Lozap

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Lozap 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Lozap 100 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg losartano kalio druskos.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Lozap 100 mg tabletės yra baltos arba balkšvos, ovalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, apytikriai 14 mm ilgio ir 7 mm pločio. Abiejose jų pusėse yra įspausta vagelė. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

• Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiesiems bei 6 - 18 metų vaikams ir paaugliams.
• Inkstų ligos gydymas, kaip antihipertenzinio gydymo dalis, suaugusiems pacientams, sergantiems hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, susijusiu su ≥ 0,5 g per parą proteinurija.
• Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas suaugusiems pacientams, kai tolesnis gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais netinka dėl nepageidaujamo poveikio, ypač kosulio, arba kontraindikacijų. Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių būklę stabilizavo AKF inhibitoriai, gydymo keisti losartanu nereikia. Pacientų kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija turi būti ≤ 40% ir būklė turi būti kliniškai stabili ir jie turi gauti nustatytą lėtinio širdies nepakankamumo gydymą.
• Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems EKG patvirtinta kairiojo skilvelio hipertrofija ( žr. 5.1 skyriuje „LIFE tyrimas, Rasė“).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Daugumai žmonių įprastinė pradinė ir palaikomoji dozė yra 50 mg. Ji geriama kartą per parą. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3 – 6 gydymo savaičių.

Dozę padidinus iki 100 mg kartą per parą (ryte), kai kuriems pacientams galima papildoma nauda.

Losartano galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, ypač diuretikais (pvz., hidrochlorotiazidu) (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, susijusiu su ≥ 0,5 g per parą proteinurija

Įprastinė pradinė dozė yra 50 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją per pirmą mėnesį nuo gydymo pradžios, dozę galima padidinti iki 100 mg kartą per parą. Losartano galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pvz., diuretikais, kalcio kanalų blokatoriais, alfa ar beta adrenoblokatoriais ir centrinio poveikio vaistiniais preparatais), insulinu bei kitais vaistiniais preparatais, kurie paprastai vartojami gliukozės koncentracijai kraujyje mažinti (pvz., sulfonilkarbamido dariniais, glitazonais ir gliukozidazės inhibitoriais).

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams įprastinė pradinė losartano dozė yra 12,5 mg. Ji geriama kartą per parą. Dozę, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja, paprastai kas savaitę reikia didinti (t. y. pirmą savaitę kartą per parą gerti 12,5 mg, antrą savaitę - 25 mg, trečią savaitę - 50 mg, ketvirtą savaitę – 100 mg, iki didžiausios 150 mg dozės).

Insulto rizikos mažinimas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems EKG yra patvirtinta kairiojo skilvelio hipertrofija

Įprastinė pradinė losartano dozė yra 50 mg kartą per parą. Atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją, galima skirti kartu vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę ir (arba) losartano dozę padidinti iki 100 mg kartą per parą.

Ypatingos populiacijos

Vartojimas pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs

Pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs (pvz., gydytiems didelėmis diuretikų dozėmis), pradinė dozė turėtų būti 25 mg kartą per parą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir pacientams, kuriems daroma hemodializė

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir pacientams, kuriems daroma hemodializė, pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi, reikia skirti vartoti mažesnę dozę. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra. Todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, losartano vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Nuo 6 mėnesių iki mažiau kaip 6 metų

Lozap saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 6 mėnesių iki mažiau kaip 6 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Nuo 6 metų iki 18 metų

Daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg, sveriantiems pacientams, kurie gali nuryti tabletes, rekomenduojama dozė yra 25 mg kartą per parą. Išskirtiniais atvejais dozę galima padidinti iki didžiausios, t.y. 50 mg, kuri geriama kartą per parą. Dozę reikia nustatyti, atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją.

Daugiau negu 50 kg sveriantiems pacientams įprastinė dozė yra 50 mg kartą per parą. Išskirtiniais atvejais dozę galima padidinti iki didžiausios, t.y. 100 mg, kuri geriama kartą per parą. Didesnių kaip 1,4 mg/kg kūno svorio (arba didesnių nei 100 mg) paros dozių poveikio vaikams tyrimų neatlikta.

Jaunesniems kaip 6 metų vaikams losartano vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie tokio amžiaus pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu yra mažai.

Losartano nerekomenduojama vartoti vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², kadangi apie tokių pacientų gydymą šiuo vaistiniu preparatu duomenų nėra (žr. ir 4.4 skyrių).

Be to, losartanu nerekomenduojama gydyti vaikų, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. ir 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams

Nors senyviems žmonėms dažniausiai dozės koreguoti nereikia, vis dėlto vyresnius negu 75 metų žmones reikia pradėti gydyti 25 mg doze.

Vartojimo metodas

Losartano tabletes reikia nuryti užgeriant stikline vandens.

Losartano tabletes galima vartoti valgant ar nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Lozap negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jautrumo padidėjimas

Angioneurozinė edema. Pacientus, kuriems buvo angioneurozinė edema (veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio sutinimas), būtina atidžiai stebėti. (žr. 4.8 skyrių).

Hipotenzija ir elektrolitų/ skysčių pusiausvyros sutrikimas

Pacientams, kurių organizme trūksta skysčių ir natrio dėl gydymo didelėmis diuretikų dozėmis, druskos stokos maiste, viduriavimo ar vėmimo, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmos ar padidintos dozės pavartojimo. Šias būkles reikia koreguoti prieš pradedant gydyti losartanu arba vartoti mažesnę pradinę vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Tai taikytina ir 6 - 18 metų vaikams.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia turėti omenyje, kad cukriniu diabetu sergantiems arba nesergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dažnai sutrinka elektrolitų pusiausvyra. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, susijusiu su nefropatija, metu losartano vartojusiems tiriamiesiems hiperkalemija pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 skyrių). Reikia atidžiai sekti kalio koncentraciją plazmoje ir kreatinino klirenso rodiklius, ypač širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30 – 50 ml/min.

Losartano nerekomenduojama vartoti kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio (žr. 4.5 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Negalima vartoti kartu su aliskirenu pacientams, kurie serga cukriniu diabetu ar kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (GFG <60 ml/min./1,73 m²).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Remiantis farmakokinetikos tyrimų duomenimis, rodančiais, jog kepenų ciroze sergančių žmonių kraujo plazmoje losartano koncentracija būna pastebimai didesnė, ligonius, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi anksčiau, reikia gydyti mažesne doze. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo losartanu patirties nėra, todėl pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, losartanu gydyti negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius). Losartano nerekomenduojama vartoti ir vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo pacientams, ypač tiems, kurių inkstų funkcija yra priklausoma nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, pvz., tiems, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti, buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą. Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, nustatytas šlapalo ir kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti. Pacientus, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu tik vienas funkcionuoja, arterijos stenozė, losartanu reikia gydyti atsargiai.

Vartojimas vaikams, kuriems sutrikę inkstai

Vaikų, kurių glomerulų filtracijos greitis yra < 30ml/ min./1,73 m², losartanu gydyti nerekomenduojama, nes duomenų apie jo vartojimą nėra (žr. 4.2 skyrių).

Gydymo losartanu metu reikia reguliariai stebėti inkstų funkciją, nes ji gali susilpnėti. Tai taikytina ypač tais atvejais, kai losartano vartojama kitų būklių (karščiavimo, dehidracijos), galinčių sutrikdyti inkstų funkciją, metu.

Įrodyta, kad losartano vartojimas kartu su AKF inhibitoriais sutrikdo inkstų funkciją, todėl kartu šių vaistinių preparatų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, sergantys pirminiu hiperaldosteronizmu, į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, paprastai nereaguoja, todėl jų losartanu gydyti nerekomenduojama.

Koronarinė širdies liga ir galvos smegenų kraujagyslių liga

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių preparatų, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba smegenų insultą.

Širdies nepakankamumas

Kaip ir vartojant kitų vaistinių preparatų, veikiančių renino ir angiotenzino sistemą, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, susijusiu arba nesusijusiu su inkstų funkcijos sutrikimu, yra sunkios arterinės hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo (dažnai ūminio) rizika.

Pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, susijęs su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, sunkus širdies nepakankamumas (IV klasės pagal NYHA) ar širdies nepakankamumas ir simptominė gyvybei grėsminga širdies aritmija, gydymo losartanu patirtis yra nepakankama, todėl šių grupių pacientus losartanu reikia gydyti atsargiai. Losartanu kartu su beta adrenoblokatoriais reikia gydyti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Losartanu, kaip ir kitais vazodilatatoriais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, rekomenduojama gydyti itin atsargiai.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AIIRB negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, planuojančioms pastoti moterims jį reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Kiti specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nustatyta, kad losartanas bei kiti angiotenzino II receptorių blokatoriai, kaip ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, juodaodžiams žmonėms kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau negu nejuodaodžiams, galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Losartano hipotenzinį poveikį gali stiprinti kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Vartojant kartu losartaną ir kitas hipotenziją, kaip nepageidaujamą reakciją, sukeliančias medžiagas (pvz., tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, baklofenas ir amifostinas), gali padidėti hipotenzijos rizika.

Losartanas, daugiausia veikiant citochromui P450 (CYP) 2C9, metabolizuojamas į aktyvų karboksirūgšties metabolitą. Klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad flukonazolas (CYP2C9 inhibitorius) sumažina aktyvaus metabolito koncentraciją maždaug 50%. Pastebėta, kad gydant losartanu kartu su rifampicinu (metabolizmo fermentų induktorius), aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo 40%. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma. Losartano vartojant kartu su fluvastatinu (silpnas CYP2C9 inhibitorius), ekspozicijos skirtumų nenustatyta.

Kartu su losartanu, kaip ir kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais angiotenzino II gamybą arba poveikį, vartojami vaistiniai preparatai, kurie sulaiko organizme kalį (pvz., kalį sulaikantys diuretikai: amiloridas, triamterenas, spironolaktonas) ar gali padidinti kalio kiekį (pvz., heparinas), kalio papildai ar druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali padidinti kalio koncentraciją serume. Šių preparatų kartu su losartanu vartoti nerekomenduojama.

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos serume padidėjimas ir toksinio poveikio sustiprėjimas. Tokių pokyčių labai retais atvejais pasitaikė ir ličio vartojant kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriais. Ličiu ir kartu losartanu reikia gydyti atsargiai. Jei tokiu deriniu gydyti būtina, gydymo metu rekomenduojama matuoti ličio koncentraciją serume.

Angiotenzino II receptorių blokatorių vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), t.y. selektyviais COX-2 inhibitoriais, priešuždegiminėmis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar neselektyviais NVNU, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. Angiotenzino II receptorių blokatorių arba diuretikų ir NVNU vartojant kartu, gali padidėti inkstų funkcijos silpnėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, rizika ir kalio koncentracija serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra silpna prieš pradedant gydyti. Šių vaistinių preparatų deriniu reikia gydyti atsargiai, ypač senyvus pacientus. Pacientus būtina tinkamai hidruoti ir sekti inkstų funkciją, pradėjus taikyti kompleksinį gydymą bei periodiškai jo metu.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius). Dvigubas slopinimas turi būti taikomas tik individualiai įvertintais atvejais ir atidžiai stebint kraujospūdį, inkstų funkciją ir elektrolitus. Cukriniu diabetu arba inkstų funkcijos sutrikimu (GFG < 60 ml/min) sergantiems pacientams aliskireno kartu su losartanu skirti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais AIIRB vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio rizikos nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Nors kontrolinių epidemiologinių tyrimų duomenų apie angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) keliamą riziką nėra, tačiau ji gali būti tokia pati, kaip gydant kitais šios klasės vaistiniais preparatais. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, gydymą AIIRB būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Ekspozicija AIIRB per antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jei moteris AIIRB vartojo antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru, rekomenduojama ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos nuo antro nėštumo trimestro vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie losartano vartojimą nėštumo metu, losartanas yra nerekomenduojamas ir alternatyvus gydymas vaistiniu preparatu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia prisiminti, kad vartojant antihipertenzinių vaistinių preparatų kartais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas, ypač gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau išvardintų klinikinių tyrimų metu buvo vertinamas losartano poveikis:

• pirminės arterinės hipertenzijos kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo > 3000 suaugusių (18 metų ir vyresnių) pacientų;
• kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 177 vaikai (6 – 16 metų), sergantys hipertenzija;
• kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo > 9000 hipertenzija sergantys pacientai (55-80 metų), kuriems yra kairiojo širdies skilvelio hipertrofija (žr. 5.1 skyrių „LIFE tyrimas“);
• kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo > 7700 suaugusių pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu (žr. 5.1 skyrių „ELITE I ir ELITE II tyrimai“, „HEAAL tyrimas“);
• kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo > 1500 pacientų (31 metų ir vyresni), sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir kuriems buvo proteinurija (žr. 1 skyrių „RENAAL tyrimas“).

Šių klinikinių tyrimų metu dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo svaigulys.

Toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinimas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis, kuris buvo stebėtos klinikinio placebu kontroliuojamo tyrimo metu bei vaistiniam preparatui patekus į rinką.

* Įskaitant gerklų, tikrojo balso aparato, veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio patinimą, sukeliantį kvėpavimo takų obstrukciją (kai kuriems šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema, kai jie vartojo kitų vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius).

** Įskaitant Henoch-Schoenlein purpurą.

^║ Ypač pacientams, kurių kraujo tūris sumažėjęs, pvz., sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu arba vartojantiems dideles diuretikų dozes.

^† Dažnas pacientams, kurie vartoja 150 mg losartano vietoj 50 mg losartano.

^‡ Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, susijusiu su nefropatija, metu 9,9 % pacientų, gydomų losartano tabletėmis, pasireiškė hiperkalemija > 5,5 mmol/l ir 3,4 % gydomų placebu.

§ Dažniausiai normalizuojasi nustojus vartoti vaistinį preparatą. 

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios losartanu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau, negu vartojantiems placebo (dažnis nežinomas): nugaros skausmas, šlapimo takų infekcija, į gripą panašūs simptomai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo, rizikos grupių pacientams buvo inkstų funkcijos pokyčių, įskaitant inkstų nepakankamumą, atvejų. Nutraukus gydymą, šie inkstų funkcijos pokyčiai gali išnykti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nustatytos nepageidaujamos reakcijos vaikams yra panašios į pasireiškusias suaugusiems žmonėms. Vaikų populiacijos tyrimų duomenų yra nedaug.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apsinuodijimo simptomai

Duomenys apie perdozavimą žmogui yra riboti. Didžiausia tikimybė, kad perdozavimo atveju pasireikš hipotenzija ir tachikardija. Bradikardija galėtų pasireikšti dėl parasimpatinio (nervo klajoklio) stimuliavimo.

Apsinuodijimo gydymas

Jeigu pasireiškė simptominė hipotenzija, reikia pradėti palaikomąjį gydymą.

Gydymas priklauso nuo laiko, praėjusio po vaistinio preparato vartojimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Pirmiausia reikia stabilizuoti širdies ir kraujagyslių sistemą. Jeigu preparato buvo pavartota per burną, reikia duoti gerti pakankamą aktyvintos anglies dozę. Būtina atidžiai stebėti gyvybinių funkcijų parametrus, prireikus koreguoti gyvybines funkcijas.

Hemodialize iš organizmo neįmanoma pašalinti nei losartano, nei veiklaus jo metabolito.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II blokatoriai, gryni, ATC kodas - C09CA01.

Veikimo mechanizmas

Losartanas yra sintetinis per burną vartojamas angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) blokatorius.

Stiprus vazokonstriktorius angiotenzinas II yra svarbiausias aktyvus renino ir angiotenzino sistemos hormonas ir svarbus hipertenzijos patologinę fiziologiją lemiantis veiksnys. Angiotenzinas II prisijungia prie AT₁ receptorių, kurių yra daugelyje audinių (pvz., lygiuosiuose kraujagyslių raumenyse, antinksčiuose, inkstuose ir širdyje), todėl sukelia tam tikrą biologinį poveikį, įskaitant vazokonstrikciją bei aldosterono išsiskyrimą. Be to, angiotenzinas II stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Losartanas selektyviai blokuoja AT1 receptorius. Tiek losartanas, tiek jo farmakologiškai aktyvus karboksirūgšties metabolitas (E-3174) in vitro ir in vivo blokuoja visą fiziologiškai reikšmingą angiotenzino II poveikį, nesvarbu, koks jo sintezės būdas ir šaltinis.

Losartanas nedaro agonistinio poveikio ir neblokuoja kitų kardiovaskulinės sistemos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų. Be to, losartanas neslopina AKF (kininazės II) – fermento, kuris skaldo bradikininą. Dėl to neskatinamas bradikinino medijuojamas nepageidaujamas poveikis.

Kai vartojama losartano, kraujo plazmoje padidėja renino aktyvumas, nes nefunkcionuoja neigiamas grįžtamasis ryšys tarp angiotenzino II koncentracijos ir renino sekrecijos. Padidėjus renino aktyvumui kraujo plazmoje, padidėja angiotenzino II koncentracija plazmoje. Nepaisant jos padidėjimo, antihipertenzinis aktyvumas bei aldosterono koncentracijos mažinimas išlieka, vadinasi, angiotenzino II receptorių blokada yra veiksminga. Nutraukus losartano vartojimą kraujo plazmoje renino aktyvumas ir angiotenzino II kiekis per tris paras sumažėja iki pradinių reikšmių.

Tiek losartano, tiek svarbiausio aktyvaus jo metabolito afinitetas AT1 receptoriams yra daug didesnis nei AT2 receptoriams. Aktyvaus metabolito poveikis yra 10 - 40 kartų stipresnis nei losartano, vertinant atitinkamu svorio santykiu.

Hipertenzijos tyrimai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo pirmine hipertenzija, kartą per parą geriama losartano dozė statistiškai reikšmingai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Kraujospūdžio matavimo, praėjus 24 val. ir 5 - 6 val. po dozės pavartojimo, duomenų palyginimas rodo, kad kraujospūdis mažėja 24 valandų laikotarpiu. Natūralus kraujospūdžio svyravimas paros metu išliko. Intervalo tarp dozių vartojimo pabaigoje kraujospūdžio sumažėjimas atitiko maždaug 70 - 80% to sumažėjimo, kuris pasireiškė praėjus 5 - 6 val. po preparato pavartojimo. Losartano vartojimą nutraukus, hipertenzija sergantiems pacientams kraujospūdis staiga nepadidėjo (atsigavimo nebuvo). Nors losartanas ženkliai sumažina kraujospūdį, bet kliniškai reikšmingai neveikia širdies susitraukimų dažnio.

Losartanas vienodai veiksmingas vyrams ir moterims, jaunesniems kaip 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems hipertenzija.

LIFE tyrimas

Losartano poveikio hipertenzijos vertinamajai baigčiai mažinti tyrimas [The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)] buvo atsitiktinių imčių, trigubai aklas, aktyviu vaistiniu preparatu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 9193 hipertenzija sergantys 55 - 80 metų pacientai, kuriems EKG tyrimu buvo nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti 50 mg losartano arba 50 mg atenololio kartą per parą. Jei kraujospūdis reikiamai nemažėjo (t. y. netapo < 140/90 mm Hg), pirmiausia buvo skirta papildomai vartoti 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozę, vėliau prireikus losartano ar atenololio dozė buvo didinama iki 100 mg kartą per parą. Kad kraujospūdis mažėtų tiek, kiek reikia, prireikus buvo skiriama papildomai vartoti kitokių antihipertenzinių vaistinių preparatų, išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ir beta adrenoblokatorius.

Pacientai stebėti vidutiniškai 4,8 metus.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo bendra, t. y. kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas, nustatytas atsižvelgiant į bendrą kardiovaskulinės mirties, smegenų insulto ir miokardo infarkto dažnį. Abiejų grupių tiriamiesiems kraujospūdis mažėjo reikšmingai ir tiek pat. Pacientams, kuriems bendra vertinamoji baigtis buvo nustatyta, riziką losartanas sumažino 13% (p = 0,021, 95% PI: 0,77 - 0,98) daugiau negu atenololis. Tai daugiausiai priklausė nuo insulto dažnio sumažėjimo. Insulto riziką losartanas sumažino 25% daugiau negu atenololis (p = 0,001, 95% PI: 0,63 - 0,89). Kardiovaskulinės mirties ir miokardo infarkto dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė.

Rasė           

LIFE tyrimo metu losartanu gydytiems juodaodžiams pacientams pirmaeilės bendros vertinamosios baigties, t.y., širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (pvz., miokardo infarkto ir kardiovaskulinės mirties) ir ypač insulto, rizika buvo didesnė, negu gydytiems atenololiu. Vadinasi, LIFE tyrimo metu gauti duomenys apie losartano ir atenololio įtaką kardiovaskuliniam mirštamumui ir ligotumui netaikytini juodaodžiams pacientams, sergantiems hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija.

RENAAL tyrimas

Angiotenzinui II jautrių receptorių blokatoriaus losartano įtaka nuo insulino nepriklausomo diabeto vertinamosios baigties mažėjimui tyrimas [The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor antagonist Losartan (RENAAL)] buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje su 1513 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija arba pastarosios ligos nebuvo. Tyrimo metu losartanu buvo gydytas 751 pacientas. Tyrimo tikslas - įrodyti, kad be naudingo kraujospūdį mažinančio poveikio, losartano kalio druska sukelia ir inkstus saugantį poveikį. Pacientams, kuriems buvo proteinurija ir 1,3-3 mg/dl kreatinino koncentracija serume, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės tiriamiesiems kartu su jau vartojamais antihipertenziniais medikamentais, išskyrus AKF inhibitorius ir angiotenzino II receptorių blokatorius, buvo skirta kartą per parą gerti 50 mg losartano dozę, kuri prireikus buvo didinama, kad pasireikštų kraujospūdžio reakcija, kitos grupės placebo. Tyrėjams buvo nurodyta, kad prireikus kartą per parą vartojamą losartano dozę galima didinti iki 100 mg. 72% pacientų didžiąją tyrimo laikotarpio dalį vartojo 100 mg dozę kartą per parą. Abiejų grupių pacientams prireikus buvo leista papildomai vartoti kitų antihipertenzinių medikamentų (diuretikų, kalcio kanalų blokatorių, alfa ar beta adrenoblokatorių, centrinio poveikio antihipertenzinių vaistinių preparatų). Pacientai stebėti ne ilgiau kaip 4,6 m (vidutiniškai 3,4 m). Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, t. y. kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimas ir galutinė inkstų nepakankamumo stadija (dializės arba inkstų persodinimo būtinumas) arba mirtis.

Tyrimo rezultatai rodo, kad gydymas losartanu (327 atvejai), palyginti su gydymu placebu (359 atvejai), pacientams, kuriems pirmaeilė vertinamojo baigtis pasireiškė, jos riziką sumažino 16,1% (p = 0,022). Atitinkamai atskirų pirmaeilės vertinamosios baigties komponentų ir jų derinių rizika ženkliai sumažėjo losartano vartojusioje grupėje: kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo rizika sumažėjo 25,3% (p = 0,006), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos rizika 28,6% (p = 0,002), galutinės inkstų nepakankamumo stadijos arba mirties rizika -19,9% (p = 0,009), kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo arba galutinės inkstų nepakankamumo stadijos rizika -21% (p = 0,01). Mirtingumo dėl visų priežasčių dažnis abiejų grupių pacientams reikšmingai nesiskyrė. Šio tyrimo metu losartaną tiriamieji paprastai toleravo gerai. Dėl nepageidaujamų reakcijų losartano ir placebo vartojimo nutraukimo dažnis buvo panašus.

HEAAL tyrimas

Širdies nepakankamumo, kaip tyrimo tikslo, vertinimo tiriant gydymą angiotenzino II blokatoriumi losartanu (angl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) tyrimas buvo kontroliuojamas klinikinis tyrimas, atliktas visame pasaulyje su 3834 pacientais nuo 18 iki 98 metų amžiaus, kuriems buvo širdies nepakankamumas (II – IV klasės pagal NYHA), netoleravusiais gydymo AKF inhibitoriais. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti arba losartano 50 mg, arba losartano 150 mg dozė vieną kartą per parą papildomai prie įprasto gydymo, išskyrus AKF-inhibitorius.

Pacientai buvo stebimi daugiau nei 4 metus (mediana 4,7 metų). Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis buvo sudėtinė, t.y. visų priežasčių, sukėlusių mirtį ar hospitalizaciją dėl širdies nepakankamumo, vertinamoji baigtis.

Rezultatai įrodė, kad gydymas 150 mg losartano doze (828 reiškiniai), lyginant su 50 mg losartano doze (889 reiškiniai), lėmė 10,1 % mažesnį pavojų (p = 0,027; 95 % pasikliautinasis intervalas 0,82 – 0,99) daugumai pagrindinį sudėtinį tyrimo tikslą pasiekusių pacientų. Tai daugiausia priskirtina hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnio sumažėjimui. Gydymas 150 mg losartano doze sumažino hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo riziką 13,5 % santykinai labiau, nei 50 mg losartano dozė (p = 0,025; 95 % pasikliautinasis intervalas 0,76 – 0,98). Mirčių dėl bet kokios priežasties dažnis tarp gydymo grupių reikšmingai nesiskyrė. Inkstų sutrikimas, hipotenzija ir hiperkalemija buvo dažnesni 150 mg grupėje, nei 50 mg grupėje, tačiau šie nepageidaujami reiškiniai reikšmingai dažnesnio gydymo nutraukimo 150 mg grupėje nenulėmė.

ELITE I ir ELITE II tyrimai

48 savaites trukusio tyrimo ELITE, kuriame dalyvavo 722 širdies nepakankamumu (II-IV klasės pagal NYHA) sergantys pacientai, metu losartano ir kaptoprilio įtakos pirmaeilei veiksmingumo vertinamajai baigčiai, t. y. ilgalaikiam inkstų funkcijos pokyčiui, skirtumo nepastebėta. ELITE tyrimo metu nustatyto rezultato, kad losartanas, palyginti su kaptopriliu, mažina mirtingumo riziką, vėlesnis ELITE II tyrimas, aprašytas žemiau, nepatvirtino.

ELITE II tyrimo metu buvo lygintas losartano, vartojamo po 50 mg kartą per parą (kartą per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau iki 50 mg), ir kaptoprilio, vartojamo po 50 mg 3 kartus per parą (tris kartus per parą geriama pradinė 12,5 mg dozė iš pradžių buvo padidinta iki 25 mg, vėliau - iki 50 mg), poveikis. Pirmaeilė veiksmingumo vertinamoji baigtis šio žvalgomojo tyrimo metu buvo mirtingumas dėl visų priežasčių.

Per šią studiją pacientai (n = 3152), kuriems buvo širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA), buvo stebėti apie dvejus metus (vidutiniškai - 1,5 metų), kad būtų galima nustatyti, ar losartanas yra pranašesnis už kaptoprilį mažinant mirtingumą dėl visų priežasčių. Pirmaeilė vertinamoji baigtis statistiškai reikšmingo skirtumo tarp losartano ir kaptoprilio poveikio, mažinant mirtingumą dėl visų priežasčių, nerodo.

Šių abiejų klinikinių tyrimų, kontroliuojamų lyginamuoju preparatų (tačiau ne placebu) metu širdies nepakankamumu sergantys pacientai losartaną toleravo geriau negu kaptoprilį, vertinant pagal tai, kad vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis, taip pat kosulio dažnis buvo reikšmingai mažesni.

ELITE II tyrimo metu mažam tiriamųjų skaičiui (22% visų širdies nepakankamumu sergančių pacientų), kurie pradžioje buvo gydyti beta adrenoblokatoriais, mirtingumo dažnis padidėjo.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių. 

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Vaikų populiacija

Vaikų hipertenzija

Antihipertenzinis losartano poveikis nustatinėtas klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 177 hipertenzija sergantys 6 - 16 metų vaikai, kurių kūno svoris buvo didesnis negu 20 kg, o glomerulų filtracijos greitis didesnis negu 30 ml/min./1,73m². Pacientams, sveriantiems daugiau kaip 20 kg, bet mažiau kaip 50 kg, buvo skirta vartoti 2,5 mg, 25mg arba 50 mg losartano dozę kartą per parą, pacientams, sveriantiems daugiau negu 50 kg - 5 mg, 50 mg arba 100 mg losartano dozę kartą per parą. Po trijų savaičių gydymo kartą per parą vartojama losartano doze kraujospūdžio sumažėjimas prieš kitos dozės vartojimą priklausė nuo dozės dydžio.

Apskritai, atsakas priklausė nuo dozės dydžio. Mažą dozę vartojusių tiriamųjų grupėje, palyginti su vidutinę dozę vartojusių grupe, dozės ir atsako ryšys buvo labai akivaizdus (I etapas: 6,2 mm Hg, palyginti su -11,65 mm Hg), tačiau vidutinę dozę vartojusių tiriamųjų grupėje, palyginti su didelę dozę vartojusių grupe, šis ryšys buvo mažesnis (I etapas: -11,65 mm Hg, palyginti su -12,21 mm Hg).

Panašu, kad tirtos mažiausios dozės (2,5 mg ir 5 mg), atitinkančios vidutinę maždaug 0,07 mg/kg kūno svorio paros dozę, neužtikrina pastovaus antihipertenzinio veiksmingumo. Šie rezultatai buvo patvirtinti tyrimo II etapu, kurio metu pacientai po trijų gydymo savaičių atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti toliau vartoti losartano arba placebo. Palyginti su vartojusiais placebo, kraujospūdžio padidėjimo skirtumas buvo didžiausias vartojusiems vidutinę losartano dozę (vartojusiems vidutinę losartano dozę - 6,7 mm Hg, vartojusiems didelę dozę 5,38 mm Hg). Tęstinio tyrimo metu placebo ar mažiausią tirtą losartano dozę vartojusiems pacientams mažiausio diastolinio kraujospūdžio padidėjimas buvo vienodas. Tai patvirtina, kad mažiausios losartano dozės kiekvienos grupės pacientams reikšmingo antihipertenzinio poveikio nedarė.

Ilgalaikis losartano poveikis augimui, brendimui ir bendrajam vystymuisi netirtas. Antihipertenzinio gydymo losartanu ilgalaikis veiksmingumas mažinant kardiovaskulinį mirštamumą ir ligotumą vaikystės laikotarpiu taip pat netirtas. 

Klinikinio 12 savaičių trukmės placebu ir veikliąja medžiaga (amlodipinu) kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai, kuriems buvo proteinurija ir hipertenzija (N = 60) arba kraujospūdis buvo normalus (N = 246), metu buvo vertinamas losartano poveikis proteinurijai. Proteinurija buvo nustatoma, kai baltymo kiekio šlapime ir kreatinino santykis buvo 0,3 arba daugiau. Hipertenzija sergantiems pacientams (nuo 6 iki 18 metų) atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamas arba losartanas (n = 30), arba amlodipinas (n = 30). Pacientams (nuo 1 iki 18 metų), kuriems kraujospūdis buvo normalus, atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamas arba losartanas (n = 122), arba placebas (n = 124). Losartano buvo skiriamos nuo 0,7 mg/kg iki 1,4 mg/kg dozės (iki didžiausios 100 mg per parą dozės). Amlodipino buvo skiriamos nuo 0,05 mg/kg iki 0,2 mg/kg dozės (iki didžiausios 5 mg per parą dozės).

Apskritai, po 12 savaičių gydymo pacientams, vartojusiems losartano, nustatytas statistiškai reikšmingas proteinurijos sumažėjimas 36 % nuo pradinio lygio, palyginti su 1 % padidėjimu placebo arba amlodipino grupės pacientams (p ≤ 0,001). Hipertenzija sergantiems pacientams, vartojusiems losartano, proteinurija nuo pradinio lygio sumažėjo -41,5 % (95 % PI: -29,9;-51,1), palyginti su +2,4 % (95 % PI: -22,2;14,1) padidėjimu vartojusiems amlodipino. Tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžių sumažėjimas buvo didesnis losartano grupėje (-5,5 ir -3,8 mmHg), palyginti su amlodipino grupe (-0,1 ir +0,8 mmHg). Vaikams, kuriems kraujospūdis buvo normalus, nustatytas nežymus krauspūdžio sumažėjimas losartano grupėje (-3,7 ir -3,4 mmHg), palyginti su placebo grupe. Reikšmingos koreliacijos tarp proteinurijos ir kraujospūdžio sumažėjimo nebuvo pastebėta, tačiau yra galimybė, kad dėl kraujospūdžio sumažėjimo iš dalies sumažėjo proteinurija losartanu gydytiems pacientams.

Ilgalaikiai losartano poveikiai proteinurija sirgusiems vaikams buvo tirti iki 3 metų trukmės atviroje to paties tyrimo pratęsimo saugumo fazėje, kurioje buvo pakviesti dalyvauti visi 12 savaičių bazinį tyrimą užbaigę pacientai. Atviroje tyrimo pratęsimo fazėje pradėję dalyvauti iš viso 268 pacientai buvo pakartotinai atsitiktinai paskirti vartoti losartaną (N = 134) arba enalaprilį (N = 134), o 109 pacientų stebėsena truko 3 metus ar ilgiau (buvo iš anksto numatyta pratęsimo laikotarpio pabaiga, kai daugiau kaip 100 pacientų užbaigia 3 metų ar ilgesnį stebėsenos laikotarpį). Losartano ir enalaprilio dozių ribos, skiriant juos tyrėjo nuožiūra, buvo atitinkamai nuo 0,30 iki 4,42 mg/kg/per parą ir nuo 0,02 iki 1,13 mg/kg/per parą. Tyrimo pratęsimo fazės metu daugumai pacientų buvo neviršyta didžiausia paros dozė 50 mg mažiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams ir 100 mg daugiau kaip 50 kg sveriantiems pacientams. 

Apibendrinant, saugumo pratęsimo rezultatai parodė, kad visus 3 metus losartanas buvo gerai toleruojamas ir sąlygojo pastovų proteinurijos sumažėjimą pastebimai nekintant glomerulų filtracijos greičiui (GFG). Pacientams, kurių kraujospūdis buvo normalus (n = 205), už losartano poveikį skaitine reikšme didesnis enalaprilio poveikis buvo proteinurijai (-33,0 % (95 % PI: -47,2;-15,0), lyginant su -16,6 % (95 % PI: -34,9; 6,8)) ir GFG (9,4 (95 % PI: 0,4; 18,4), lyginant su -4,0 (95 % PI: -13,1; 5,0) ml/min/1,73m²)). Pacientams, kurių kraujospūdis buvo padidėjęs (n = 49), losartano poveikis proteinurijai (-44,5 % (95 % PI: -64,8; -12,4), lyginant su -39,5 % (95 % PI -62,5; -2,2)) ir GFG (18,9 (95 % PI: 5,2; 32,5), lyginant su -13,4 (95 % PI: -27,3; 0,6) ml/min/1,73m²) skaitine reikšme buvo didesnis. 

Norint ištirti losartano saugumą ir veiksmingumą arterine hipertenzija sergantiems vaikams nuo 6 mėnesių iki 6 metų, buvo atliktas atviras, įvairių dozių klinikinis tyrimas. Iš viso 101 pacientui atsitiktine tvarka buvo paskirta viena iš trijų skirtingų, dar neįteisinto vartojimo, pradinių losartano dozių: maža, 0,1 mg/kg/per parą dozė (n = 33), vidutinė, 0,3 mg/kg/per parą dozė (n = 34) arba didelė, 0,7 mg/kg/per parą dozė (n = 34). Iš jų 27 buvo kūdikiai, kurie buvo apibrėžiami kaip nuo 6 iki 23 mėnesių amžiaus vaikai. Tiriamojo vaistinio preparato dozė buvo laipsniškai didinama iki kito dozės dydžio 3‑iąją, 6‑ąją ir 9‑ąją savaitę pacientams, kurie nebūdavo pasiekę kraujospūdžio tikslo ir dar nevartojo maksimalios losartano dozės (1,4 mg/kg/per parą, bet ne daugiau kaip 100 mg per parą).

Iš 99 tiriamuoju vaistiniu preparatu gydytų pacientų, 90 (90,9 %) pacientų toliau dalyvavo šio tyrimo pratęsime, kurio metu stebėsenos apsilankymai vyko kas 3 mėnesius. Vidutinė gydymo trukmė buvo 264 dienos. Apibendrinant, vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas, lyginant su pradiniu, visose pacientų grupėse buvo panašus (SKS pokytis nuo pradinio 3‑iąją savaitę buvo -7,3, -7,6 ir -6,7 mmHg, atitinkamai, mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse; DKS sumažėjimas nuo pradinio 3‑iąją savaitę buvo -8,2, -5,1 ir -6,7 mmHg, atitinkamai, mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse). Vis dėlto statistiškai reikšmingo nuo dozės priklausančio poveikio SKS ir DKS nebuvo.

Arterine hipertenzija sirgę vaikai nuo 6 mėnesių iki 6 metų amžiaus po 12 gydymo savaičių losartaną, vartojamą ne didesnėmis kaip 1,4 mg/kg dozėmis, įprastai toleravo gerai. Bendrasis saugumo pobūdis tarp gydymo grupių pasirodė panašus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas losartanas absorbuojamas gerai. Preparatas metabolizuojamas pirmo prasiskverbimo per kepenis metu į veiklų karboksirūgšties metabolitą ir kitus neveiklius metabolitus. Sisteminis losartano tablečių prieinamumas yra maždaug 33%. Vidutinė didžiausia losartano ir veiklaus jo metabolito koncentracija kraujyje atsiranda atitinkamai po valandos ir po 3 – 4 val.

Pasiskirstymas

≥ 99% losartano ir veiklaus jo metabolito prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, daugiausiai albumino. Losartano pasiskirstymo tūris yra 34 l.

Biotransformacija

Apie 14% į veną arba per burną pavartoto losartano verčiama aktyviu metabolitu. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną arba suleidus į veną, daugiausia plazmoje cirkuliuojančios

radioaktyviosios medžiagos būna susijusio su losartanu ir jo aktyviu metabolitu. Mažiau negu 1% tiriamųjų organizme losartano virtimas aktyviu metabolitu buvo minimalus.

Be veiklaus metabolito, atsiranda neaktyvių metabolitų.

Eliminacija

Losartano ir veiklaus jo metabolito klirensas kraujo plazmoje yra atitinkamai maždaug 600 ml/min. ir 50 ml/min., klirensas inkstuose - atitinkamai 74 ml/min. ir 26 ml/min. Losartano išgėrus, maždaug 4% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu, 6% - veiklaus metabolito pavidalu. Išgėrus ne didesnes kaip 200 mg dozes, losartano ir veiklaus jo metabolito farmakokinetika yra tiesinė.

Per burną pavartoto losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija kraujo plazmoje mažėja polieksponentiškai, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai apie 2 val. ir 6 – 9 val. Vartojant 100 mg dozę kartą per parą, nei losartano, nei aktyvaus jo metabolito kraujo plazmoje beveik nesikaupia.

Losartano ir jo metabolitų eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas su tulžimi ir šlapimu. ¹⁴C žymėto losartano pavartojus per burną, iš žmogaus organizmo 35% radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su šlapimu, 58% - su išmatomis, suleidus į veną – atitinkamai 43% ir 50%.

Specialių grupių pacientai

Senyvų hipertenzija sergančių pacientų kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija iš esmės nesiskiria nuo koncentracijos jaunesnių hipertenzija sergančių pacientų plazmoje.

Hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje losartano koncentracija buvo net dvigubai didesnė negu hipertenzija sergančių vyrų, tačiau aktyvaus metabolito koncentracija vyrų ir moterų kraujo plazmoje nesiskyrė.

Losartano pavartojus per burną, ligonių, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo alkoholinė kepenų cirozė, kraujo plazmoje losartano ir aktyvaus jo metabolito koncentracija buvo atitinkamai 5 kartus ir 1,7 karto didesnė, negu jaunų savanorių vyrų kraujo plazmoje (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra didesnis negu 10 ml/min., losartano koncentracija kraujo plazmoje nekito. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, organizme losartano plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) yra dvigubai didesnis, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems atliekama hemodializė, kraujo plazmoje aktyvaus metabolito koncentracija nekinta.

Hemodialize losartano ir aktyvaus jo metabolito iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Farmakokinetika vaikų organizme

Losartano farmakokinetika tirta 50 hipertenzija sergančių vyresnių negu mėnesio, bet jaunesnių negu 16 metų vaikų, kurie kartą per parą gėrė maždaug 0,54 - 0,77 mg/kg kūno svorio (vidutinė dozė) losartano dozę, organizme. Nustatyta, kad aktyvus losartano metabolitas formuojasi visų amžiaus grupių vaikų organizme. Gauti rezultatai rodo, kad kūdikių, pradedančių vaikščioti, ikimokyklinio amžiaus bei mokyklinio amžiaus vaikų ir paauglių organizme per burną pavartoto losartano farmakokinetikos parametrai yra maždaug panašūs. Metabolito farmakokinetikos parametrai minėtųjų grupių tiriamųjų organizme skyrėsi labiau. Palyginus ikimokyklinio amžiaus vaikus ir paauglius, šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas. Kūdikių ir (arba) pradedančių vaikščioti vaikų organizme ekspozicija buvo palyginti didelė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu losartano vartojimas sukėlė raudonųjų kraujo ląstelių parametrų (eritrocitų, hemoglobino, hematokrito kiekio) sumažėjimą, urėjos azoto kiekio padidėjimą kraujo serume, retkarčiais - kreatinino kiekio padidėjimą kraujo serume, širdies svorio sumažėjimą (nekoreliuojančių su histologiniais pokyčiais) ir virškinimo trakto pokyčius (gleivinės pažaidą, opas, erozijas, hemoragiją). Įrodyta, kad losartanas, kaip ir kitos medžiagos, tiesiogiai veikiančios renino ir angiotenzino sistemą, vėlyvuoju vaisiaus vystymosi laikotarpiu skatina nepageidaujamų reakcijų, lemiančių vaisiaus mirtį arba apsigimimą, pasireiškimą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis

Krospovidonas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Talkas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Baltasis Sepifilm 752 (hipromeliozė, mikrokristalinė celiuliozė, makrogolio stearatas 2 000, titano dioksidas (E 171))

Makrogolis 6 000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Al/Al lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis kartono dėžutėje.

PVC/PVDC/Al lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis kartono dėžutėje.

Pakuotės dydis: 30, 60 arba 90 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.