4-chlorofenilbiguanido, in vitro pastebėtas aktyvumas, kai koncentracija buvo 600–3000 ng/ml).

P.falciparum tyrimų in vitro metu pastebėta, kad atovakvono ir proguanilo derinys yra sinerginis.

Atliekant klinikinius tyrimus tiek su neimliais, tiek su imliais pacientais pastebėta, kad padidėja veiksmingumas, vartojant atovakvoną ir proguanilą viename derinyje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tarp atovakvono ir proguanilo, vartojamų rekomenduojamomis dozėmis, nėra farmakokinetinės sąveikos.

Buvo atlikti klinikiniai tyrimai, kurių metu vaikai buvo gydomi Malarone dozėmis, apskaičiuotomis pagal jų kūno svorį. Mažiausia atovakvono, proguanilo ir cikloguanilo koncentracija organizme buvo beveik tokia pati, kaip ir suaugusių žmonių.

Rezorbcija

Atovakvonas yra labai lipofilinis junginys, mažai tirpus vandenyje. ŽIV infekuotų pacientų organizme vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas, suvartojus vieną 750 mg atovakvono tablečių dozę su maistu, yra 23 %, nors kai kuriems pacientams jis gali būti maždaug 45 %.

Riebalai, kurių yra maiste padidina rezorbcijos greitį ir apimtį, didindami 2–3 kartus AUC ir 5 kartus C_max, lyginant su šiais rodmenimis nevalgius. Pacientams rekomenduojama Malarone tabletes išgerti valgant arba užgeriant pienišku gėrimu (žr. 4.2 skyrių).

Proguanilo hidrochloridas rezorbuojasi greitai ir gerai, nepaisant valgymo laiko.

Pasiskirstymas

Tariamasis atovakvono ir proguanilo pasiskirstymo tūris priklauso nuo kūno svorio.

Didžioji dalis atovakvono jungiasi prie baltymų (>99 %), tačiau jis in vitro nepakeičia kitų vaistinių preparatų jų junginiuose su baltymais, todėl reikšmingos vaistinių preparatų sąveikos, kylančios dėl junginių pakeitimo, mažai tikėtinos.

Išgėrus atovakvono, jo pasiskirstymo tūris suaugusių žmonių ir vaikų organizme yra maždaug 8,8 l/kg kūno svorio.

75 % proguanilo jungiasi prie baltymų. Išgėrus vaistinio preparato, pasiskirstymo tūris suaugusių žmonių ir vaikų organizme buvo 20–42 l/kg kūno svorio.

Žmogaus kraujo plazmoje atovakvonas ir proguanilas nedarė įtakos vienas kito jungimuisi prie baltymų.

Biotransformacija

Nėra įrodymų, kad atovakvonas yra metabolizuojamas. Nedidelė dalis atovakvono išskiriama su šlapimu, didžiausia dalis (> 90%) šalinama su išmatomis pirminio vaistinio preparato pavidalu.

Proguanilo hidrochloridas iš dalies metabolizuojamas, daugiausiai polimorfinio citochromo P450 izofermento 2C19, mažiau nei 40 % nepakitusiu pavidalu išskiriama su šlapimu. Jo metabolitai cikloguanilas ir 4-chlorofenilbiguanidas taip pat išskiriami su šlapimu.

Vartojant Malarone rekomenduojamomis dozėmis, proguanilo metabolizmas neturi reikšmės maliarijos gydymui ar profilaktikai.

Pašalinimas

Atovakvono pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2–3 dienos suaugusiems žmonėms ir 1–2 dienos vaikams.

Proguanilo ir cikloguanilo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 12–15 val. ir suaugusiems žmonėms, ir vaikams.

Geriamojo atovakvono ir proguanilo klirensas didėja didėjant kūno svoriui. Jis yra 80 kg sveriančiam žmogui maždaug 70 % didesnis už 40 kg sveriančio žmogaus. Geriamojo vaistinio preparato vidutinis klirensas vaikams ir suaugusiems žmonėms, sveriantiems 10–80 kg, yra 0,8–10,8 l/val. atovakvono ir 15–106 l/val. – proguanilo.

Farmakokinetika senyvo amžiaus žmonių organizme

Nėra kliniškai reikšmingo skirtumo tarp senyvo amžiaus ir jaunų pacientų atovakvono ar proguanilo vidutinio rezorbcijos greičio ar apimties. Sisteminis biologinis cikloguanilo prieinamumas yra aukštesnis senyvo amžiaus žmonėms, lyginant su jaunais pacientais (AUC padidėja 140 %, C_max – 80 %), tačiau nėra kliniškai reikšmingų jo pusinės eliminacijos pokyčių (žr. 4.2 skyrių).

Farmakokinetika esant inkstų sutrikimui

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų sutrikimas geriamojo atovakvono, proguanilo ir cikloguanilo klirensas ir (arba) AUC svyruoja panašiai, kaip ir pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų sutrikimu, atovakvono C_max ir AUC mažėja atitinkamai 64 % ir 54 %.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas, proguanilo ir cikloguanilo pusinės eliminacijos laikas yra pailgėjęs (atitinkamai – 39 val. ir 37 val.), dėl to suvartojus kartotinę dozę, vaistinio preparato gali kauptis organizme (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Farmakokinetika esant kepenų sutrikimui

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas, atovakvono koncentracija kliniškai reikšmingai nesikeičia, lyginant su sveikais asmenimis.

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas, proguanilo AUC padidėja 85 %, nesikeičiant pusinės eliminacijos laikui, cikloguanilo C_max ir AUC sumažėja 65–68 %.

Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinės dozės toksinis poveikis

Kartotinės dozės toksinio poveikio tyrimų, kurių metu buvo tiriamas atovakvono ir proguanilo hidrochlorido derinys, duomenys buvo išimtinai susiję tik su proguanilu ir pastebėti vartojant vaistinio preparato dozėmis, mažai besiskiriančiomis nuo tikėtinų klinikinių dozių. Kadangi proguanilas plačiai ir saugiai buvo taikomas maliarijos gydymui ir profilaktikai dozėmis, panašiomis į tas, kurios sudaro tirtą vaistinių preparatų derinį, šie duomenys laikomi mažai svarbiais kliniškai.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai

Nebuvo įrodyta, kad šis derinys daro teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams. Nėra duomenų apie šio derinio poveikį vaisingumui ar prenatalinei bei postnatalinei raidai, tačiau atskirų Malarone sudedamųjų dalių tyrimai parodė, kad minėto poveikio nebuvo. Atliekant šio vaistinio preparato teratogeninio poveikio tyrimą su triušiais, buvo nustatytas nepaaiškinamas toksinis poveikis triušių patelėms, kai joms buvo skiriamos sisteminės vaistinio preparato dozės, panašios į tas, kurios susidaro žmogaus organizme gydantis šiuo vaistiniu preparatu.

Mutageninis poveikis

Daugybė mutageniškumo mėginių nepateikė įrodymų, jog atskirai vartojami atovakvonas ar proguanilas gali pasižymėti mutageniniu poveikiu.

Mutageniškumo tyrimų su atovakvono ir proguanilo deriniu atlikta nebuvo.

Ames mėginys su cikloguanilu, aktyviuoju proguanilo metabolitu, taip pat buvo neigiamas, tačiau pelių limfomos testas (Mouse Lymphoma assay) ir pelių mikrobranduolių testas (Mouse Micronucleus assay) buvo teigiamas. Šis teigiamas cikloguanilo (dihidrofolatų antagonisto) poveikis reikšmingai sumažėjo arba visai išnyko papildomai vartojant folio rūgšties.

Kancerogeninis poveikis

Vien atovakvono onkogeninio poveikio pelėms tyrimai parodė, kad padidėja kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų dažnis. Tokio poveikio nebuvo pastebėta atliekant tyrimus su žiurkėmis, o mutageninio poveikio tyrimai buvo neigiami. Atrodo, kad šis poveikis atsiranda dėl pelėms būdingo imlumo atovakvonui ir manoma, kad jis klinikai nėra svarbus.

Tiriant vien proguanilo onkogeninį poveikį, kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms, nenustatyta.

Proguanilo ir atovakvono derinio onkogeniškumo tyrimų nebuvo atlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Branduolys

Poloksameras 188

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Povidonas K30

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 400

Makrogolis 8000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/Aliuminio folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 12 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.