Doxorubicin EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Doxorubicin EBEWE 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml sterilaus koncentrato yra 2 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 5 ml flakone yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido.

Viename 25 ml flakone yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 1 ml sterilaus koncentrato yra 3,54 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui. Skaidrus, kraujo spalvos skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Minkštųjų audinių ar osteogeninė sarkoma.
• Hodžkino liga ir ne Hodžkino limfoma.
• Ūminė limfoleukozė, ūminė mieloleukozė.
• Dauginė mieloma.
• Skydliaukės, krūties, kiaušidžių, šlapimo pūslės, smulkialąstė plaučių, endometriumo, gimdos gleivinės, gimdos kaklelio, skrandžio, kasos, prostatos, sėklidžių bei kepenų karcinoma.
• Neuroblastoma.
• Galvos, kaklo bei Vilmso navikas.
• Paviršinė šlapimo pūslės karcinoma, karcinoma in situ.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Reikiamą doksorubicino tirpalo dozę galima arba per 2 - 5 minutes sušvirkšti, arba suleisti į sistemą, kuria lašinamas 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės injekcinis tirpalas arba natrio chlorido ir gliukozės injekcinių tirpalų mišinys. Paruoštą infuzinį tirpalą į veną sušvirkštus iš karto, didžiausia koncentracija kraujyje būna didesnė, negu suleidus į infuzinę sistemą, todėl gali pasireikšti sunkesnis toksinis poveikis širdžiai.

Dozavimas

Suaugusiems pacientams

Monoterapija

Dozavimas priklauso nuo vėžio rūšies, širdies ir kepenų funkcijos bei kartu vartojamų kitų chemoterapinių preparatų.

Gydant vien doksorubicinu, įprastinė rekomenduojama vienkartinė dozė yra 60 - 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji leidžiama kas 3 savaitės į veną. Galima leisti dviem skirtingais būdais: visą dozę iš karto arba tris dienas iš eilės po 20 mg/m² kūno paviršiaus. Galimas ir kitas dozavimas: kas savaitę į veną leisti 20 mg/m² kūno paviršiaus dozę.

Bendra didžiausia dozė neturi būti didesnė negu 450 - 550 mg/m² kūno paviršiaus.

Įrodyta, jog kas savaitė leidžiamo doksorubicino veiksmingumas yra toks pat, kaip leidžiamo kas 3 savaitės, tačiau toksinis poveikis širdžiai būna silpnesnis. Nors rekomenduojama, kartą per savaitę leidžiama dozė yra 20 mg/m² kūno paviršiaus dozė, tačiau objektyvią reakciją sukėlė ir 6 - 12 mg/m² kūno paviršiaus dozė.

Kompleksinis gydymas

Kartu su kitais panašaus toksinio poveikio citostatikais reikia vartoti mažesnę doksorubicino dozę.

Didžiausia bendra dozė. Jeigu pacientui švitinta mediastinumo sritis, jis serga širdies liga arba kartu gydomas dar ir toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais ne antraciklinų grupės vaistiniais preparatais nuo vėžio, rekomenduojama bendra didžiausia dozė yra 450 mg/m² kūno paviršiaus.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija pažeista, doksorubicino dozę reikia mažinti. Jeigu bilirubino kiekis kraujo serume padidėjęs, reikia gydyti mažesne doze: jeigu jo yra 12 - 30 mg, reikia leisti pusę įprastinės dozės, jeigu > 30 mg - ketvirtadalį įprastinės dozės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės paprastai mažinti nereikia.

Pacientams, kuriems yra širdies sutrikimų rizika

Žmonėms, kuriems toksinio poveikio širdžiai pasireiškimo rizika yra didesnė, vienkartinę doksorubicino dozę į veną reikia ne švirkšti, bet nepertraukiamai infuzuoti 24 valandas. Taip vartojant, toksinis poveikis širdžiai pasireiškia rečiau, o terapinis veiksmingumas nemažėja. Tokiems pacientams prieš kiekvieną infuziją būtina matuoti kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją.

Didėjant bendrai suvartotai dozei, palaipsniui didėja ir kardiomiopatijos rizika. Bendros 450 -550 mg/m² kūno paviršiaus dozės viršyti negalima.

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kurių širdies ar tarpusienio sritis buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, bendra dozė neturi būti didesnė kaip 400 mg/m² kūno paviršiaus (būtina sekti tokių pacientų širdies funkciją, žr. 4.4 skyrių).

Kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio rekomenduojama doksorubicino dozė yra 50 -75 mg/m² kūno paviršiaus. Kompleksinio gydymo metu dėl adityvaus poveikio galimas stipresnis mieloidinio audinio funkcijos slopinimas.

Vaikų populiacija

Vaikus reikia gydyti mažesne doze, kadangi jiems toksinio poveikio širdžiai, ypač uždelsto, rizika yra didesnė, todėl gydymo metu rekomenduojama sekti jų širdies funkciją. Galimas toksinis poveikis mieloidiniam audiniui, kuris stipriausias būna 10 - 14 dienomis po doksorubicino suleidimo. Po to kaulų čiulpų funkcija greitai atsigauna, kadangi vaikų, palyginti su suaugusiais žmonėmis, kaulų čiulpų rezervas yra didelis.

Paviršinė šlapimo pūslės karcinoma, karcinoma savo buvimo vietoje

Į šlapimo pūslę rekomenduojama steriliu kateteriu instiliuoti 50 mg doksorubicino dozę, atskiestą 50 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo. Pradžioje tokią dozę reikia instiliuoti kas savaitė, vėliau - kas mėnesį. Optimali gydymo trukmė nenustatyta. Gydyti galima 6 - 12 mėnesių.

Kadangi iš šlapimo pūslės į sisteminę kraujotaką doksorubicino patenka labai mažai, todėl didžiausios bendros dozės apribojimas, kurio būtina laikytis medikamento leidžiant į veną, netaikomas.

Doksorubicino tirpalo leidžiant į veną, būtina saugoti, kad jo nepatektų šalia jos, kadangi gali pasireikšti lokali audinių nekrozė ir tromboflebitas.

Doksorubicino tirpalą draudžiama švirkšti po oda, į raumenis ar subarachnoidinį tarpą arba ilgai infuzuoti į veną.

Doksorubicino tirpalą sumaišius su heparinu arba 5-fluoruracilu, atsiranda nuosėdų, vadinasi, su jokiu vaistiniu preparatu jo maišyti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai, ar panašios cheminės sudėties arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Ženklus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, pvz., atsiradęs dėl ankstesnio gydymo nuo vėžio;
• prieš pradedant gydyti buvo širdies nepakankamumas arba yra ūminis širdies nepakankamumas;
• pacientas buvo gydytas didžiausia bendra doksorubicino arba daunorubicino doze;
• žandų gleivinės opos (įspėjamieji jų simptomai yra gleivinės deginimas; jeigu jis atsiranda, medikamento leisti nepatariama);
• moteris nėščia arba krūtimi maitina kūdikį.

Į šlapimo pūslės karcinoma sergančių pacientų, kurių neįmanoma kateterizuoti dėl šlaplės susiaurėjimo, šlapimo pūslę doksorubicino tirpalo instiliuoti negalima. Jo nerekomenduojama instiliuoti ir tuo atveju, jeigu vėžys yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, yra šlapimo pūslės uždegimas arba jeigu šlapimo organuose yra infekcija.

4.4 Spacialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrosios atsargumo priemonės

Doksorubicino galima infuzuoti tik gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirtį, prižiūrint. Kadangi pacientą būtina atidžiai prižiūrėti ir sekti laboratorinių tyrimų duomenis, todėl patariama nors pirmos gydymo fazės metu jį paguldyti į ligoninę. Prieš gydymą doksorubicinu reikia ištirti širdies ir kepenų funkciją ir padaryti svarbiausius kraujo tyrimus.

Reikia tinkamai gydyti atsiradusį pykinimą, vėmimą ir mukozitą, kurie dažnai būna itin sunkūs.

Į raumenis ar po oda doksorubicino švirkšti negalima.

Ekstravazacija

Patekęs šalia venos doksorubicinas sukelia sunkią progresuojančią audinių nekrozę. Ekstravazacijos simptomai yra injekcijos vietos skausmas ir deginimas. Tokiu atveju vaistinio preparato leidimą būtina tuoj pat sustabdyti, o tirpalo likutį suleisti į kitą veną. Ant ekstravazacijos vietos reikia uždėti ledo, užpilti daug izotoninio natrio chlorido tirpalo, į audinius suleisti kortikosteroidų arba 8,4% natrio vandenilio karbonato tirpalo. Nevienodai sėkmingai buvo gydyta dimetilsulfoksidu. Pažeistą vietą galima tepti 1% hidrokortizono kremu. Būtina kreiptis į plastinės chirurgijos specialistą, kad jis nustatytų, ar nereikia pažeistus audinius plačiai išpjauti.

Toksinis poveikis širdžiai

Nustatyta, jog gydant antraciklinais, atsiranda nuo didžiausios bendros jų dozės priklausomos kardiomiopatijos rizika, todėl bendros 450 - 550 mg/m² kūno paviršiaus dozės viršyti negalima. Suvartojus didesnę dozę, gerokai padidėja širdies nepakankamumo rizika. Svarbiausia priemonė, padedanti išvengti toksinio doksorubicino poveikio širdžiai pasireiškimo, yra bendros suvartojamos dozės mažinimas. Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti tachikardija, EKG pokyčiu ar širdies nepakankamumu, kuris gali prasidėti staiga ir be įspėjamųjų EKG pokyčių net kelių mėnesių ar metų laikotarpiu po gydymo. Pacientams, doksorubicinu gydytiems nuo vėžio, širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika išlieka visą gyvenimą. Doksorubicino sukeltas širdies nepakankamumas gali būti atsparus įprastiniams vaistiniams preparatams..

Senyviems (≥ 70 metų) pacientams, jaunesniems nei 15 metų vaikams ir pacientams, kurių tarpusienio ar širdies sritis buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kurie buvo gydyti kitais antraciklinais ir (arba) antracendionais arba kurie sirgo širdies liga, toksinio poveikio širdžiai rizika yra didesnė. Toksinis poveikis širdžiai galimas ir nuo mažesnės negu didžiausia rekomenduojama bendra dozė. Bendrą doksorubicino dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į jau taikomą arba taikytą gydymą kitokiais vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti toksinį poveikį širdžiai (pvz., į veną leidžiama didele ciklofosfamido, mitomicino C arba dakarbazino doze, kitokiais antraciklinais, pvz., daunorubicinu, ir mediastinumo arba širdies srities švitinimą radioaktyviaisiais spinduliais.

Doksorubicino leidimo metu arba kelių valandų laikotarpiu po jo kai kuriems pacientams pasireiškė sunki ūminė aritmija.

Gali atsirasti EKG pokyčių: sumažėti QRS komplekso voltažas, pailgėti sistolės laikas, sumažėti išstūmimo frakcija.

Jeigu yra širdies liga, pvz., neseniai ištikęs miokardo infarktas, širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, perikarditas, aritmija, arba pacientas gydomas kitokiais toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais vaistiniais preparatais, pvz., ciklofosfamidu, gydyti doksorubicinu reikia itin atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Širdies funkcijos sekimas

Prieš pradedant gydyti doksorubicinu reikia ištirti širdies funkciją ir ją sekti visu gydymo laikotarpiu ir po jo. Prieš kiekvienos dozės leidimą rekomenduojama padaryti elektrokardiogramą. Įprastiniai EKG pokyčiai, rodantys ūminį trumpalaikį toksinį poveikį širdžiai, yra T dantelio depresija arba neigiamas T dantelis, ST tarpo nusileidimas ir aritmija, tačiau manoma, kad dėl to gydymo doksorubicinu stabdyti nereikia. Vis dėlto labiau informatyvūs antraciklinų sukeliamo toksinio poveikio širdžiai požymiai yra nuolatinis QRS komplekso amplitudės sumažėjimas ir sistolės pailgėjimas.

Jeigu QRS komplekso voltažas sumažėja 30% arba frakcionuotas sutrumpėjimas yra 5%, gydymą doksorubicinu rekomenduojama nutraukti.

Optimalus galimos kardiomiopatijos požymis yra ultragarsu arba scintigrafija nustatytas kairiojo širdies skilvelio išstumimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas. KSIF reikia nustatyti prieš pradedant gydyti, po kiekvienos bendros 100 mg/m² kūno paviršiaus dozės suvartojimo ir atsiradus bet kokių širdies nepakankamumo simptomų. Absoliutus KSIF sumažėjimas > 10% arba sumažėjimas daugiau negu 50% pacientams, kurių ši frakcija prieš pradedant gydyti buvo normali, dažniausiai yra širdies funkcijos pažeidimo požymis. Reikia atidžiai ištirti, ar galima tokius pacientus doksorubicinu gydyti toliau.

Mieloidinio audinio funkcijos slopinimas

Kadangi doksorubicinas dažnai sukelia kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu reikia atidžiai sekti, ar neatsiranda kraujo pokyčių. Yra didelė neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimo rizika. Rečiau galima anemija. Daugiausiai kraujo ląstelių kiekis sumažėja 10 - 14 dienomis po vaistinio preparato suleidimo. Kraujas dažniausiai sunormalėja per 21 dieną po dozės pavartojimo. Jeigu daugiabranduolių granulocitų kiekis yra mažesnis negu 2000 ląstelių/mm³, negalima nei pradėti gydyti doksorubicinu, nei gydymą juo tęsti. Gydant ūminę leukozę ši riba gali būti mažesnė (priklauso nuo aplinkybių).

Dėl didelio mieloidinio audinio funkcijos slopinimo galimas kraujavimas ir superinfekcija. Tokiu atveju reikia mažinti dozę arba stabdyti gydymą doksorubicinu.

Kadangi vaistinis preparatas slopina imuninės sistemos funkciją, būtina imtis antrinės infekcijos profilaktikos priemonių.

Hiperurikemija

Gydant doksorubicinu, kaip ir kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais nuo vėžio, dėl auglio irimo galima hiperurikemija, sukelianti ūminę podagrą arba uratinę nefropatiją.

Kepenų funkcijos pažeidimas

Kadangi doksorubicinas eliminuojamas daugiausiai per kepenis, jų funkcijai susilpnėjus arba pasireiškus nepakankamumui, eliminacija gali sulėtėti ir dėl to sustiprėti toksinis poveikis. Vadinasi, prieš gydymą ir jo metu reikia sekti kepenų funkciją: matuoti alaninaminotransferazės, aspartataminotransferazės, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį kraujyje.

Reikia matuoti ir šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, be to, pacientas turi vartoti daugiau skysčių (ne mažiau kaip po 3 l/m² kūno paviršiaus per parą), prireikus galima skirti gerti ksantinoksidazės inhibitorių (alopurinolio).

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėnesius po jo abiem seksualiniams partneriams lytinių santykių metu būtinos veiksmingos kontraceptinės priemonės.  

Šlapimo spalvos pokytis

Pacientą reikia įspėti, kad gydymo doksorubicinu metu šlapimas gali tapti raudonas, ypač nusišlapinus pirmą kartą po dozės suleidimo, tačiau dėl to nerimauti nereikia.

Instiliacija į šlapimo pūslę

Jeigu invazinis vėžys įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, yra šlapimo pūslės uždegimas arba infekcija šlapimo organuose, doksorubicino tirpalo į šlapimo pūslę instiliuoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tiek kartu su toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais vaistiniais preparatais arba priešvėžiniais vaistiniais preparatais (ypač darančiais toksinį poveikį mieloidiniam audiniui), tiek po jų vartojimo doksorubicinu reikia gydyti atsargiai, kadangi stiprėja toksinis poveikis širdžiai.

Kartu su doksorubicinu vartojant verapamilio, didėja didžiausia doksorubicino koncentracija kraujyje ir pasiskirstymo tūris, ilgėja galutinės pusinės eliminacijos laikas.

Doksorubicinas gali paūminti ciklofosfamido sukeltą hemoraginį cistitą.

Kadangi doksorubicinas organizme greitai biotransformuojamass ir daugiausiai eliminuojamas su tulžimi, toksinį poveikį kepenims sukeliantys vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas), gali stiprinti toksinį doksorubicino poveikį, mažindami jo klirensą kepenyse.

Vartojant didelę ciklosporino ir doksorubicino dozę, didėja abiejų vaistinių preparatų koncentracija kraujyje, todėl gali stiprėti toksinis poveikis mieloidiniam audiniui, pasireikšti stiprus imuninės sistemos funkcijos slopinimas.

Citochromo P 450 fermentų sistemą slopinantys vaistiniai preparatai (pvz., cimetidinas, ranitidinas) gali silpninti doksorubicino biotransformaciją ir dėl to gali stiprinti toksinį jo poveikį. Minėtos fermentų sistemos induktoriai (pvz., rifampicinas, barbitūratai) gali stimuliuoti doksorubicino biotransformaciją ir dėl to mažinti vaistinio preparato veiksmingumą.

Doksorubicinas stiprina radioaktyviųjų spindulių sukeltą poveikį, todėl jo suleidus net ir praėjus kuriam laikui po radioterapijos, gali atsirasti sunkių švitintos vietos pažeidimo simptomų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Tyrimų metu gyvūnams doksorubicinas sukėlė teratogeninį ir embriotoksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Doksorubicino patenka į motinos pieną. Nėščių ir kūdikį krūtimi maitinančių moterų šiuo vaistiniu preparatu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Jeigu atsiranda poveikis, galintis trikdyti gebėjimą vairuoti (mieguistumas, pykinimas ar vėmimas), vairuoti ir valdyti mechanizmus negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant doksorubicinu, nepageidaujamos reakcijos pasireiškia labai dažnai (> 10% pacientų). Poveikis, dėl kurio būtina riboti dozę, yra mieloidinio audinio funkcijos slopinimas ir toksinis poveikis širdžiai, pasireiškiantys atitinkamai > 10% ir 1 - 10% pacientų.

Doksorubicinas gali stiprinti toksinį radioterapijos ir kitų vaitinių preparatų nuo vėžio (streptozocino, metotreksato, ciklofosfamido) poveikį.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Retas.

Pacientams, gydomiems doksorubicinu kartu su DNR pažeidžiančiais vaistiniais preparatais nuo vėžio, retais atvejais pasireikšdavo ūminė antrinė mieloleukozė, tiek susijusi su priešleukozine faze, tiek su ja nesusijusi. Latentinis jos periodas gali būti trumpas (1 - 3 metai).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnas

Dėl mieloidinio audinio funkcijos slopinimo gali pasireikšti trumpalaikė leukopenija, anemija ir trombocitopenija. Daugiausiai kraujo ląstelių sumažėja 10 - 14 dienomis po dozės suleidimo.

Širdies sutrikimai

Dažnas, labai dažnas

Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti aritmija, prasidedančia tuoj pat po vaistinio preparato suleidimo. Atsiradę EKG pokyčiai: T dantelio suplokštėjimas, S - T tarpo depresija, gali išsilaikyti net dvi savaites po dozės pavartojimo.

Didėjant suvartotai dozei, palaipsniui didėja kardiomiopatijos rizika. Bendros 450 - 550 mg/m² kūno paviršiaus dozės viršyti negalima, tačiau nepraeinantis stazinis širdies funkcijos nepakankamumas galimas ir suvartojus 240 mg/m² kūno paviršiaus dozę. Rizikos veiksniai yra jaunesnis negu 15 metų ir senesnis negu 70 metų paciento amžius. Jeigu pacientas anksčiau buvo gydytas mitomicinu C, ciklofosfamidu ar dakarbazinu arba jeigu šių vaistinių preparatų vartoja kartu su doksorubicinu, pastarojo vaistinio preparato sukeliama kardiomiopatija būna sunkesnė (žr. 4.4 skyrių).

Toksinis poveikis širdžiai galimas net kelių savaičių, mėnesių arba net metų laikotarpiu po gydymo doksorubicinu. Pacientams, doksorubicinu gydytiems nuo vėžio, širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika neišnyksta visą gyvenimą.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnas

5 - 10 dienų laikotarpiu po dozės suleidimo gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, mukozitas (pvz., stomatitas, proktitas) ir viduriavimas. Dėl virškinimo trakto pažeidimo galimas išopėjimas, kraujavimas ir prakiurimas. Mukozitas, paprastai prasidedantis burnos ir gerklės deginimu, pasireiškia praėjus 5 - 10 dienų po dozės pavartojimo ir gali progresuoti į išopėjimą, susijusį su antrinės infekcijos rizika. Galimas ir makšties, tiesiosios žarnos bei stemplės gleivinės pažeidimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Dažnas

Gali šiek tiek padidėti kepenų fermentų kiekis kraujyje. Jeigu gydymo doksorubicinu metu švitinamos kepenys, joms gali pasireikšti sunkus toksinis poveikis, kuris kartais progresuoja į kepenų cirozę.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažnas

Daugumai pacientų atsiranda laikina alopecija, nagų hiperpigmentacija, odos raukšlių, onicholizė.

Doksorubicinas stipriai dirgina, todėl jo tirpalo suleidus šalia venos, gali atsirasti lokalus skausmas, dirginimas, uždegimas, tromboflebitas, pasireikšti sunkus išopėjimas ir odos nekrozė.

Kartais galima padidėjusio jautrumo reakcija, pvz., odos: išbėrimas, niežulys, urtikarija, angioneurozinė edema, karščiavimas, anafilaksija.

Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

Delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas.

Doksorubicinas stiprina audinių reakciją į radioaktyviuosius spindulius. Jo pavartojus net praėjus kuriam laikui po švitinimo, galima vėlyvoji (sugrįžtančioji) reakciją.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnas

Į šlapimo pūslę instiliuotas doksorubicino tirpalas gali sukelti hematuriją, šlapimo pūslės ir šlaplės dirginimą, stranguriją ir poliuriją. Paprastai minėtos reakcijos būna trumpalaikės ir vidutinio sunkumo. Kartais gali pasireikšti hemoraginis cistitas ir dėl to sumažėti šlapimo pūslės talpa. Doksorubicinas nudažo raudonai šlapimą.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Retas

Konjungtyvitas, ašarojimas. Jeigu doksorubicino tirpalas leidžiamas per greitai, galimas veido paraudimas su karščio pojūčiu.

Buvo tromboflebito ir konjunktyvito atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Doksorubicino perdozavus, pasireiškia stipresnis ir platesnis farmakologinis poveikis. Kai kurie pacientai mirė nuo vienkartinės 250 mg arba 500 mg dozės. Vaistinio preparato suleidus, per 24 valandas gali pasireikšti ūminė miokardo degeneracija. Galimas didelis mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, kuris stipriausias būna 10 - 15 dienomis po infuzijos. Širdies nepakankamumas gali pasireikšti net 6 mėnesių laikotarpiu po perdozavimo.

Doksorubicino perdozavus, būtinas simptominis ir palaikomasis gydymas.

Kiek galima greičiau reikia pradėti gydyti tinkamais vaistiniais preparatais, pvz., širdies glikozidais, diuretikais.

Kadangi galimas didelis mieloidinio audinio ir imuninės sistemos funkcijos slopinimas, gali prireikti vaistinių preparatų nuo kraujavimo ir infekcijos. Gali prireikti kraujo perpylimo ir slaugymo izoliatoriuje.

Gydyti hemodialize nėra veiksminga, kadangi doksorubicinas iš organizmo išskiriamas daugiausiai su tulžimi pro virškinimo traktą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - citotoksiniai antibiotikai ir jiems giminingi preparatai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai, ATC kodas - L01D B01.

Įrodyta, kad doksorubicinas sukelia priešvėžinį poveikį kelių rūšių gyvūnų modeliams. Jis yra veiksmingas ir gydant žmones. Kokiu būdu doksorubicinas ir kitokie antraciklinai veikia navikus, vienodos nuomonės nėra. Manoma, jog galimi trys biocheminiai veikimo būdai: įsiterpimas į DNR, prisijungimas prie membranų ir metabolinis aktyvinimas per redukavimą.

Svarbi doksorubicino, kaip ir kitokių antraciklinų, neveiksmingumo priežastis yra atsparumo pasireiškimas. Kad ląstelės netaptų atsparios vaistiniam preparatui, patariama vartoti kalcio kanalų blokatorių, pvz., verapamilio, kadangi svarbiausia doksorubicino veikimo vieta, t. y. “taikinys”, yra ląstelių membrana. Verapamilis, blokuodamas lėtosios kalcio srovės kanalus, gali padėti didesniam doksorubicino kiekiui patekti į ląsteles.

Chang ir bendraautoriai (1989 m.) tyrimais in vitro su trimis kasos vėžio ląstelių eilėmis įrodė, jog verapamilis stiprina citotoksinį doksorubicino poveikį. Minėti autoriai nustatinėjo ir redukavimo metu atsirandančio svarbiausio metabolito doksorubicinolio (jo būna žmogaus kraujo plazmoje) galimą įtaką, tačiau padarė išvadą, jog jis doksorubicino patekimui į ląsteles ir buvimo jose laikui poveikio nedaro. Vis dėlto reikia pažymėti, jog kai kurie tyrėjai (Sridhar ir bendraautoriai, 1992 m.) nustatė, kad gydymas doksorubicinu ir verapamiliu gyvūnams yra susijęs su sunkiu toksiniu poveikiu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną suleisto doksorubicino klirensas kraujo plazmoje yra greitas (pusinės eliminacijos laikas yra 10 min.), daug vaistinio preparato jungiasi prie audinių. Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30 val.

Dalis doksorubicino biotransformuojama: daugiausiai į doksorubicinolį, mažiau į aglikoną ir verčiama gliukuronidais bei sulfatais.

Iš organizmo vaistinis preparatas išsiskiria daugiausiai su tulžimi ir išmatomis. Maždaug 10% dozės eliminuojama pro inkstus. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 50 - 85% kraujyje esančio doksorubicino. Pasiskirstymo tūris yra 800 - 3500 l/m².

Išgertas doksorubicinas neabsorbuojamas, per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia.

Jeigu pažeista kepenų funkcija, doksorubicino ir jo metabolitų klirensas gali būti mažesnis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Iš karto į veną sušvirkšto doksorubicino LD₅₀ žiurkėms, pelėms ir triušiams yra atitinkamai 12,6 mg/kg kūno svorio, 9,4 mg/kg kūno svorio ir 6 mg/kg kūno svorio. Senoms ir jaunoms žiurkėms į veną suleista doksorubicino dozė (atitinkamai 2,5 mg/kg kūno svorio ir 5 mg/kg kūno svorio) sumažino kūno svorį ir sutrumpino išgyvenimo trukmę. Tyrimų duomenys rodo, jog senesnėms žiurkėms toksinis poveikis yra stipresnis.

Dėl sąveikos su DNR ir citotoksinio poveikio doksorubicinas sukelia mutageninį poveikį. Tyrimų in vitro su žmogaus limfocitais metu jis pažeidė chromosomas, gyvūnams sukėlė kancerogeninį, teratogeninį bei embrioletalinį poveikį. Pelėms ir žiurkėms, kurioms 7 - 13 vaikingumo paromis į veną arba pilvaplėvės ertmę, buvo leidžiamos mažesnės nei 1 mg/kg kūno svorio dozės, teratogeninis poveikis nepasireiškė, tačiau didesnę dozę, t. y. 2 mg/kg kūno svorio, ilgiau leidus į pilvaplėvės ertmę, kai kurių žiurkių vaisiui atsirado stemplės ir žarnų atrezija bei širdies ir kraujagyslių anomalija. Vaikingoms triušių patelėms, kurioms į veną buvo leidžiama 0,6 mg/kg kūno svorio dozė, 16 - 18 dienomis įvyko abortas, tačiau vaisiaus sklaidos trūkumų atvejų nebuvo. Žiurkių, kurioms 6 - 9 arba 10 - 12 vaikingumo parą buvo injekuojama 1 mg/kg kūno svorio arba 1,5 mg/kg kūno svorio dozė, jaunikliams postnataliniu laikotarpiu atsirado inkstų pažeidimas.

Mikroskopinio tyrimo duomenys rodo, jog žmogaus širdyje atsiranda sunki kardiomiopatija ir įvairių pokyčių, kurių būna ir pelių, žiurkių, triušių, šunų bei beždžionių, kurioms kardiomiopatija sukeliama dirbtinai, širdyje. Žiurkių ir triušių širdies pokyčių pasireiškimas ir pobūdis primena pokyčius, atsirandančius žmogaus širdyje, tačiau žiurkėms kardiopatiją sukelia mažesnės dozės negu triušiams. Šios komplikacijos patogenezę tirti yra sunku, kadangi tokiu atveju širdyje vyksta daug kompleksinių biocheminių reakcijų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Doksorubicino negalima maišyti su jokiu šarminiu tirpalu, kadangi galima jo hidrolizė, bei su heparinu ar 5-fluorouracilu, kadangi gali atsirasti nuosėdų. Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Atidarius flakoną: vartoti iš karto.

Paruošto infuzinio tirpalo tinkamumo laikas yra 24 val. (žr. 6.4 skyrių).

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C).

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Iš flakono sterilų koncentratą reikia siurbti prieš pat vartojimą. Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą infuzinį tirpalą reikėtų infuzuoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako gydantis gydytojas. Infuzinio tirpalo, laikomo 2 °C - 8 °C temperatūroje, tinkamumo laikas yra ne ilgesnis kaip 24 val., išskyrus tuos atvejus, kai sterilus koncentratas skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Rudo stiklo (I tipo) flakonas, užkimštas teflonu dengtu chlorobutilo gumos kamščiu, kuris uždengtas nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu. Tiekiamos tokios pakuotės:

• dėžutė, kurioje yra vienas 5 ml (10 mg doksorubicino hidrochlorido) sterilaus koncentrato flakonas;
• dėžutė, kurioje yra vienas 25 ml (50 mg doksorubicino hidrochlorido) sterilaus koncentrato flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Tik vienkartiniam vartojimui.

Būtina laikytis elgesio su citotoksiniais preparatais taisyklių. Kadangi preparatas sukelia toksinį poveikį, rekomenduojama laikytis tokių saugaus darbo taisyklių:

• su preparatu dirbančiam personalui būtina turėti geros tokio darbo metodikos įgūdžių;
• nėščioms moterims su šiuo vaistiniu preparatu dirbti negalima;
• su doksorubicinu dirbančiam asmeniui būtina vilkėti apsauginius drabužius: chalatą, apsauginius akinius ir mūvėti vienkartines pirštines bei kaukę;
• preparatui skiesti, leisti ar valyti naudotas medžiagas, įskaitant pirštines, reikia sumesti į didelės rizikos atliekų naikinimo maišus, kurie deginami 700 °C temperatūroje.

Jeigu doksorubicino sterilaus koncentrato arba paruošto infuzinio tirpalo atsitiktinai patenka ant odos ar į akis, būtina tuoj pat nuplauti dideliu kiekiu vandens, vandeniu ir muilu arba natrio vandenilio karbonato tirpalu ir kreiptis į gydytoją.

Jeigu doksorubicino sterilaus koncentrato arba paruošto infuzinio tirpalo išbėga arba atsitiktinai išsilieja ant kokio nors paviršiaus, jį reikia sudrėkinti 1% natrio hipochlorito tirpalu, o vėliau, geriausiai po nakties, nuplauti vandeniu.

Visas valymui naudotas medžiagas būtina naikinti taip, kaip nurodyta aukščiau.

Rekomenduojami infuziniai tirpalai sterilaus koncentrato praskiedimui yra 0,9% natrio chlorido infuzinis tirpalas, 5% gliukozės infuzinis tirpalas arba natrio chlorido ir gliukozės infuzinių tirpalų mišinys (žr. 4.2 skyrių).

Kadangi dozavimo būdai yra įvairūs, doksorubicinu gydyti rekomenduojama tik vadovaujant gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais preparatais patirties.