Lozap H

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Lozap H 50 mg/ 12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje Lozap H plėvele dengtoje tabletėje yra šių veikliųjų medžiagų: 50 mg losartano kalio druskos ir 12,5 mg hidrochlorotiazido (HCT).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: ponso 4R.

Kiekvienoje tabletėje yra 0,0005 mg ponso 4R.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (Tabletė).

Tabletės yra geltonos, pailgos, dengtos plėvele, su vagele abiejose pusėse. Tabletės dydis apytiksliai yra 14 x 7 mm. 

Vagelė nėra skirta tabletei perlaužti.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lozap H yra skirtas pirminės arterinės hipertenzijos gydymui pacientams, kurių kraujospūdis, gydant vien losartanu ar hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Lozap H galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas

Hipertenzija

Losartano ir hidrochlorotiazido derinys pradiniam gydymui netinka. Juo gydomi pacientai, kurių kraujospūdis, gydant vien losartanu ar hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai. Dozę rekomenduojama nustatyti gydant kiekviena veikliąja medžiaga (losartanu ir hidrochlorotiazidu) atskirai. Kai kliniškai tinka, pacientams, kurių kraujospūdis reguliuojamas nepakankamai, monoterapiją galima tiesiogiai keisti gydymu fiksuotu deriniu. Įprastinė palaikomoji Lozap H paros dozė yra viena tabletė kartą per parą. Pacientams, kurių reakcija į Lozap H yra nepakankama, dozę galima didinti iki dviejų Lozap H tablečių kartą per parą. Didžiausia dozė yra dvi Lozap H tabletės kartą per parą. Paprastai optimalus antihipertenzinis poveikis pasireiškia per tris - keturias savaites nuo gydymo pradžios.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas yra 30 - 50 ml/min.), pradinės dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama hemodializė, losartano ir hidrochlorotiazido tablečių vartoti nerekomenduojama. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas < 30 ml/min.), Lozap H tabletėmis gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Prieš gydymą Lozap H tabletėmis reikia normalizuoti kraujo tūrį ir (arba) natrio kiekį organizme.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Lozap H tablečių vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Paprastai senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Lozap H saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nėra nustatytas. Duomenų nėra. Lozap H negalima vartoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų.

Vartojimo metodas

Lozap H tabletę reikia nuryti užgeriant stikline vandens.

Lozap H galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai, sulfonamidų dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Gydymui atspari hipokalemija arba hiperkalcemija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, cholestazė ar obstrukciniai tulžies pūslės ir latakų sutrikimai.
• Gydymui atspari hiponatremija.
• Simptominė hiperurikemija ir (arba) podagra.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (t.y. kreatinino klirensas < 30 ml/min.).
• Anurija. 

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Lozap H negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Losartanas

Angioneurozinė edema

Pacientus, kuriems buvo angioneurozinė edema (veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio sutinimas), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Hipotenzija ir sumažėjęs kraujo tūris

Pacientams, kurių kraujo tūris ir (arba) natrio kiekis yra sumažėjęs dėl gydymo didelėmis diuretikų dozėmis, druskos stokos maiste, viduriavimo ar vėmimo, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmos dozės. Tokią būklę reikėtų koreguoti prieš pradedant gydyti Lozap H tabletėmis (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia turėti omenyje, kad diabetu sergantiems arba nesergantiems pacientams, kurių inkstai pažeisti, dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Reikia atidžiai sekti kalio koncentraciją plazmoje ir kreatinino klirenso rodiklius, ypač širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30 – 50 ml/min. Losartano ir hidrochlorotiazido nerekomenduojama vartoti kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra buvęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, Lozap H reikia vartoti atsargiai, nes farmakokinetikos tyrimais įrodyta, kad kepenų ciroze sergančių žmonių kraujo plazmoje losartano koncentracija yra reikšmingai didesnė. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo losartanu patirties nėra, todėl pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Lozap H gydyti negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo pacientams, ypač tiems, kurių inkstų funkcija yra priklausoma nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, pvz., tiems, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti, buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą. Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, nustatytas šlapalo ir kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti. Pacientus, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, losartanu reikia gydyti atsargiai.

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, sergantys pirminiu hiperaldosteronizmu, į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, todėl jų Lozap H tabletėmis gydyti nerekomenduojama.

Koronarinė širdies liga ir smegenų kraujagyslių liga

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių preparatų, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Širdies nepakankamumas

Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino ir angiotenzino sistemą, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, susijusiu arba nesusijusiu su inkstų funkcijos sutrikimu, yra sunkios arterinės hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (dažnai ūminio) rizika.

Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Lozap H, kaip ir kitais vazodilatatoriais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, rekomenduojama gydyti itin atsargiai.

Etniniai skirtumai

Nustatyta, kad losartanas bei kiti angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB), kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, juodaodžiams žmonėms kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau negu nejuodaodžiams, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu pradėti vartoti AIIRB negalima. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas AIIRB yra būtinas, planuojančioms pastoti moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo laikotarpiu yra ištirtas.

Nustačius kad pacientė pastojo, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Negalima vartoti kartu su aliskirenu pacientams, kurie serga cukriniu diabetu ar kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (GFG <60 ml/min./1,73 m²).

Hidrochlorotiazidas

Hipotenzija bei elektrolitų ir skysčių pusiausvyros sutrikimas

Hidrochlorotiazidas, kaip ir kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, kai kuriems pacientams gali sukelti simptominę hipotenziją. Reikia sekti, ar pacientams neatsiranda klinikinių skysčių arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimo požymių, pvz.: skysčių trūkumas, hiponatremija, hipochloreminė alkalozė, hipomagnezemija ar hipokalemija, kurios galimos stipriai viduriuojant arba vemiant. Tokiems pacientams svarbu reguliariai tirti elektrolitų koncentraciją kraujo serume. Pacientams, kuriems yra edema, karštame ore gali pasireikšti dėl praskiedimo atsirandanti hiponatremija.

Medžiagų apykaita ir endokrininė sistema

Tiazidai gali pabloginti gliukozės toleravimą, todėl gali reikėti koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų, įskaitant insuliną, dozę (žr. 4.5 skyrių). Gydymo tiazidais metu gali pasireikšti latentinis cukrinis diabetas.

Tiazidai gali sumažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti protarpinį, mažą kalcio kiekio padidėjimą serume. Didesnė hiperkalcemija gali būti latentinio hiperparatiroidizmo požymis. Prieš prieskydinių liaukų tyrimą, tiazidų vartojimą reikia nutraukti.

Gydant tiazidiniais diuretikais, gali padidėti cholesterolio ir trigliceridų koncentracija kraujyje.

Kai kuriems pacientams tiazidai gali skatinti hiperurikemijos ir (arba) podagros pasireiškimą. Losartanas mažina šlapimo rūgšties kiekį, todėl vartojamas kartu su hidrochlorotiazidu silpnina diuretikų sukeliamą hiperurikemiją.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kurie serga progresuojančia kepenų liga, tiazidais reikia gydyti atsargiai, nes jie gali sukelti intrahepatinę cholestazę, o net ir nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti kepenų komos pasireiškimą.

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Lozap H vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kitoks poveikis

Tiazidais gydomiems pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jie alergiški ar sirgo bronchų astma, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų. Pastebėta, kad, vartojant tiazidų, gali pasunkėti arba suaktyvėti sisteminė raudonoji vilkligė.

Pagalbinė medžiaga

Sudėtyje yra spalvą suteikianti medžiaga ponso 4R, kuri gali sukelti alergines reakcijas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Losartanas

Nustatyta, kad rifampicinas ir flukonazolas mažina aktyvaus metabolito kiekį. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma. 

Kartu su Lozap H, kaip ir su kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais angiotenzino II gamybą arba poveikį, vartojami preparatai, kurie sulaiko organizme kalį (pvz., spironolaktonas, triamterenas, amiloridas), kalio papildai ar druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali padidinti kalio koncentraciją serume. Šių preparatų kartu su Lozap H vartoti nerekomenduojama.

Kaip ir vartojant kitus vaistinius preparatus, kurie veikia natrio ekskreciją, gali sumažėti ličio ekskrecija. Todėl reikia atidžiai stebėti ličio kiekį serume, jeigu ličio druskų vartojama kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriais.

Angiotenzino II receptorių blokatorių vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), t.y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, priešuždegiminėmis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar neselektyviais NVNU, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. Angiotenzino II receptorių blokatorių arba diuretikų ir NVNU vartojant kartu, gali padidėti inkstų funkcijos silpnėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, rizika ir kalio koncentracija serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti. Šių vaistinių preparatų deriniu reikia gydyti atsargiai, ypač senyvus pacientus. Pacientus būtina tinkamai hidruoti ir sekti inkstų funkciją, pradėjus taikyti kompleksinį gydymą bei periodiškai jo metu.

Nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius, gydomiems pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti, vartojant derinį su angiotenzino II receptorių blokatoriais gali toliau silpnėti inkstų funkcija. Toks poveikis dažniausiai būna grįžtamas.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius). Dviguba blokada yra leidžiama tik tam tikrais individualiais atvejais ir atidžiai stebint kraujospūdį, inkstų funkciją ir elektrolitų kiekį. Losartano negalima vartoti kartu su aliskirenu pacientams, kurie serga cukriniu diabetu ar kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (GFG <60 ml/min.) (žr. 4.3 skyrių).

Kitos hipotenziją sukeliančios medžiagos yra tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, baklofenas, amifostinas. Losartano vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurių terapinis arba nepageidaujamas poveikis yra kraujospūdžio mažinimas, gali padidėti hipotenzijos rizika.

Hidrochlorotiazidas

Su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti kartu vartojami vaistiniai preparatai.

Alkoholis, barbitūratai, narkozę sukeliantys preparatai arba antidepresantai

Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji preparatai ir insulinas)

Gydymas tiazidais gali paveikti gliukozės toleravimą. Gali reikėti koreguoti vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto dozę. Metformino reikia vartoti atsargiai, kadangi pasireiškus hidrochlorotiazido sukeliamam funkciniam inkstų nepakankamumui, gali padidėti pieno rūgšties acidozės pasireiškimo rizika.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Poveikis būna adityvus.

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos

Anijonais pasikeičiančios dervos gali trikdyti hidrochlorotiazido absorbciją. Ir kolestiramino, ir kolestipolio dervų vienkartinės dozės suriša hidrochlorotiazidą, todėl sumažina jo absorbciją iš virškinimo trakto atitinkamai 85% ir 43%.

Kortikosteroidai, AKTH

Greičiau pasireiškia elektrolitų trūkumas, ypač hipokalemija.

Kraujagysles sutraukiantys aminai (pvz., adrenalinas)

Kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis gali susilpnėti, tačiau ne tiek, kad jų negalima būtų vartoti.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenis atpalaiduojantys preparatai (pvz., tubokurarinas)

Gali padidėti atsakas į raumenis atpalaiduojančių preparatų poveikis.

Litis

Diuretikai mažina ličio klirensą inkstuose, todėl daugiau padidina toksinio ličio poveikio riziką. Kartu šių preparatų vartoti nerekomenduojama.

Vaistiniai preparatai podagrai gydyti (probenecidas, sulfinpirazonas ir alopurinolis)

Kadangi hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume, gali reikėti koreguoti šią rūgštį iš organizmo išskiriančių vaistinių preparatų dozę. Gali prireikti didinti probenecido arba sulfinpirazono dozę. Tiazidai gali didinti padidėjusio jautrumo reakcijos alopurinoliui pasireiškimo dažnį.

Anticholinerginiai preparatai (pvz., atropinas, biperidenas)

Slopindami skrandžio ir žarnų motoriką ir lėtindami skrandžio ištuštinimą, šie preparatai gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą.

Citotoksiniai preparatai (pvz., ciklofosfamidas, metotreksatas)

Tiazidai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų sukeliamą mieloidinio audinio funkcijos slopinimą.

Salicilatai

Vartojant dideles salicilatų dozes, hidrochlorotiazidas gali stiprinti toksinį salicilatų poveikį centrinei nervų sistemai.

Metildopa

Buvo pavienių pranešimų apie hemolizinės anemijos pasireiškimą pacientams, hidrochlorotiazido vartojusiems kartu su metildopa.

Ciklosporinas

Hidrochlorotiazidu gydant kartu su ciklosporinu, gali padidėti hiperurikemijos ir podagros tipo komplikacijų rizika.

Rusmenės glikozidai

Tiazidų sukeliama hipokalemija ar hipomagnezemija skatina rusmenės glikozidų sukeliamos širdies aritmijos pasireiškimą.

Vaistiniai preparatai, kurių poveikis gali kisti dėl kalio kiekio pokyčio kraujo serume

Kartu su losartanu ir hidrochlorotiazidu vartojant preparatų, kurių poveikis gali kisti dėl kalio kiekio pokyčio kraujo serume (pvz., rusmenės glikozidų ir vaistinių preparatų nuo širdies aritmijos) arba kurie (įskaitant ir kai kuriuos vaistinius preparatus nuo širdies aritmijos) gali sukelti torsades de pointes tachikardiją (hipokalemija jos pasireiškimą skatina), rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio kiekį kraujo serume ir sekti EKG. Minėtiems vaistiniams preparatams priklauso šios grupės:

• I klasės antiaritminiai preparatai (pvz., chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas);
• III klasės antiaritmikai (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas);
• kai kurie vaistiniai preparatai nuo psichozės (pvz., tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis);
• kiti vaistiniai preparatai (pvz., bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiamas eritromicinas, halofantrinas, mizolastinas, pentamidinas, terfenadinas, į veną leidžiamas vinkaminas).

Kalcio druskos

Tiazidai, mažindami kalcio išsiskyrimą su šlapimu, gali didinti jo kiekį kraujo serume. Jeigu kalcio preparatų vartoti būtina, reikia sekti kalcio koncentraciją kraujyje, prireikus keisti jų dozę.

Poveikis laboratorinių tyrimų duomenims

Tiazidai gali keisti prieskydinių liaukų funkcijos tyrimų duomenis, nes veikia kalcio metabolizmą (žr. 4.4 skyrių).

Karbamazepinas

Simptominės hiponatremijos rizika. Pacientui reikalingas klinikinis ir biologinis stebėjimas.

Kontrastiniai preparatai, kuriuose yra jodo

Diuretikų sukeltos dehidracijos atveju padidėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač pavartojus didelę dozę preparatų, kuriuose yra jodo.

Prieš tokių preparatų vartojimą pacientui reikia normalizuoti skysčių kiekį.

Amfotericinas B (vartojamas parenteriniu būdu), kortikosteroidai, AKTH, vidurių laisvinamieji preparatai ar glicirizino rūgštis (aptinkama saldymedyje).

Hidrochlorotiazidas gali stiprinti elektrolitų pusiausvyros sutrikimus, ypač hipokalemiją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB)

Pirmą nėštumo trimestrą AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrą ir trečią nėštumo trimestrą AIIRB vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio rizikos nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Nors kontrolinių epidemiologinių tyrimų duomenų apie AIIRB keliamą riziką nėra, tačiau ji gali būti tokia pati, kaip gydymo kitais šios klasės preparatais metu. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, gydymą AIIRB būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antrą ir trečią nėštumo trimestrus vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. ir 5.3 skyrių).

Jei moteris AIIRB vartoja antrą nėštumo trimestrą, rekomenduojama ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Mažai patirties yra vartojant hidrochlorotiazidą nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą. Tyrimų su gyvūnais duomenų nepakanka. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą. Remiantis jo farmakologiniu veikimo mechanizmu, hidrochlorotiazido vartojimas antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais gali sutrikdyti vaisiaus ir placentos perfuziją, bei gali sąlygoti tokius poveikius vaisiui ar naujagimiui kaip gelta, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir trombocitopenija.

Dėl plazmos tūrio sumažėjimo ir sumažėjusios placentos perfuzijos pavojaus bei nesant teigiamo poveikio ligos eigai, hidrochlorotiazidu negalima gydyti nėščiųjų edemos, gestacinės hipertenzijos ar preeklampsijos.

Pirmine arterine hipertenzija sergančių nėščiųjų hidrochlorotiazidu gydyti negalima, išskyrus retus atvejus, kai kitaip gydyti neįmanoma.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB)

Informacijos apie Lozap H vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, todėl Lozap H nerekomenduojamas. Žindymo laikotarpiu geriau reikėtų skirti alternatyvų gydymą, kurio saugumo pobūdis yra labiau ištirtas, ypač kol žindomas naujagimis ar prieš laiką gimęs kūdikis.

Hidrochlorotiazidas

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidinių diuretikų dozės, kurios sukelia gausią diurezę, gali slopinti pieno gamybą. Lozap H nerekomenduojama vartoti žindymo laikotarpiu. Jeigu Lozap H vartojamas žindymo laikotarpiu, dozės turi būti kiek galima mažesnės.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia prisiminti, kad vartojant antihipertenzinių vaistinių preparatų kartais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas, ypač gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas pagal organų sistemų klases taip: labai dažnas ( ≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas ( nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Atliekant klinikinius tyrimus su losartano kalio druska ir hidrochlorotiazidu, nebuvo stebėta jokių nepageidaujamų reakcijų, būdingų tik šiam sudėtiniam vaistiniam preparatui. Nepageidaujamos reakcijos apsiribojo anksčiau žinomu losartano kalio druskos ir (arba) hidrochlorotiazido poveikiu. Atliekant kontroliuojamus klinikinius pirminės arterinės hipertenzijos tyrimus, svaigulys buvo vienintelė su vaistiniu preparatu susijusi nepageidaujama reakcija, kuri pasireiškė 1 % ar daugiau losartanu ir hidrochlorotiazidu gydytų ligonių bei dažniau negu vartojusiems placebą.

Losartanu/hidrochlorotiazidu gydant po to, kai jis pateko į rinką, be šio šalutinio poveikio buvo nustatyta kitų nepageidaujamų reakcijų:

Nervų sistemos sutrikimai

Nežinomas: disgeuzija.

Kraujagyslių sutrikimai

Nežinomas: nuo dozės priklausomas ortostatinis poveikis.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Retas: hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nežinomas: odos raudonoji vilkligė.

Tyrimai

Retas: hiperkalemija, ALT koncentracijos padidėjimas.

Nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos atskirai su viena iš veikliųjų medžiagų, todėl toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti vartojant losartano kalio druskos ir hidrochlorotiazido kartu.

Losartanas

Duomenų apie toliau išvardytas nepageidaujamas losartano reakcijas gauta klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo rinkai.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažnas: anemija, Henoko-Šionlaino (Henoch-Schönlein) purpura, kraujosruvos, hemolizė.

Nežinomas: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Retas: padidėjęs jautrumas: anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema, įskaitant gerklų ir balso klosčių patinimą, sukeliantį kvėpavimo takų nepraeinamumą ir (arba) veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio patinimą; kai kuriems pacientams apie angioneurozinę edemą buvo pranešta anksčiau ir ji buvo susijusi su kitų vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius, skyrimu.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažnas: anoreksija, podagra.

Psichikos sutrikimai

Dažnas: nemiga.

Nedažnas: nerimas, nerimo sutrikimas, panikos sutrikimas, sumišimas, depresija, nenormalūs sapnai, miego sutrikimai, somnolencija, atminties sutrikimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas, svaigulys.

Nedažnas: nervingumas, parestezija, periferinė neuropatija, tremoras, migrena, alpulys.

Akių sutrikimai

Nedažnas: Miglotas matymas, akių deginimo ir (arba) perštėjimo pojūtis, konjunktyvitas, regėjimo aštrumo sumažėjimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažnas: galvos svaigimas (vertigo), spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Nedažnas: hipotenzija, ortostatinė hipotenzija, skausmas ties krūtinkauliu, krūtinės skausmas, II laipsnio atrioventrikulinė blokada, smegenų kraujagyslių sutrikimai, miokardo infarktas, palpitacijos, aritmijos (prieširdžių virpėjimas, sinusinė bradikardija, tachikardija, skilvelinė tachikardija, skilvelių virpėjimas).

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažnas: angitas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnas: kosulys, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nosies užgulimas, sinusitas, sinusų pažeidimai.

Nedažnas: ryklės skausmas, faringitas, laringitas, dusulys, bronchitas, kraujavimas iš nosies, rinitas, kvėpavimo takų paburkimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, dispepsija.

Nedažnas: vidurių užkietėjimas, dantų skausmas, burnos džiūvimas, vidurių pūtimas, gastritas, vėmimas, sunkus vidurių užkietėjimas.

Nežinomas: pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nežinomas: kepenų funkcijos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažnas: plaukų slinkimas, dermatitas, odos sausmė, eritema, paraudimas, jautrumo šviesai padidėjimas, niežėjimas, išbėrimas, dilgėlinė, prakaitavimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnas: raumenų mėšlungis, nugaros skausmas, kojų skausmas, raumenų skausmas.

Nedažnas: rankų skausmas, sąnario patinimas, kelių skausmas, kaulų ir raumenų skausmas, peties sąnario skausmas, sustingimas, sąnarių skausmas, artritas, klubo sąnario skausmas, fibromialgija, raumenų silpnumas.

Nežinomas: rabdomiolizė.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnas: inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas.

Nedažnas: šlapinimasis naktį, dažnas šlapinimasis, šlapimo takų infekcija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažnas: seksualinio potraukio sumažėjimas, erekcijos disfunkcija ir (arba) impotencija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas: astenija, nuovargis, krūtinės skausmas.

Nedažnas: veido edema, edema, karščiavimas.

Nežinomas: į gripą panašūs simptomai, negalavimas.

Tyrimai

Dažnas: hiperkalemija, nežymus hematokrito ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimas kraujyje, hipoglikemija.

Nedažnas: nežymus šlapalo ir kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujo serume.

Labai retas: kepenų fermentų ir bilirubino koncentracijos padidėjimas kraujyje.

Nežinomas: hiponatremija.

Hidrochlorotiazidas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažnas: agranulocitozė, aplazinė anemija, hemolizinė anemija, leukopenija, purpura, trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Retas: anafilaksinė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažnas: anoreksija, hiperglikemija, hiperurikemija, hipokalemija, hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nedažnas: nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Akių sutrikimai

Nedažnas: trumpalaikis miglotas matymas, būsena, kai visi matomi daiktai atrodo geltoni.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažnas: nekrozinis angitas (vaskulitas, odos vaskulitas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažnas: kvėpavimo sutrikimas, įskaitant pneumoniją ir plaučių edemą.

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažnas: seilių liaukos uždegimas, spazmai, skrandžio dirginimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas: gelta (intrahepatinė cholestazė), pankreatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažnas: padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, dilgėlinė, toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažnas: raumenų mėšlungis.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažnas: glikozurija, intersticinis nefritas, inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažnas: karščiavimas, svaigulys.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie losartano ir hidrochlorotiazido perdozavimo gydymą nėra. Taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas. Gydymą Lozap H reikia nutraukti, o pacientą atidžiai stebėti. Siūloma, pavyzdžiui, sukelti vėmimą, jei vaistinio preparato pavartota neseniai, bei įprastinėmis procedūromis koreguoti dehidraciją, elektrolitų disbalansą, hepatinę komą ir hipotenziją.

Losartanas

Perdozavimo atvejų žmogui iki šiol nebuvo. Labiausiai tikėtini perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija, taip pat galima bradikardija dėl parasimpatinės nervų sistemos (klajoklio nervo) stimuliacijos. Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia taikyti palaikomąjį gydymą.

Hemodialize neįmanoma pašalinti nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito.

Hidrochlorotiazidas

Dažniausi stebėti požymiai ir simptomai yra atsirandantys dėl elektrolitų trūkumo (hipokalemija, hipochloremija, hiponatremija), bei dėl stiprios diurezės pasireiškianti dehidracija. Jei kartu vartojama rusmenės preparatų, dėl hipokalemijos gali pasireikšti širdies aritmija.

Nenustatyta, kiek hidrochlorotiazido įmanoma pašalinti hemodialize.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino-angiotenzino sistemą veikiantys vaistai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai; ATC kodas – C09DA01.

Losartanas ir hidrochlorotiazidas

Įrodyta, kad veikliųjų Lozap H medžiagų kraujospūdį mažinantis poveikis yra adityvus, todėl preparatas kraujospūdį mažina labiau, negu atskirai vartojama kiekviena veiklioji medžiaga. Manoma, kad taip preparatas veikia todėl, kad abiejų jo medžiagų poveikis papildo vienas kitą. Be to, dėl diurezinio hidrochlorotiazido veikimo padidėja plazmos renino aktyvumas, aldosterono sekrecija, sumažėja kalio koncentracija serume bei padidėja angiotenzino II kiekis. Losartanas blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II sukeliamą poveikį, o slopindamas aldosterono sekreciją, gali mažinti diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą su šlapimu.

Įrodyta, kad losartanas silpnai ir trumpai didina šlapimo rūgšties išsiskyrimą. Žinoma, kad hidrochlorotiazidas vidutiniškai didina šlapimo rūgšties koncentraciją. Losartano ir hidrochlorotiazido derinys silpnina diuretiko sukeliamą hiperurikemiją.

Antihipertenzinis losartano ir hidrochlorotiazido poveikis trunka 24 valandas. Klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato nuolat vartojant mažiausiai vienerius metus, antihipertenzinis jo poveikis išliko.

Reikšmingai mažindamas kraujospūdį, kliniškai reikšmingai širdies susitraukimų dažnio losartano ir hidrochlorotiazido neveikia. Klinikinių tyrimų metu 12 savaičių vartojus 50 mg losartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido, mažiausias (intervalo tarp dozių vartojimo pabaigoje) diastolinis kraujospūdis sėdint buvo vidutiniškai 13,2 mmHg mažesnis.

Losartanas ir hidrochlorotiazidas veiksmingai mažina kraujospūdį vyrams ir moterims, juodaodžiams ir nejuodaodžiams bei jaunesniems (< 65 metų) ir vyresniems (≥ 65 metų) pacientams, ir yra veiksmingas visų laipsnių hipertenzijai gydyti.

Losartanas

Losartanas yra sintetinis geriamasis angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) blokatorius. Stiprus vazokonstriktorius angiotenzinas II yra svarbiausias aktyvus renino ir angiotenzino sistemos hormonas ir svarbus hipertenzijos patofiziologiją lemiantis veiksnys. Angiotenzinas II prisijungia prie AT₁ receptorių, kurių yra daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje), todėl sukelia tam tikrą biologinį poveikį, įskaitant vazokonstrikciją bei aldosterono išsiskyrimą. Be to, angiotenzinas II stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. Losartanas selektyviai blokuoja AT₁ receptorius. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas (E-3174) in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II poveikį, nesvarbu, koks jo sintezės būdas ir šaltinis.

Losartanas nedaro agonistinio poveikio ir neblokuoja kitų kardiovaskulinės sistemos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II) – fermento, kuris skaldo bradikininą. Dėl to neskatinamas bradikinino medijuojamas nepageidaujamas poveikis. 

Kai vartojama losartano, kraujo plazmoje padidėja renino aktyvumas, nes nefunkcionuoja neigiamas grįžtamasis ryšys tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus renino aktyvumui kraujo plazmoje, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Nepaisant jos padidėjimo, antihipertenzinis aktyvumas bei aldosterono koncentracijos mažinimas išlieka, vadinasi, angiotenzino II receptorių blokada yra veiksminga. Nutraukus losartano vartojimą kraujo plazmoje renino aktyvumas ir angiotenzino II kiekis per tris paras sumažėja iki pradinių reikšmių.

Tiek losartano, tiek svarbiausio aktyvaus jo metabolito afinitetas AT₁ receptoriams yra daug didesnis nei AT₂ receptoriams. Aktyvaus metabolito poveikis yra 10 - 40 kartų stipresnis nei losartano, vertinant atitinkamu svorio santykiu.

Tyrimo, suplanuoto įvertinti ir palyginti kosulio dažnį tarp losartanu gydytų ir AKF inhibitoriais gydytų pacientų, metu nustatyta, kad kosulio pasireiškimo dažnis losartano arba hidrochlorotiazido vartojusiems pacientams buvo panašus bei reikšmingai mažesnis negu pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais. Be to, 16 dvigubai aklo metodo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4131 pacientas, bendros analizės metu nustatyta, kad spontaninių pranešimų apie kosulį dažnis buvo panašus pacientams, gydytiems losartanu (3,1 %), placebu (2,6 %) arba hidrochlorotiazidu (4,1 %), kai tuo tarpu AKF inhibitoriais gydytiems pacientams kosulio dažnis buvo 8,8 %.

Hipertenzija, susijusia su proteinurija sergantiems pacientams, kuriems nėra cukrinio diabeto, losartanas reikšmingai sumažino proteinuriją, albumino ir IgG ekskreciją. Losartanas palaiko glomerulinės filtracijos greitį bei mažina filtracijos frakciją. Paprastai, vartojant losartaną, serume sumažėja šlapimo rūgšties koncentracija (dažniausiai < 0,4 mg/dl), kuri, ir ilgai gydant, nekinta. Losartanas autonominių refleksų neveikia ir nepasižymi ilgalaikiu poveikiu kraujo plazmos norepinefrinui.

Pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio nepakankamumas, 25 mg ir 50 mg losartano dozės sukėlė teigiamus hemodinamikos ir neurohormoninius efektus, pasireiškiančius padidėjusiu širdies indeksu bei sumažėjusiu plaučių kapiliarų slėgiu, bendruoju periferiniu pasipriešinimu, viduriniu arteriniu kraujospūdžiu bei širdies susitraukimų dažnumu, taip pat cirkuliuojančio aldosterono ir norepinefrino koncentracija. Šiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams hipotenzija priklausė nuo dozės dydžio.

Hipertenzijos tyrimai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo pirmine arterine hipertenzija, kartą per parą geriama losartano dozė statistiškai reikšmingai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Kraujospūdžio matavimo, praėjus 24 val. ir 5 – 6 val. po dozės pavartojimo, duomenų palyginimas rodo, kad kraujospūdis mažėja 24 valandų laikotarpiu. Natūralus kraujospūdžio svyravimas paros metu išliko. Intervalo tarp dozių pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko maždaug 70-80% to sumažėjimo, kuris pasireiškė praėjus 5 - 6 val. po preparato pavartojimo.

Losartano vartojimą nutraukus, hipertenzija sergantiems pacientams kraujospūdis staiga nepadidėjo. Nors losartanas ženkliai sumažina kraujospūdį, bet kliniškai reikšmingai neveikia širdies susitraukimų dažnio. Losartanas vienodai veiksmingas vyrams ir moterims, jaunesniems kaip 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija.

LIFE tyrimas

Losartano poveikio hipertenzijos vertinamajai baigčiai mažinti tyrimas [The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)] buvo atsitiktinių imčių, trigubai aklas, aktyviu vaistiniu preparatu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 hipertenzija sergantys 55 - 80 metų pacientai, kuriems EKG tyrimu buvo nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti 50 mg losartano arba 50 mg atenololio kartą per parą. Jei kraujospūdis reikiamai nemažėjo (t. y. netapo <140/90 mm Hg), pirmiausia buvo skirta papildomai vartoti 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozę, vėliau prireikus losartano ar atenololio dozė buvo didinama iki 100 mg kartą per parą. Kad kraujospūdis mažėtų tiek, kiek reikia, prireikus buvo skiriama papildomai vartoti kitokių antihipertenzinių vaistinių preparatų, išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ir beta adrenoblokatorius. Pacientai stebėti vidutiniškai 4,8 metus.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo bendra, t. y. kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas, nustatytas atsižvelgiant į bendrą kardiovaskulinės mirties, smegenų insulto ir miokardo infarkto dažnį. Abiejų grupių tiriamiesiems kraujospūdis mažėjo reikšmingai ir tiek pat. Pacientams, kuriems bendra vertinamoji baigtis buvo nustatyta, riziką losartanas sumažino 13% (p=0,021, 95% PI: 0,77 - 0,98) daugiau negu atenololis. Tai daugiausiai priklausė nuo insulto dažnio sumažėjimo. Insulto riziką losartanas sumažino 25% daugiau negu atenololis (p=0,001, 95% PI: 0,63 - 0,89). Kardiovaskulinės mirties ir miokardo infarkto dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Kokiu būdu jis mažina kraujospūdį, galutinai neištirta. Tiazidai veikia inkstų kanalėliuose elektrolitų reabsorbciją, tiesiogiai didindami maždaug vienodu kiekiu natrio ir chlorido išsiskyrimą iš organizmo. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio sumažėja kraujo plazmos tūris, padidėja renino aktyvumas plazmoje ir aldosterono sekrecija, vadinasi, ir kalio bei vandenilio karbonato išsiskyrimas iš organizmo. Dėl to kalio kiekis kraujo serume sumažėja. Renino ir aldosterono ryšį reguliuoja angiotenzinas II, todėl vartojant angiotenzino II receptorių blokatorių, mažėja kartu vartojamo tiazidinio diuretiko sukeliamas kalio išsiskyrimas iš organizmo.

Preparato išgėrus, diurezinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4 val. Poveikis trunka 6 – 12 val. Antihipertenzinis poveikis trunka iki 24 valandų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Losartanas

Vartojamas per burną losartanas gerai absorbuojamas ir pirmo prasiskverbimo per kepenis metu metabolizuojamas į aktyvų karboksirūgšties metabolitą bei neaktyvius metabolitus. Sisteminis biologinis losartano tablečių prieinamumas yra 33%. Losartano ir jo aktyvaus metabolito vidutinė didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda atitinkamai po 1 val. ir 3 - 4 val. Kartu vartojamas standartizuotas maistas kliniškai reikšmingai losartano koncentracijos plazmoje nepakeitė.

Pasiskirstymas 

Losartanas

≥ 99 % losartano ir jo aktyvaus metabolito jungiasi prie plazmos baltymų, daugiausia prie albumino. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 litrai. Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad jei losartano prasiskverbia per hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentos barjerą. Per hematoencefalinį barjerą jo neprasiskverbia. Vaistinio preparato patenka į motinos pieną.

Biotransformacija

Losartanas

Apie 14 % į veną arba per burną pavartoto losartano verčiama aktyviu metabolitu. ¹⁴C žymėto losartano kalio druskos pavartojus per burną arba suleidus į veną, daugiausia plazmoje cirkuliuojančios radioaktyviosios medžiagos būna susijusios su losartanu ir jo aktyviu metabolitu. Mažiau negu 1 % tiriamųjų organizme losartano virtimas aktyviu metabolitu buvo minimalus.

Be aktyvaus metabolito, atsiranda neaktyvių metabolitų, iš jų du didieji metabolitai (hidroksilinant butilo šoninę grandinę) ir mažesnysis metabolitas, N-2 tetrazolgliukuronidas.

Eliminacija

Losartanas

Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas plazmoje yra atitinkamai apie 600 ml/min. ir 50 ml/min. Losartano ir jo aktyvaus metabolito klirensas inkstuose yra atitinkamai apie 74 ml/min. ir 26 ml/min. Losartano pavartojus per burną, apie 4 % dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu ir maždaug 6 % dozės aktyvaus metabolito pavidalu su šlapimu. Išgėrus ne didesnę kaip 200 mg losartano kalio druskos dozę, losartano ir aktyvaus jo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Per burną pavartoto losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija plazmoje mažėja polieksponentiškai, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6 - 9 val. Vartojant 100 mg dozę kartą per parą, nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito kraujo plazmoje beveik nesikaupia.

Losartano ir jo metabolitų eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas su tulžimi ir su šlapimu. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną, iš žmogaus organizmo 35 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su šlapimu, 58 % - su išmatomis.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas, bet greitai išskiriamas pro inkstus. Stebint koncentraciją kraujo plazmoje mažiausiai 24 valandas, nustatyta, kad pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 5,6 val. iki 14,8 val. Mažiausiai 61 % išgertos dozės iš organizmo išsiskiria per 24 valandas nepakitusio preparato pavidalu.

Ypatingos populiacijos

Losartanas ir hidrochlorotiazidas

Hipertenzija sergantiems senyviems pacientams losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija plazmoje bei hidrochlorotiazido absorbcija reikšmingai nuo hipertenzija sergančių jaunesnių pacientų nesiskiria.

Losartanas

Losartano pavartojus per burną, ligonių, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnė negu jaunų savanorių vyrų kraujo plazmoje.

Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad losartano AUC sveikų japonų ir ne japonų vyrų organizme nesiskiria. Vis dėlto gauta duomenų, kad karboksirūgšties metabolito (E-3174) AUC šių dviejų grupių pacientų organizme skyrėsi (japonų organizme ekspozicija buvo maždaug 1,5 karto didesnė nei ne japonų). Tokių rezultatų klinikinė reikšmė nėra žinoma. 

Hemodialize losartano ir aktyvaus jo metabolito iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Losartano ir hidrochlorotiazido derinio galimas toksinis poveikis nustatinėtas lėtinio toksinio poveikio tyrimo, trukusio iki 6 mėnesių, metu su žiurkėmis ir šunimis, kurie vaistinio preparato vartojo per burną. Tyrimo metu nustatyti derinio sukelti pokyčiai daugiausia priklausė nuo losartano. Losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimas sukėlė raudonųjų kraujo ląstelių parametrų (eritrocitų, hemoglobino, hematokrito kiekio) sumažėjimą, urėjos kiekio padidėjimą kraujo serume, širdies svorio sumažėjimą (histologinių pokyčių koreliacijos nenustatyta) ir virškinimo trakto pokyčius (gleivinės pažaidą, opas, erozijas, hemoragiją). Žiurkėms ir triušiams, gydytiems losartano ir hidrochlorotiazido deriniu, teratogeninis poveikis neįrodytas. Kai žiurkių patelės buvo gydomos prieš nėštumą ir jo metu, vaisiui buvo nustatytas toksinis poveikis, kurio požymiai nežymus papildomų šonkaulių skaičiaus padidėjimas F₁ kartoje. Kaip ir vien losartano tyrimų metu, nėščias žiurkes vėlyvuoju gestacijos ir (arba) žindymo laikotarpiu gydant losartano ir hidrochlorotiazido deriniu, buvo nustatytos nepageidaujamos reakcijos vaisiui ir naujagimiui, įskaitant toksinį poveikį inkstams ir vaisiaus mirtį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis (E 421)

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas 30

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 2910/5

Makrogolis 6 000

Talkas

Simetikono emulsija SE4 (polidimetilsiloksanas (E 900), metilceliuliozė, sorbo rūgštis)

Titano dioksidas (E171)

Chinolino geltonojo aliuminio kraplakas (E 104)

Ponso 4R aliuminio kraplakas (E 124)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Sulankstomojoje popierinėje dėžutėje yra PVC/PVDC/Al lizdinė plokštelė, pakuotės lapelis.

Pakuotėje yra 10, 30 ar 90 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.