Dormicum

Tarptautinis pavadinimas	Midazolamas
Vaisto stiprumas	5mg/ml
Vaisto forma	injekcinis ar infuzinis tirpalas
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną, į raumenis, į tiesiąją žarną
Registracijos numeris	LT/1/94/0506
Registratorius	Roche Lietuva, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1994.06.22
Vaistas perregistruotas	2010.06.15

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Dormicum 5 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

  

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre injekcinio/infuzinio tirpalo yra 5 mg midazolamo (midazolamo hidrochlorido pavidalu). 

Vienoje 1 ml ampulėje yra 5 mg midazolamo. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: Viename ml injekcinio/infuzinio tirpalo (ampulėje) yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t.y. jis iš esmės yra be natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Skaidrus bespalvis tirpalas

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Dormicum yra trumpo poveikio raminamasis ir migdomasis vaistas, vartojamas toliau išvardytais atvejais.

Suaugusiems žmonėms

• Nuraminimui, išliekant sąmonei, prieš diagnostines ar gydomąsias procedūras ir jų metu, kartu su vietine nejautra ar be jos.
• Anestezijai
  • Premedikacijai prieš anestezijos indukciją.
  • Anestezijos indukcijai.
  • Kaip raminamoji sudedamoji dalis kombinuotosios anestezijos metu.

• Sedacijai sukelti gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje.

 

Vaikams

• Nuraminimui išliekant sąmonei prieš diagnostines ar gydomąsias procedūras ir jų metu, kartu su vietine nejautra ar be jos.
• Anestezijai
  • Premedikacijai prieš anestezijos indukciją.

• Sedacijai sukelti gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Įprastinis dozavimas

Midazolamas yra stiprus sedaciją sukeliantis vaistas, todėl jo dozę reikia titruoti (didinti po truputį mažais papildomais vaisto kiekiais) ir švirkšti iš lėto. Dozę griežtai rekomenduojama titruoti, kad, atsižvelgiant į klinikinį poreikį, psichikos būklę, amžių bei kartu taikomą gydymą, būtų saugiai sukeliamas pageidaujamas raminamasis poveikis. Vyresniems nei 60 metų žmonėms, nusilpusiems ar sergantiems lėtine liga pacientams bei vaikams dozę reikia parinkti atsargiai ir atsižvelgiant į rizikos faktorius, susijusius su konkrečiu ligoniu. Standartinis dozavimas nurodytas toliau pateiktoje lentelėje. Papildoma informacija pateikta po lentele esančiame tekste.

Indikacija	< 60 metų suaugusieji	≥60 metų nusilpę ar lėtine liga sergantys suaugusieji	Vaikai
Nuraminimas išliekant sąmonei	Į veną Pradinė dozė: 2-2,5 mg Titravimo dozės: 1 mg Bendra dozė: 3,5-7,5 mg	Į veną Pradinė dozė: 0,5-1 mg Titravimo dozės: 0,5-1 mg Bendra dozė: < 3,5 mg	Į veną 6 mėn.-5 metų vaikams Pradinė dozė: 0,05-0,1 mg/kg kūno svorio. Bendra dozė: < 6 mg Į veną 6-12 metų vaikams Pradinė dozė: 0,025-0,05 mg/kg kūno svorio. Bendra dozė: < 10 mg Į tiesiąją žarną > 6 mėn. vaikams 0,3-0,5 mg/kg kūno svorio. Į raumenis 1 – 15 metų vaikams 0,05-0,15 mg/kg kūno svorio.
Premedikacija prieš anesteziją	Į veną po 1-2 mg pakartotinai   Į raumenis 0,07-0,1 mg/kg kūno svorio.	Į veną pradinė dozė: 0,5 mg. Lėtai didinama pagal poreikį Į raumenis 0,025-0,05 mg/kg kūno svorio.	Į tiesiąją žarną > 6 mėn. vaikams 0,3-0,5 mg/kg kūno svorio. Į raumenis 1 – 15 metų vaikams 0,08-0,2 mg/kg kūno svorio.
Anestezijos indukcija	Į veną 0,15 - 0,2 mg/kg (be premedikacijos: 0,3 - 0,35 mg/kg kūno svorio)	Į veną 0,05 - 0,15 mg/kg (be premedikacijos: 0,15- 0,3 mg/kg kūno svorio)
Raminamasis komponentas kombinuotosios anestezijos metu	Į veną 0,03 - 0,1 mg/kg dozė suleidžiama tam tikru intervalu arba nuolatinės infuzijos būdu sulašinama per valandą	Į veną Mažesnės dozės nei rekomenduojama < 60 metų suaugusiesiems
Sedacija intensyviosios terapijos skyriuje	Į veną Pradinė (įsotinamoji) dozė: 0,03 - 0,3 mg/kg kūno svorio. Ją reikia suleisti palaipsniui pridedant po 1 - 2,5 mg. Palaikomoji dozė: 0,03 - 0,2 mg/kg per valandą.		Į veną < 32 savaičių neišnešiotiems naujagimiams 0,03 mg/kg kūno svorio per valandą. Į veną > 32 savaičių neišnešiotiems naujagimiams ir < 6 mėn. kūdikiams 0,06 mg/kg kūno svorio per valandą. Į veną > 6 mėn. vaikams Pradinė (įsotinamoji) dozė: 0,05 - 0,2 mg/kg kūno svorio. Palaikomoji dozė: 0,06 - 0,12 mg/kg per valandą

 

Dozavimas nuraminimui

Nuraminimui, išliekant sąmonei sukelti prieš diagnostines ar chirurgines procedūras midazolamas leidžiamas į veną. Dozė turi būti individuali ir titruojama; jos negalima suleisti greitai ar iš karto. Kiekvienam pacientui raminamasis poveikis gali prasidėti skirtingu laiku, atsižvelgiant į paciento psichikos būklę bei vartojimo aplinkybes (pvz., injekcijos greitį, dozės dydį). Pagal individualų poreikį vėliau galima leisti kitą dozę. Suleidus vaisto, poveikis prasideda maždaug po 2 minučių. Maždaug po 5 – 10 minučių jis būna stipriausias.

Pacientams, kuriems kvėpavimo funkcija sutrikusi, nuraminimo, išliekant sąmonei, indikacija svarstytina ypač atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

 

Suaugusieji

Midazolamą į veną reikia švirkšti lėtai- maždaug 1 mg per 30 sekundžių.

Jaunesniems nei 60 metų pacientams pradinę dozę, t. y. 2 – 2,5 mg, reikia suleisti 5 – 10 min. prieš procedūros pradžią. Prireikus kartotinai galima švirkšti po 1 mg. Nustatyta, kad vidutinė bendra dozė yra 3,5 – 7,5 mg. Paprastai neprireikia didesnės kaip 5 mg bendros dozės.

Vyresniems nei 60 metų suaugusiesiems, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams pradinę dozę būtina sumažinti iki 0,5 – 1 mg ir suleisti 5-10 minučių prieš procedūros pradžią. Jei reikia, toliau galima kartotinai švirkšti po 0,5–1 mg. Kadangi šiems pacientams stipriausias poveikis gali pasireikšti ne taip greitai, papildomas midazolamo dozes reikia titruoti lėtai ir atsargiai. Dažniausiai didesnės nei 3,5 mg bendros dozės neprireikia.

 

Vaikai

Injekcija į veną. Midazolamo dozė iš lėto titruojama tol, kol atsiranda pageidaujamas klinikinis poveikis. Pradinę midazolamo dozę reikia suleisti per 2 – 3 minutes. Po to reikia 2 – 5 minutes palaukti, kol visiškai pasireikš raminamasis poveikis, ir tada pradėti procedūrą ar kartoti dozę. Jei būtina gilesnė sedacija, reikia toliau po truputį didinti dozę tol, kol pasiekiamas reikiamas raminamasis poveikis. Kūdikiams ir jaunesniems nei 5 metų vaikams gali prireikti gerokai didesnės dozės (mg/kg kūno svorio), negu vyresniems vaikams ir paaugliams.

• Jaunesni negu 6 mėnesių kūdikiai: jaunesniems nei 6 mėnesių pacientams ypač pavojinga kvėpavimo takų obstrukcija ir hipoventiliacija. Dėl šios priežasties nuraminimui išliekant sąmonei sukelti jaunesniems nei 6 mėnesių kūdikiams vaisto vartoti nerekomenduojama, nebent vartojimo nauda didesnė negu rizika. Tokiais atvejais būtina, atliekant atidų monitoringą, dozę titruoti mažais vaisto kiekiais, kol pasiekiamas klinikinis poveikis.
• 6 mėnesių – 5 metų vaikai: pradinė dozė yra 0,05-0,1 mg/kg. Pageidaujamo stiprumo raminamajam poveikiui sukelti gali prireikti iki 0,6 mg/kg bendros dozės, tačiau ji turėtų neviršyti 6 mg. Su didesnėmis dozėmis gali būti susijęs pailgėjęs raminamasis poveikis ir hipoventiliacijos rizika.
• 6 – 12 metų vaikai: pradinė dozė yra 0,025-0,05 mg/kg. Gali prireikti iki 0,4 mg/kg bendros dozės, tačiau ji turėtų neviršyti 10 mg. Su didesnėmis dozėmis gali būti susijęs ilgiau trunkantis raminamasis poveikis ir hipoventiliacijos rizika.
• 12 – 16 metų vaikai: dozuojama kaip suaugusiems žmonėms.

Vartojimas į tiesiąją žarną. Paprastai į tiesiąją žarną vartojama bendra 0,3-0,5 mg/kg midazolamo dozė. Iš ampulės injekcinis tirpalas suleidžiamas į tiesiąją žarną švirkštu, ant kurio galo yra pritvirtintas plastmasinis antgalis. Jei tirpalo tūris per mažas, į švirkštą galima įsiurbti vandens tiek, kad bendras tūris būtų 10 ml. Visą dozę reikia suleisti iš karto ir vengti vaisto į tiesiąją žarną vartoti kartotinai. Kadangi nepakanka patirties, jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams vaisto vartoti į tiesiąją žarną nerekomenduojama.

Injekcija į raumenis. Vartojamų dozių intervalas yra 0,05-0,15 mg/kg. Paprastai neprireikia bendros dozės, didesnės kaip 10 mg. Šiuo būdu vaistą reikia vartoti tik išimtiniais atvejais. Kadangi injekcija į raumenis yra skausminga, vaistą geriau vartoti į tiesiąją žarną.

Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, injekuoti didesnės negu 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalų nerekomenduojama. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

 

Dozavimas anestezijos metu

Premedikacija

Atlikus premedikaciją, t. y. prieš pat procedūrą suleidus midazolamo, pasireiškia sedacinis poveikis (atsiranda mieguistumas ar snaudulys ir sumažėja nerimas) bei blogiau atsimenami prieš operaciją buvę įvykiai. Midazolamo taip pat galima vartoti kartu su anticholinerginiais preparatais. Atliekant premedikaciją, 20 – 60 min. prieš anestezijos pradžią midazolamo turi būti suleidžiama į veną arba giliai į didžiuosius raumenis, o vaikams geriau į tiesiąją žarną (žr. toliau). Dėl skirtingo individualaus jautrumo preparatui po premedikacijos būtinas tinkamas paciento stebėjimas, kadangi gali atsirasti perdozavimo simptomų.

 

Suaugusieji

Kad atsirastų raminamasis poveikis ir būtų blogiau atsimenami prieš operaciją buvę įvykiai, jaunesniems nei 60 metų suaugusiems žmonėms, kurių sveikatos būklė (pagal ASA vertinimo kriterijus) yra I ir II klasės, rekomenduojama dozė yra 1-2 mg į veną, jei reikia, kartotinai, arba 0,07-0,1 mg/kg į raumenis. Kai midazolamo vartojama vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar sergantiems lėtine liga pacientams, dozę būtina mažinti ir parinkti kiekvienam pacientui individualiai. Rekomenduojama pradinė dozė į veną - 0,5 mg, kuri, jei reikia, turi būti iš lėto mažais kiekiais didinama. Jeigu kartu nevartojama narkotikų, rekomenduojama dozė į raumenis yra 0,025-0,05 mg/kg. Įprastinė dozė yra 2–3 mg.

 

Vaikai

Vartojimas į tiesiąją žarną. Bendrą midazolamo dozę, kuri paprastai yra 0,3 – 0,5 mg/kg,, reikia suleisti į tiesiąją žarną 15 – 30 min. prieš anestezijos pradžią. Iš ampulės injekcinis tirpalas suleidžiamas į tiesiąją žarną švirkštu, ant kurio galo yra pritvirtintas plastmasinis antgalis. Jei tirpalo tūris per mažas, į švirkštą galima įsiurbti vandens tiek, kad bendras preparato tūris būtų 10 ml.

Dėl patirties stokos jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams šis vartojimo metodas nerekomenduojamas.

 

Injekcija į raumenis. Kadangi injekcija į raumenis yra skausminga, šiuo būdu vaisto reikia vartoti tik išimtiniais atvejais. Geriau midazolamą vartoti į tiesiąją žarną. Tačiau pastebėta, kad į raumenis injekuojant 0,08 – 0,2 mg/kg dozę, midazolamas yra saugus ir veiksmingas. 1 – 15 metų vaikams reikalingos santykinai didesnės dozės kg kūno svorio, negu suaugusiems žmonėms. Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, nerekomenduojama injekuoti didesnės kaip 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalo. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

 

Anestezijos indukcija 

Suaugusieji

Jei anestezijos indukcijai midazolamo vartojama prieš kitus anestetikus, individuali reakcija būna skirtinga. Dėl to, pageidaujamam efektui, atitinkančiam paciento amžių ir sveikatos būklę, sukelti, dozę reikia titruoti. Jei midazolamo anestezijos indukcijai vartojama pirmiau arba kartu su kitais intraveniniais ar inhaliaciniais anestetikais, pradinę kiekvieno preparato dozę reikia gerokai sumažinti, kartais iki 25% įprastinės pradinės atskiro preparato dozės. Pageidaujamas anestezijos lygis pasiekiamas iš lėto po truputį didinant dozę. Anestezijos indukcijai midazolamo dozę į veną reikia iš lėto didinti mažais vaisto kiekiais. Kiekvieną ne daugiau kaip 5 mg padidintos dozės dalį reikia suleisti per 20 – 30 sekundžių, darant 2 minučių pertraukas tarp tolesnių dozės padidinimų.

• Jaunesniems nei 60 metų pacientams, kuriems atlikta premedikacija, paprastai pakanka į veną suleisti 0,15 – 0,2 mg/kg dozę.
• Jei jaunesniems nei 60 metų suaugusiesiems premedikacija neatlikta, dozė gali būti didesnė (0,3 – 0,35 mg/kg į veną). Jei reikalinga visiška anestezijos indukcija, papildomai galima vartoti dozę, kuri sudaro maždaug 25 % dozės, rekomenduojamos pacientui injekuoti iš pradžių. Vietoj to, indukciją galima užbaigti inhaliaciniais anestetikais. Jei organizmas vaisto poveikiui nejautrus, bendra dozė anestezijos indukcijai gali būti iki 0,6 mg/kg, tačiau tokia didesnė dozė gali ilginti pabudimo po anestezijos periodą.
• Vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams, kuriems atlikta premedikacija, paprastai pakaks per 20-30 sekundžių injekuoti į veną 0,05-0,15 mg/kg ir palaukti 2 minutes, kol pasireikš poveikis. Vyresniems nei 60 metų suaugusiesiems, kuriems premedikacija neatlikta, paprastai anestezijos indukcijai reikia didesnės dozės; rekomenduojama pradinė 0,15 – 0,3 mg/kg dozė. Pacientams, kurie serga sunkia sistemine liga ar yra nusilpę ir kuriems premedikacija neatlikta, anestezijos indukcijai paprastai reikia mažesnės midazolamo dozės. Tokiu atveju pakankama pradinė dozė paprastai yra 0,15 – 0,25 mg/kg.

 

Sedacija kombinuotosios anestezijos metu 

Suaugusieji

Raminamajam poveikiui sukelti kombinuotosios anestezijos metu galima kartotinai švirkšti į veną mažas midazolamo dozes (po 0,03 – 0,1 mg/kg) arba nuolatinės infuzijos būdu (lašinti po 0,03 – 0,1 mg/kg dozę per valandą), paprastai kartu su analgetikais. Dozė bei intervalas tarp dozių gali būti įvairus ir priklauso nuo paciento individualios reakcijos.

Vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams gali reikėti mažesnių palaikomųjų dozių.

 

Sedacija gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje

Pageidaujamas raminamasis poveikis sukeliamas po truputį didinant midazolamo dozę ir po to palaikomas nuolatinės infuzijos būdu ar pakartotinai iš karto suleidžiama doze, atsižvelgiant į klinikinį poreikį, sveikatos būklę, amžių bei kartu taikomą kitą gydymą (žr. 4.5 skyrių).

 

Suaugusieji

Pradinė (įsotinamoji) dozė į veną: iš lėto ir palaipsniui mažais kiekiais didinant dozę, reikia suleisti 0,03 – 0,3 mg/kg. Kiekvieną 1 – 2,5 miligramais padidintos dozės dalį reikia suleisti per 20 – 30 sekundžių ir kitą padidintos dozės dalį galima leisti tik po 2 minučių. Jei yra hipovolemija, kraujagyslių spazmas ar hipotermija, įsotinamąją dozę reikia mažinti ar net praleisti. Kai midazolamo vartojama kartu su stipriais analgetikais, pastarųjų preparatų reikia vartoti pirmiau, kad pasireiškus stipriausiam analgetikų slopinimui būtų galima saugiai stiprinti raminamąjį midazolamo poveikį.

Palaikomoji dozė į veną: dozė gali svyruoti nuo 0,03 iki 0,2 mg/kg per valandą. Pacientams, kuriems yra hipovolemija, kraujagyslių spazmas ar hipotermija, palaikomąją dozę reikia mažinti. Būtina reguliariai įvertinti sedacinį poveikį. Jei sedacija ilgalaikė, gali atsirasti toleravimas, dėl to gali reikėti didesnės dozės.

 

Naujagimiai ir jaunesni nei 6 mėnesių kūdikiai

Midazolamo reikia lašinti į veną nuolatinės infuzijos būdu - trumpesnio negu 32 savaičių nėštumo neišnešiotiems naujagimiams iš pradžių po 0,03 mg/kg kūno svorio per valandą (0,5 mg/kg per minutę), o ilgesnio negu 32 savaičių nėštumo neišnešiotiems naujagimiams ir jaunesniems nei 6 mėnesių kūdikiams – po 0,06 mg/kg kūno svorio per valandą (1 mg/kg per minutę).

Prieš laiką gimusiems kūdikiams, naujagimiams ir jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams injekuoti į veną įsotinamųjų dozių nerekomenduojama. Geriau iš pradžių kelias valandas, kol plazmoje nusistovės gydomoji koncentracija, vaistą lašinti didesniu greičiu. Infuzijos greitį reikia dažnai ir atidžiai peržiūrėti, ypač po pirmųjų 24 valandų, kad būtų vartojama mažiausia veiksminga dozė ir sumažinama galima vaisto kumuliacija organizme.

Būtina atidžiai stebėti kvėpavimo dažnį ir kraujo įsotinimą deguonimi.

 

Vyresni nei 6 mėnesių vaikai

Intubuotiems ir ventiliuojamiems vaikams pradinė (įsotinamoji) dozė yra 0,05 – 0,2 mg/kg; siekiant sukelti pageidaujamą klinikinį poveikį šią dozę reikia iš lėto, mažiausiai per 2 – 3 minutes, injekuoti į veną. Midazolamo į veną negalima suleisti greitai. Suleidus įsotinamąją dozę toliau vaistas lašinamas nuolatinės infuzijos būdu po 0,06 – 0,12 mg/kg per valandą (1 – 2 mg/kg per minutę). Siekiant sustiprinti ar palaikyti norimą poveikį, infuzijos greitį galima didinti arba mažinti (dažniausiai 25 % nuo pradinio ar vėlesnio infuzijos greičio) arba į veną injekuoti papildomas midazolamo dozes.

Kai midazolamo infuzija pradedama pacientams, sergantiems kraujotakos nepakankamumu, paprastai įsotinimo dozę reikia papildyti mažais vaisto kiekiais ir tokius pacientus nuolat stebėti, kadangi gali dažniau sutrikti kraujotaka, pvz., atsirasti hipotenzija. Minėtiems pacientams taip pat yra pavojingesnis midazolamo kvėpavimą slopinantis poveikis, todėl būtina atidžiai stebėti jų kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Neišnešiotiems kūdikiams, naujagimiams ir vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, injekuoti didesnės kaip 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalo nerekomenduojama. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

 

Vartojimas specialioms pacientų grupėms

Susilpnėjusi inkstų funkcija

Pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme, nesujungto midazolamo farmakokinetika yra panaši į tą, kuri nustatyta sveikiems savanoriams.

Tačiau, kai pacientai serga lėtine inkstų liga, organizme kaupiasi α-hidroksimidazolamas, kuris gali turėti įtakos klinikiniam midazolamo poveikiui, pailgindamas sedaciją.

 

1 lentelė. Laikas iki pabudimo (valandomis) nustojus lašinti midazolamą 

	Pacientų skaičius	Laikas (min.) iki pabudimo
		Vidurkis ±SN	Intervalas
Iš viso pacientų	37	27,8 ± 37,2	0-140
Pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi	24	13,6 ± 16,4	0-58
Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, o kepenų funkcija normali	9	44,6 ± 42,5	2-120
Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu ir kepenų liga	2	-	124-140

 

Susilpnėjusi kepenų funkcija

Susilpnėjusi kepenų funkcija mažina į veną suleisto midazolamo klirensą, todėl ilgėja galutinis pusinės eliminacijos periodas. Dėl to klinikinis poveikis gali būti stipresnis ir trukti ilgiau. Gali prireikti mažinti midazolamo dozę ir atlikti tinkamą gyvybinių funkcijų monitoringą (žr. 4.4 skyrių).

 

Vaikai

Žr. aukščiau ir 4.4 skyrių.

 

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas benzodiazepinams arba bet kuriai 6.1.skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Vartojimas budrumo mažinimui pacientams, sergantiems sunkiu kvėpavimo nepakankamumu ar esant ūminiam kvėpavimo slopinimui.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Midazolamą galima vartoti tik tokiu atveju, jei yra parengta gaivinimo įranga, atitinkanti paciento amžių ir apimtis, kadangi į veną suleistas midazolamas gali slopinti širdies raumens susitraukimus bei sukelti apnėją. Retkarčiais pasitaikė sunkaus nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo organų sistemai atvejų, įskaitant kvėpavimo slopinimą, apnėją, kvėpavimo ir (arba) širdies sustojimą. Tokių gyvybei pavojingų reiškinių gali atsirasti dažniau, jei vaisto suleidžiama pernelyg greitai ar suleidžiama didelė dozė (žr. 4.8 skyrių).

Tuo atveju, kai gilią sedaciją sukelia ne anesteziologas, patariama būtinai peržiūrėti paskutines praktikos rekomendacijas.

Jaunesniems nei 6 mėnesių pacientams yra labai pavojinga kvėpavimo takų obstrukcija bei hipoventiliacija, todėl klinikiniam poveikiui sukelti reikalingą dozę būtina titruoti mažais vaisto kiekiais ir atidžiai nuolat stebėti kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Kai midazolamo vartojama premedikacijai, dėl skirtingo individualaus jautrumo, po premedikacijos būtina tinkamai stebėti pacientą, nes gali atsirasti perdozavimo simptomų.

Reikia laikytis specialaus atsargumo, kai midazolamo vartojama didelės rizikos pacientams:

• vyresniems nei 60 metų žmonėms;
• nusilpusiems arba sergantiems lėtine liga pacientams, pvz.:
• pacientams, kuriems yra lėtinis kvėpavimo sistemos nepakankamumas;
• pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų veiklos nepakankamumas, kepenų ar širdies veiklos sutrikimas;
• vaikams, ypač tokiems, kurių kraujotaka yra nestabili.

Šiems didelės rizikos pacientams reikalinga mažesnė dozė (žr. 4.2 skyrių), be to, juos reikia nuolat stebėti, ar neatsirado ankstyvųjų gyvybinės veiklos pakitimo požymių.

Pacientams, kurie serga sunkiąja miastenija, midazolamo, kaip ir kitų CNS slopinančių ir (arba) raumenis atpalaiduojančių vaistų reikia vartoti ypač atsargiai.

 

Toleravimas

Kai intensyviosios terapijos skyriuose (ITS) midazolamo buvo vartojama ilgalaikei sedacijai, pastebėta, kad jo veiksmingumas šiek tiek sumažėjo.

 

Priklausomybė

Jei intensyviosios pagalbos skyriuje midazolamu ilgai sukeliamas raminamasis poveikis, reikia atsiminti, kad jis gali sukelti fizinę priklausomybę. Didėjant dozei ir gydymo trukmei, priklausomybės rizika didėja; ji taip pat didesnė pacientams, kurie piktnaudžiavo alkoholiu ir (arba) vaistais.

 

Nutraukimo simptomai

Jei intensyviosios pagalbos skyriuje ilgai gydoma midazolamu, gali atsirasti fizinė priklausomybė. Dėl to staiga nutraukus gydymą bus abstinencijos simptomų. Galimi šie simptomai: galvos, raumenų skausmas, nerimas, įtampa, neramumas, suglumimas, irzlumas, atoveiksmio nemiga, nuotaikos pokyčiai, haliucinacijos ir traukuliai. Kadangi abstinencijos simptomų rizika didesnė staiga nutraukus gydymą, rekomenduojama dozę mažinti palaipsniui.

 

Amnezija

Midazolamas sukelia anterogradinę amneziją (dažnai šis efektas yra labai pageidaujamas prieš diagnostines ir chirurgines procedūras bei jų metu), kurios trukmė yra tiesiogiai susijusi su suvartota doze. Ilgesnė amnezija gali sukelti nepatogumų ambulatoriniams pacientams, kurie po procedūros yra išleidžiami į namus. Po parenterinės midazolamo injekcijos pacientas gali išvykti iš ligoninės ar konsultacinio skyriaus tik, jei jį lydi palydovas.

 

Paradoksinės reakcijos

Gauta pranešimų, kad vartojant midazolamo gali pasitaikyti paradoksinių reakcijų, pvz., sujaudinimas, nevalingi judesiai (įskaitant toninius ir kloninius traukulius bei raumenų drebėjimą), pernelyg didelis aktyvumas, priešiškumas, įniršis, agresyvumas, staigus susijaudinimas ir smurto protrūkis. Minėtų reakcijų gali atsirasti vartojant didelę dozę ir (arba) vaisto injekuojant per greitai. Reti polinkio į šias reakcijas atvejai pastebėti tarp vaikų ir pagyvenusiems pacientams, kuriems į veną vartotos didesnės vaisto dozės.

 

Pakitusi midazolamo eliminacija

Midazolamo eliminacija gali pakisti pacientams, vartojantiems junginius, kurie slopina arba didina CYP3A4 aktyvumą, dėl to gali prireikti tikslinti midazolamo dozę (žr. 4.5 skyrių).

Midazolamo eliminacija taip pat gali būti sulėtėjusi pacientams, kurių sutrikusi kepenų veikla, sumažėjęs širdies išmetimo tūris, ir naujagimiams (žr. 5.2 skyrių).

 

Neišnešioti kūdikiai ir naujagimiai

Dėl didesnės kvėpavimo sustojimo rizikos sukeliant sedaciją neišnešiotiems naujagimiams ir kūdikiams, kurie gimė neišnešioti, jei jiems neatlikta intubacija į trachėją, patariama laikytis ypatingų atsargumo priemonių. Būtina nuolat stebėti kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Naujagimiams turi būti vengiama vaistą sušvirkšti greitai.

Naujagimių organų veikla yra silpnesnė ir (arba) nesubrendusi, juos labiau pažeidžia stipresnis ir (arba) ilgesnis midazolamo poveikis kvėpavimo sistemai.

Vaikams, kurių nestabili kraujotaka, pastebėta nepageidaujamo poveikio kraujotakos sistemai reiškinių, todėl jiems vaisto greitai švirkšti į veną reikia vengti.

 

Jaunesni nei 6 mėnesių pacientai

Jaunesni nei 6 mėnesių pacientai ypač jautrūs kvėpavimo takų obstrukcijai ir hipoventiliacijai, dėl to, iki bus pasiekiamas klinikinis poveikis, dozę būtina titruoti po truputį, atidžiai nuolat tikrinant kvėpavimo dažnį ir kraujo įsotinimą deguonimi (taip pat žr. aukščiau „Neišnešioti kūdikiai“).

 

Vartojimas kartu su alkoholiu/CNS depresantais

Turi būti vengiama kartu su midazolamu vartoti alkoholio arba (ir) CNS depresantų. Toks derinys gali stiprinti midazolamo klinikinį poveikį, įskaitant ir galimą sunkią sedaciją, kliniškai svarbų kvėpavimo ir (arba) širdies ir kraujagyslių funkcijos slopinimą (žr. 4.5 skyrių).

 

Pacientai, kurie piktnaudžiavo alkoholiu arba vaistais

Midazolamo turi būti vengiama vartoti pacientams, kurie ankščiau piktnaudžiavo alkoholiu arba vaistais.

 

Pacientų išleidimo į namus kriterijai

Gavę midazolamo pacientai iš ligoninės ar konsultacinio skyriaus turi būti išleidžiami tik tuomet, kai rekomenduoja gydantis gydytojas ir jei juos lydi palydovas. Rekomenduojama, kad po išrašymo grįžtantis į namus pacientas turėtų palydovą.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg) ampulėje, t.y. jis iš esmės yra be natrio.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė vaistų sąveika

Midazoamas metabolizuojamas beveik vien tik dalyvaujant citochromui P450 3A4 (CYP3A4).

CYP3A inhibitoriai ir induktoriai gali didinti arba mažinti midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje, tuo pačiu farmakodinaminį jo poveikį. Joks kitas klinikai svarbus farmakokinetinės vaistų ir midazolamo sąveikos mechanizmas kaip CYP3A aktyvumo moduliavimas neįrodytas. Tačiau kaip vaistų sąveikos teorinė galimybė, kurios hipotezė atsidaro tiriant valproinės rūgšties farmakokinetiką, yra ūmus vaisto išstūmimas iš jungimosi prie baltymo (albumino) vietų, kai kitų vaistų terapinės koncentracijos serume yra gana didelės (žr. toliau). Tai, kad midazolamas keistų kitų vaistų farmakokinetiką, nežinoma.

Atsižvelgiant į tai, kad vartojant CYP3A inhibitorių midazolamo poveikis gali būti stipresnis ir trukti ilgiau, rekomenduojama atidžiai stebėti jo klinikinį poveikį ir gyvybines funkcijas. Atsižvelgiant į CYP3A inhibitoriaus poveikio stiprumą, midazolamo dozė gali būti daug mažesnė. Priešingu atveju, vartojant CYP3A induktorių, norimam poveikiui sukelti gali prireikti didesnės midazolamo dozės.

CYP3A aktyvinimo ir negrįžtamo slopinimo (taip vadinamo veikimo mechanizmu pagrįsto slopinimo) atveju, poveikis midazolamo farmakokinetikai gali išlikti nuo kelių dienų iki kelių savaičių po CYP3A inhibitoriaus vartojimo. Tokiems CYP3A inhibitoriams priklauso, pavyzdžiui, antibakteriniai vaistai (pvz., klaritromicinas, eritromicinas, izoniazidas); preparatai ŽIV infekcijai gydyti (pvz., ŽIV proteazės inhibitoriai, delavirdinas), antihipertenziniai vaistai (pvz., verapamilis, diltiazemas); lytiniai hormonai steroidai ir jų receptorių moduliatoriai (pvz., gestodenas, raloksifenas) ir keletas vaistažolių preparatų sudedamųjų dalių (pvz., greipfrutų bergamotinas). Priešingai negu kiti veikimo mechanizmu pagrįsti inhibitoriai (žr. išvardytus toliau), etinilestradiolis/norgestrelis, kurie vartojami kaip geriamieji kontraceptikai, ir greipfrutų sultys (200 ml) į veną vartojamo midazolamo koncentracijos plazmoje reikšmingai nekeitė.

Vaistų gebėjimo slopinti arba aktyvinti fermentus diapazonas yra platus. Priešgrybelinis vaistas ketokonazolas, labai stiprus CYP3A inhibitorius, į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje padidino apie 5 kartus. Tuberkuliostatinis vaistas rifampicinas priklauso stipriausiems CYP3A induktoriams ir, kai jo vartojama kartu, į veną vartojamo midazolamo koncentracija plazmoje sumažėjo apie 60%.

Midazolamo vartojimo būdas taip pat nulemia jo farmakokinetikos dėl CYP3A moduliacijos pokyčio dydį: (i) Tikėtina, kad midazolamo koncentracijos plazmoje pokytis bus mažesnis vartojant vaistą į veną negu jį geriant, nes CYP3A moduliavimas paveikia ne tik sisteminį klirensą, bet ir geriamojo midazolamo biologinį prieinamumą. (ii) Nėra jokių tyrimų, tyrinėjančių CYP3A moduliacijos poveikį midazolamo farmakokinetikai po vaisto vartojimo į tiesiąją žarną ir į raumenis. Kadangi pavartotas į tiesiąją žarną vaistas iš dalies aplenkia kepenis, o CYP3A raiška storojoje žarnoje, palyginti su viršutine virškinimo trakto dalimi, yra mažesnė, tikėtina, kad midazolamo koncentracijos plazmoje pokytis dėl CYP3A moduliacijos bus mažesnis, kai vaisto vartojama į tiesiąją žarną negu kai jo geriama. Kadangi po suleidimo į raumenis vaistas tiesiogiai patenka į sisteminę kraujotaką, tikėtina, kad CYP3A moduliacijos poveikis bus panašus kaip vartojant midazolamo į veną. (iii) Klinikiniai tyrimai parodė, kad pagal farmakokinetikos principus, po vienkartinės dozės į veną didžiausio klinikinio poveikio pokytis dėl CYP3A moduliacijos bus menkas, tuo tarpu poveikio trukmė gali padidėti. Tačiau po ilgesnio midazolamo skyrimo, esant CYP3A slopinimui, poveikis sustiprės, ir jo trukmė pailgės.

Toliau išvardyti klinikinės farmakokinetinės vaistų ir į veną vartojamo midazolamo sąveikos pavyzdžiai. Svarbu pažymėti, kad bet koks vaistas, pasižymintis in vitro ar in vivo CYP3A moduliuojančiu poveikiu, gali keisti midazolamo koncentraciją plazmoje, tuo pačiu ir jo poveikį. Sąraše pateikiama klinikinių vaistų sąveikos tyrimų informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą, tam atvejui kai nėra informacijos apie kartu vartojamo aptarinėjamo vaisto sąveiką su į veną leidžiamu midazolamu. Tačiau, kaip bendrais bruožais nurodyta aukščiau, tikėtina, kad koncentracijos plazmoje pokytis bus mažesnis vartojant midazolamą į veną nei jį geriant.

 

Vaistai, kurie slopina CYP3A

Priešgrybeliniai azolai

• Ketokonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje 5 kartus, tuo tarpu galutinį pusinės eliminacijos periodą – apie 3 kartus. Jei parenteraliai vartojamo midazolamo skiriama kartu su ketokonazolu, kuris yra stiprus CYP3A inhibitorius, tai turi būti atliekama intensyviosios pagalbos skyriuje (IPS) arba panašioje įstaigoje, kuri garantuoja nuodugnų klinikinį monitoringą ir tinkamą medicininę pagalbą kvėpavimo slopinimo ir (arba) užsitęsusios sedacijos atveju. Turi būti laikomasi laipsniško dozės didinimo, ir dozės tinkamai parenkamos, ypač jeigu midazolamo į veną leidžiama daugiau negu viena dozė.
• Flukonazolas ir itrakonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje 2-3 kartus, o su tuo susijusį galutinį pusinės eliminacijos periodą atitinkamai itrakonazolas – 2,4 karto, flukonazolas – 1,5 karto.
• Posakonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje apie 2 kartus.

 

Antibiotikai makrolidai

• Eritromicinas padidino į veną suleisto midazolamo koncentraciją plazmoje apie 1,6-2 kartus ir su tuo susijusį midazolamo galutinį pusinės eliminacijos periodą - 1,5-1,8 kartus.
• Klaritromicinas padidino midazolamo koncentraciją plazmoje iki 2,5 karto ir galutinį pusinės eliminacijos periodą – 1,5-2 kartus.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Roksitromicino poveikis midazolamo farmakokinetikai, palyginti su eritromicino ir klaritromicino poveikiu, yra silpnesnis. Išgėrus vaisto, midazolamo koncentracija plazmoje padidėjo apie 50%, palyginti su 4,4 ir 2,6 karto padidėjusiomis koncentracijomis pavartojus atitinkamai eritromicino ir klaritromicino. Silpnas vaisto poveikis midazolamo galutinio pusinės eliminacijos periodo trukmei (apie 30%) rodo, kad roksitromicino poveikis į veną suleistam midazolamui gali būti menkas.

 

ŽIV proteazės inhibitoriai

• Sakvinaviras ir kiti proteazės inhibitoriai. Pavartojus kartu ritonaviru suaktyvinto lopinaviro, į veną suleisto midazolamo koncentracija plazmoje padidėjo 5,4 karto, tuo pačiu panašiai pailgėjo galutinis pusinės eliminacijos periodas. Jeigu parenteraliai vartojamo midazolamo skiriama kartu su ŽIV proteazės inhibitoriais, gydymo įstaiga turi elgtis kaip aprašyta aukščiau skirsnyje apie priešgrybelinius azolus, ketokonazolą.

 

Histamino H₂ receptorių antagonistai

• Cimetidinas padidino nusistovėjusią pusiausvyrinę midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje 26%.

Kalcio kanalų blokatoriai

• Vienkartinė diltiazemo dozė padidino į veną suleisto midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 25% ir pailgino galutinį pusinės eliminacijos periodą apie 43%.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Verapamilis/diltiazemas padidino geriamojo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje atitinkamai 3 ir 4 kartus. Galutinis midazolamo pusinės eliminacijos periodas pailgėjo atitinkamai 41% ir 49%.

Įvairūs vaistai/Vaistažolės

• Nustatyta, kad, palyginti su kontroline grupe, atorvastatinas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 1,4 karto.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Fluvoksaminas neryškiai (28%) padidino geriamojo midazolamo koncentraciją plazmoje, tuo tarpu galutinį pusinės eliminacijos periodą pailgino dvigubai.
• Nefazodonas padidino geriamojo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje 4-6 kartus ir galutinį pusinės eliminacijos periodą – 1,6 kartus. 
• Aprepitantas, priklausomai nuo dozės, padidino geriamojo midazolamo koncentraciją plazmoje apie 3,3 kartus, pavartojusio po 80 mg per dieną; kartu galutinis pusinės eliminacijos periodas pailgėjo apie 2 kartus.
• Chlorzoksazonas sumažino CYP3A poveikyje susidariusio metabolito α-hidroksimidazolamo ir midazolamo santykį, tai rodo, kad chlorzoksazonas slopina CYP3A.
• Bikalutamidas išgertą midazolamą veikė tik nežymiai, t.y. 27% padidino jo koncentraciją plazmoje.
• Kanadinė auksašaknė sumažino CYP3A poveikyje susidariusio metabolito α-hidroksimidazolamo ir midazolamo santykα apie 40%; tai rodo, kad slopinamas CYP3A.

 

Vaistai, kurie indukuoja CYP3A

• Rifampicinas po 7 dienų vartojimo po 600 mg kartą per dieną sumažino į veną suleisto midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 60%. Galutinis pusinės eliminacijos periodas sutrumpėjo apie 50-60%.
  • Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą
• Karbamazepinas/fenitoinas. Kartotinės karbamazepino arba fenitoino dozės sumažino geriamojo midazolamo koncentracijas plazmoje iki 90% ir sutrumpino galutinį pusinės eliminacijos periodą apie 60%.
• CYP3A poveikyje susidariusio metabolito α-hidroksimidazolamo ir midazolamo santykis padidėjo 5 kartus; tai rodo, kad efevirenzas aktyvina CYP3A.

Vaistažolės ir maistas

• Rausvažiedės ežiuolės (Echinacea purpurea) šaknų ekstraktas sumažino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje 20%, kartu sutrumpėjo pusinės eliminacijos periodas apie 42%.
• Jonažolė sumažino midazolamo koncentraciją plazmoje apie 20-40%, kartu sutrumpino galutinį pusinės eliminacijos periodą apie 15-17%

Ūmus vaisto išstūmimas iš jungimosi prie baltymo vietų

• Valproinė rūgštis. Vienoje publikacijoje kaip galimas vaistų sąveikos mechanizmas aptartas prisijungusio prie baltymo midazolamo pakeitimas valproine rūgštimi. Manoma, kad dėl metodologinių dalykų šio tyrimo klinikinė svarba labai menka. Tačiau dėl valproinės rūgšties didelės terapinės koncentracijos plazmoje negalima atmesti, kad, stipriai padidėjus jos koncentracijai, midazolamas išstūmiamas iš jungimosi prie baltymo vietos, ir midazolamo klinikinis poveikis tampa akivaizdesnis.

 

Farmakodinaminė vaistų sąveika

Vartojant midazolamą kartu su kitais raminamaisiais/migdomaisiais preparatais, įskaitant alkoholinius gėrimus, tikėtinas padidėjęs raminamasis/migdomasis poveikis. Šiems preparatams priklauso opiatai/opioidai (kai jie vartojami kaip analgetikai, kosulį slopinantys arba substituciniam gydymui), antipsichoziniai vaistai, kiti benzodiazepinai, kurie vartojami kaip aksiolitikai arba migdomieji, barbituratai, propofolis, ketaminas, etomidatas; raminamųjų savybių turintys antidepresantai, antihistamininiai ir centrinio poveikio kraujospūdį mažinantys vaistai. Midazolamas mažina inhaliacinių anestetikų minimalią koncentraciją alveolėse (MKA).

Kai midazolamo vartojama kartu su bet kuriuo centrinio veikimo depresantu, įskaitant alkoholinus gėrimus, gali sustiprėti jo sukeliama sedacija, poveikis kvėpavimui ir kraujotakai, dėl to turi būti numatytas tinkamas gyvybinių funkcijų monitoringas. Prieš midazolamo vartojimą pacientams griežtai draudžiama gerti alkoholinių gėrimų (žr. 4.4 skyrių).

Įrodyta, kad spinalinė anestezija gali stiprinti raminamąjį į veną vartojamo midazolamo poveikį. Dėl to midazolamo dozė gali būti mažinama. Be to, kai į raumenis buvo vartojama lidokaino ar bupivakaino, į veną vartojamo midazolamo dozė, kurios reikėjo sedacijai sukelti, buvo sumažinta.

Vaistai, didinantys budrumą/gerinantys atmintį, pvz., acetilcholino inhibitorius fizostigminas, migdomąjį midazolamo poveikį veikia priešingai. Panašiai 250 mg klofelino iš dalies panaikina raminamąjį midazolamo poveikį.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar nėščioms moterims vartoti midazolamą saugu, nenustatyta, kadangi nepakanka duomenų. Nėštumo laikotarpiu reikia vengti skirti benzodiazepinų, nebent nėra saugesnės alternatyvos. Tyrimų su gyvūnais metu teratogeninio poveikio nepastebėta, tačiau žinoma, jog kiti benzodiazepinai vaisiui sukelia toksinį poveikį. Duomenų apie vaisto, vartojamo pirmųjų dviejų nėštumo trimestrų metu, poveikį nėštumui nėra.

Pastebėta, kad midazolamas, vartojamas didelėmis dozėmis paskutinį nėštumo trimestrą, gimdymo metu ar anestezijos indukcijai atliekant cezario pjūvį, sukelia nepageidaujamą poveikį motinai ar vaisiui (inhaliacijos rizika motinai, sutrikęs vaisiaus širdies ritmas; naujagimiui - hipotonija, silpnesnis čiulpimo refleksas, hipotermija, kvėpavimo slopinimas).

Be to, naujagimiams, kurių motinos vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu nuolat vartojo benzodiazepinų, po gimimo gali pasireikšti fizinė priklausomybė ir tam tikra nutraukimo simptomų rizika.

Prieš gimdymą, bet kokios operacijos metu vartojant midazolamo, reikia nepamiršti jo poveikio naujagimiui rizikos.

Šiek tiek midazolamo išsiskiria su moters pienu, todėl žindyvei reikia patarti, kad pavartojus midazolamo ji 24 valandas kūdikio nežindytų.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Sedacija, amnezija, dėmesio bei raumenų veiklos sutrikimas gali daryti neigiamą įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Prieš duodant midazolamo pacientą reikia įspėti, kad jis nevairuotų transporto ir neprižiūrėtų veikiančių įrenginių, kol visiškai neišnyks vaisto poveikis. Kada vėl galima užsiimti šia veikla, turi spręsti gydytojas. Rekomenduojama, kad iš gydymo įstaigos į namus pacientas išvyktų su palydovu.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gauta pranešimų, kad vartojant injekcinį midazolamą pasireiškė toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas naudojant tokias dažnio kategorijas:

labai dažni (≥1/10);

dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10);

nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100);

reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000);

labai reti (<1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Imuninės sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas:	padidėjusio jautrumo reakcijos, angioedema, anafilaksinis šokas.
Psichikos sutrikimai
Dažnis nežinomas:	sumišimo būsena, euforiška nuotaika, haliucinacijos; susijaudinimas*, priešiškumas*, įniršio reakcija*, agresyvumas*, jaudinimasis*; fizinė priklausomybė ir nutraukimo sindromas; piktnaudžiavimas vaistiniu preparatu
Nervų sistemos sutrikimai
Dažnis nežinomas:	nevalingi judesiai (įskaitant toninius ir kloninius judesius bei raumenų tremorą)*, hiperaktyvumas*; raminamasis poveikis (užsitęsęs ir pooperacinis), sumažėjęs budrumas, mieguistumas, galvos skausmas, svaigulys, ataksija, anterogradinė amnezija**, kurios trukmė tiesiogiai susijusi su vartota vaisto doze; neišnešiotiems kūdikiams ir naujagimiams buvo traukulių atvejų; vaisto vartojimo nutraukimo traukuliai.
Širdies sutrikimai
Dažnis nežinomas:	širdies sustojimas, bradikardija.
Kraujagyslių sutrikimai
Dažnis nežinomas:	hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, tromboflebitas, trombozė.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažnis nežinomas:	kvėpavimo slopinimas, apnėja, kvėpavimo sustojimas, dusulys, gerklų spazmas, žagsėjimas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažnis nežinomas:	pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažnis nežinomas:	odos bėrimas, dilgėlinė, niežulys.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažnis nežinomas:	nuovargis, injekcijos vietos paraudimas, injekcijos vietos skausmas.
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos
Dažnis nežinomas:	griuvimai, kaulų lūžiai***
Socialinės aplinkybės
Dažnis nežinomas:	smurto protrūkis*.

* Dažniau gauta pranešimų apie šių paradoksinių reakcijų pasireiškimą vaisto vartojusiems vaikams ir senyviems asmenims (žr. 4.4 skyrių).

** Anterogradinė amnezija gali išlikti iki procedūros pabaigos, taip pat gauta pranešimų apie pasireiškusius kelis ilgalaikės amnezijos atvejus (žr. 4.4 skyrių). 

*** Griuvimų ir kaulų lūžių rizika padidėja, vartojantiems raminamuosius (įskaitant alkoholinius gėrimus) ir senyviems žmonėms.

 

Priklausomybė nuo vaisto: midazolamo (net gydomųjų dozių) vartojimas gali sukelti fizinę priklausomybę. Po ilgalaikio midazolamo skyrimo į veną nustojus jo vartoti, ypač staiga, gali atsirasti nutraukimo simptomų, įskaitant nutraukimo traukulius (žr. 4.4 skyrių). Buvo gauta pranešimų apie piktnaudžiavimą vaistiniu preparatu.

Pasireiškė sunkių nepageidaujamų širdies bei kvėpavimo sistemos sutrikimų. Gyvybei gresiantys sutrikimai labiau tikėtini vyresniems kaip 60 metų pacientams ir tiems, kuriems jau anksčiau buvo kvėpavimo nepakankamumas arba sutrikusi širdies veikla, ypač kai vaisto švirkščiama pernelyg greitai arba skiriamos didelės dozės (žr. 4.4 skyrių).

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

• Perdozavus benzodiazepinų dažniausiai pasireiškia mieguistumas, ataksija, dizartrija ir nistagmas. Vien midazolamo perdozavimas retai gresia gyvybei, bet galima arefleksija, apnėja, hipotenzija, širdies ir kvėpavimo slopinimas ir retais atvejais - koma. Jeigu ištinka koma, paprastai ji trunka kelias valandas, bet gali būti užsitęsusi ir ciklinė koma, ypač pagyvenusiems pacientams. Benzodiazepino kvėpavimą slopinantis poveikis yra sunkesnis pacientams, kurie serga kvėpavimo ligomis.
• Benzodiazepinai sustiprina kitų centrinę nervų sistemą slopinančių vaistų, įskaitant alkoholinius gėrimus, poveikį.

 

Gydymas

Atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, taikomas gyvybinių funkcijų monitoringas ir palaikomosios priemonės. Ypač gali prireikti simptomiškai gydyti širdies ir kvėpavimo arba centrinės nervų sistemos sutrikimus.

Jeigu vaisto išgerta, siekiant išvengti tolesnės rezorbcijos, reikia taikyti atitinkamą gydymo metodą, pvz., 1-2 valandas duoti aktyvintos anglies. Jeigu vartojama aktyvintos anglies, mieguistiems pacientams būtina apsaugoti kvėpavimo takus. Kai išgerta vaistų mišinio, svarstytina, ar nereikia praplauti skrandžio, tačiau tai nėra įprastinė priemonė. Jeigu CNS ryškiai nuslopinta, svarstytinas benzodiazepino antagonisto flumazenilio (Anexate^®), vartojimas. Jo galima vartoti tik atidaus monitoringo sąlygomis. Flumazenilio pusinės eliminacijos periodas yra trumpas (apie valandą), todėl jo poveikiui pasibaigus, pacientus, kuriems skirta flumazenilio, reikės nuolat atidžiai stebėti. Flumazenilio reikia itin atsargiai vartoti, jei pacientas yra gavęs vaistų, kurie mažina traukulių slenkstį (pvz., triciklių antidepresantų). Kitos informacijos kaip teisingai vartoti šį vaistą ieškokite flumazenilio (Anexate^®) skyrimo nuorodose.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – migdomieji ir raminamieji vaistai (benzodiazepinų dariniai), ATC kodas – N05CD08.

Midazolamas yra imidazobenzodiazepino grupės darinys. Laisva bazė yra lipofilinė medžiaga, mažai tirpi vandenyje.

Dėl antroje imidazobenzodiazepino žiedo padėtyje esančio bazinio azoto veiklioji midazolamo medžiaga su rūgštimis sudaro vandenyje tirpias druskas. Iš jų gaminamas stabilus ir gerai toleruojamas injekcinis tirpalas.

Farmakologinis midazolamo poveikis trumpas, kadangi vaistas greitai metabolizuojamas. Midazolamas sukelia stiprų raminamąjį ir migdomąjį poveikį. Be to, jis sukelia anksiolitinį, traukulius slopinantį ir raumenis atpalaiduojantį poveikį.

Suleistas į veną ar raumenis midazolamas sukelia trumpalaikę anterogradinę amneziją (pacientas negali prisiminti įvykių, buvusių veikliosios medžiagos stipriausio poveikio metu).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija po injekcijos į raumenis

Sušvirkštus vaisto į raumenis visa midazolamo dozė greitai rezorbuojama. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 30 minučių. Injekuoto į raumenis preparato absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis nei 90 %.

 

Rezorbcija suleidus į tiesiąją žarną

Suleistas į tiesiąją žarną midazolamas greitai rezorbuojamas. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 30 minučių. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 50 %.

 

Pasiskirstymas

Kai midazolamo suleidžiama į veną, vaisto koncentracijos plazmoje kitimo per laiką kreivės rodo, kad yra viena ar dvi skirtingos pasiskirstymo fazės. Pasiskirstymo tūris nusistovėjus pastoviai vaisto koncentracijai plazmoje yra 0,7 – 1,2 l/kg. 96 – 98 % midazolamo prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausiai albuminų. Šiek tiek vaisto iš lėto prasiskverbia į smegenų skystį. Nustatyta, kad midazolamas iš lėto prasiskverbia per moters placentą ir patenka į vaisiaus kraujotaką. Šiek tiek midazolamo išsiskiria su žindyvės pienu.

 

Metabolizmas

Beveik visas midazolamas yra eliminuojamas biotransformacijos būdu. Apskaičiuota, kad 30 – 60% dozės eliminuojama kepenyse. Midazolamą hidroksilina citochromo izofermentas P4503A4 ir pagrindinis metabolitas šlapime bei plazmoje yra alfa hidroksimidazolamas. Šio metabolito koncentracija plazmoje atitinka 12 % midazolamo koncentracijos plazmoje. Alfa hidroksimidazolamas yra farmakologiškai veiksmingas, tačiau jo poveikis, palyginti su poveikiu, kurį sukelia į veną suleistas midazolamas, yra minimalus (maždaug 10%).

Eliminacija

Sveikiems savanoriams midazolamo pusinės eliminacijos periodas trunka 1,5 – 2,5 valandos. Plazmos klirensas yra 300 – 500 ml/min. Didžioji dalis (60 – 80 %) suleistos dozės šalinama per inkstus alfa hidroksimidazolamo junginių su gliukurono rūgštimi forma. Mažiau negu 1% dozės pašalinama per inkstus nepakitusio vaisto pavidalu. Alfa hidroksimidazolamo pusinės eliminacijos periodas yra trumpesnis negu 1 valanda. Į veną lašinamo midazolamo eliminacijos kinetika tokia pat, kaip ir iš karto suleistos dozės.

 

Specialių pacientų grupių farmakokinetika

 

Pagyvenę pacientai

Vyresniems nei 60 metų žmonėms midazolamo pusinės eliminacijos periodas gali būti ilgesnis iki keturių kartų.

 

Vaikai

Vaisto rezorbcijos iš tiesiosios žarnos greitis vaikams ir suaugusiems žmonėms yra panašus, tačiau vaikams biologinis prieinamumas yra mažesnis (5 – 18 %). Į veną ar į tiesiąją žarną suleisto midazolamo pusinės eliminacijos periodas 3–10 metų vaikams, palyginti su suaugusiųjų, yra trumpesnis (1–1,5 val.). Šis skirtumas sutampa su vaikams nustatytu didesniu metaboliniu klirensu.

 

Naujagimiai

Naujagimiams pusinės eliminacijos periodas trunka vidutiniškai 6 – 12 valandų, tikriausiai dėl nesubrendusių kepenų bei mažesnio klirenso (žr. 4.4 skyrių).

 

Nutukę pacientai

Nutukusiems pacientams pusinės eliminacijos periodas trunka ilgiau, negu nenutukusiems (atitinkamai 5,9 val. ir 2,3 val.). Toks skirtumas susidaro dėl maždaug 50 % didesnio pasiskirstymo tūrio, patikslinto atsižvelgiant į bendrąjį kūno svorį. Nutukusiems ir nenutukusiems pacientams klirensas reikšmingai nesiskiria.

 

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, pusinės eliminacijos periodas gali trukti ilgiau ir klirensas gali būti mažesnis negu sveikiems savanoriams (žr. 4.4 skyrių).

 

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Pacientų, sergančių lėtiniu inkstų veiklos nepakankamumu, ir sveikų savanorių pusinės eliminacijos periodai yra panašūs.

 

Pacientai, kurių būklė yra kritiška

Kritiškos būklės metu midazolamo pusinės eliminacijos periodas gali būti ilgesnis net iki šešių kartų.

 

Pacientai, kurių nepakankama širdies veikla

Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, pusinės eliminacijos periodas trunka ilgiau negu sveikiems savanoriams (žr. 4.4 skyrių).

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Reikšmingų vaisto išrašytojui ikiklinikinių duomenų, kurie papildytų tai, kas nurodyta kituose preparato charakteristikų santraukos skyriuose, nėra.

  

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliuoti)

Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Dormicum ampulėje esančio tirpalo negalima skiesti 6 % Makrodex gliukozės tirpalu.

Dormicum ampulėje esančio tirpalo negalima maišyti su šarminės reakcijos tirpalais. Natrio hidrokarbonato tirpale susidaro midazolamo nuosėdos.

Dormicum ampulėje esančio tirpalo negalima maišyti su kitais tirpalais, išskyrus paminėtus 6.6 skyriuje.

 

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

Praskiesto tirpalo, laikomo kambario temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 24 valandas, o laikomo 5 °C temperatūroje – 3 dienas.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas tirpalas turėtų būti suvartotas tuojau pat. Jei tirpalas nesuvartojamas iš karto, už jo saugojimo laiką ir sąlygas prieš jį suvartojant yra atsakingas vartotojas, bet normaliai turėtų būti laikomas ne ilgiau nei 24 valandas 2 – 8 ^°C temperatūroje, nebent vaistas buvo atskiestas kontroliuojamomis ir įteisintomis aseptikos sąlygomis (kaip skiesti žr. 6.6 skyrių).

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartoninėje dėžutėje yra 10 skaidraus stiklo ampulių. Vienoje ampulėje yra 1 ml injekcinio/infuzinio tirpalo.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Dormicum ampulėse esantis tirpalas suderinamas su šiais infuziniais tirpalais:

- 0,9 % natrio chlorido,

- 5 % gliukozės,

- 10 % gliukozės,

- 5 % levuliozės,

- Ringerio tirpalu,

- Hartmano tirpalu.

Paruošto tirpalo fizikinės ir cheminės savybės išlieka stabilios iki 24 valandų kambario temperatūroje arba 3 dienas - 5 °C temperatūroje.

Dėl mikrobiologinio užterštumo rizikos, paruoštas tirpalas turėtų būti suvartotas tuojau pat. Jei tirpalas nesuvartojamas iš karto, už jo saugojimo laiką ir sąlygas prieš jį suvartojant yra atsakingas vartotojas, bet normaliai turėtų būti laikomas ne ilgiau nei 24 valandas 2 – 8 ^°C temperatūroje, nebent vaistas buvo atskiestas kontroliuojamomis ir įteisintomis aseptikos sąlygomis.

Siekiant išvengti galimo nesuderinamumo su kitais tirpalais, Dormicum ampulėse esančio tirpalo negalima maišyti su kitais tirpalais, išskyrus paminėtus ankščiau (žr. 6.2 skyrių „Nesuderinamumas“). 

Dormicum ampulės skirtos tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti.

Prieš vartojimą tirpalą reikia apžiūrėti. Galima vartoti tik skaidrų, be dalelių tirpalą.