Normosang

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Normosang 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Žmogaus heminas                              25 mg/ml.

Vienoje 10 ml ampulėje yra 250 mg žmogaus hemino.

Praskiedus vieną 10 ml ampulę 100 ml 0,9% NaCl tirpalo, viename mililitre praskiesto tirpalo yra 2 273 mikrogramai žmogaus hemino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 96 % etanolis (1 g / 10 ml) (žr. 4.4 skyrių). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui. 

Normosang yra tamsios spalvos koncentratas infuziniam tirpalui.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ūminių kepenų porfirijos priepuolių (ūminės intermituojačios porfirijos, mišriosios porfirijos (Porphyria variegata), paveldimos koproporfirijos) gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Rekomenduojama vartoti 3 mg/kg kartą per parą dozę keturias dienas, praskiedus 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpalu stikliniame butelyje, infuzuojant į didelę dilbio veną ar centrinę veną ne trumpiau nei 30 minučių ir naudojant infuzinę sistemą su filtru.

Dozė neturi viršyti 250 mg (1 ampulės) per parą.

Išskirtiniais atvejais, jei po pirmojo gydymo kurso nesulaukiama tinkamo atsako, gydymo eiga gali būti kartojama vykdant griežtą biocheminių rodiklių stebėjimą.

Pagyvenę pacientai

Dozės koreguoti nereikia.

Vaikai ir paaugliai

Porfirijos priepuoliai vaikams pasireiškia retai, bet ribota patirtis gydant tirozinemiją rodo, kad keturias dienas vartoti ne didesnę nei 3 mg/kg paros dozę yra saugu, jei skiriant laikomasi suaugusiesiems taikomų atsargumo priemonių.

Vartojimo metodas

Infuzijos turi būti skiriamos į didelę dilbio ar centrinę veną ne trumpiau nei 30 minučių. Po infuzijos veną reikia praplauti 100 ml 0,9% NaCl tirpalu. Iš pradžių veną rekomenduojama praplauti atliekant 3–4 boliusines 10 ml 0,9 % NaCl injekcijas; po to likęs fiziologinio skysčio kiekis gali būti infuzuojamas 10–15 minučių.

Tirpalo ruošimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3. Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

• Prieš pradedant gydymą būtina patvirtinti kepenų porfirijos priepuolį pagal keletą klinikinių ir biologinių kriterijų:
• būdinga šeimos ar paciento anamnezė,
• būdingi klinikiniai požymiai,
• delta-aminolevulino rūgšties ir porfobilinogeno kiekybinis nustatymas šlapime (vietoj klasikinių Watson-Schwarz ar Hoesch tyrimų, kurie laikomi mažiau patikimais).

• Kuo greičiau prasidėjus priepuoliui pradedamas gydymas Normosang, tuo gydymas veiksmingesnis.

• Atliekant Normosang infuzijas, pilvo skausmai ir kiti virškinimo trakto simptomai paprastai praeina per 2–4 dienas. Neurologinėms komplikacijoms (paralyžiui ir psichikos sutrikimams) šis gydymas turi mažesnį poveikį.

• Kadangi porfirijos priepuoliai dažnai yra siejami su įvairiomis širdies ir kraujagyslių bei neurologinėmis reakcijomis, būtina užtikrinti tinkamą stebėjimą.

• Taip pat svarbu įspėti pacientus apie priepuolių paūmėjimo ar atsiradimo riziką, kurią sukelia badavimas ar tam tikrų vaistinių preparatų (ypač estrogenų, barbitūratų ir steroidų) vartojimas, nes didindami hemo poreikį kepenyse, jie gali netiesiogiai skatinti delta-aminolevulino rūgšties sintazės aktyvumą.

• Kadangi praskiestas tirpalas yra hipertoninis, jis turi būti skiriamas tik labai lėtos intraveninės infuzijos būdu.

Venų sudirginimui išvengti infuzija turi būti skiriama ne trumpiau nei 30 minučių į didelę dilbio veną ar centrinę veną. 

• Po Normosang vartojimo gali pasireikšti venų trombozė infuzijai naudojamoje venoje. Nustatyta nedaug tuščiųjų venų ir pagrindinių jų intakų (klubinių ir poraktikaulinių venų) trombozės atvejų. Negalima atmesti tuščiųjų venų trombozės rizikos. 

• Po kartotinių infuzijų buvo pastebėti periferinių venų pokyčiai, ir tolesnėms infuzijoms galbūt reikės naudoti ne šias paveiktas venas, o centrinės venos prieigos liniją. Todėl po infuzijos rekomenduojama veną praskalauti 100 ml 0,9% NaCl tirpalu.

• Po kartotinių infuzijų nustatyta padidėjusi feritino koncentracija serume. Todėl rekomenduojama reguliariai matuoti feritino kiekį serume, stebint, ar organizme kaupiasi geležis. Prireikus taikytini ir kiti tyrimo metodai bei terapinės priemonės.

• Tamsi Normosang spalva gali suteikti plazmai neįprastą atspalvį.

• Infekcijų, kurias sukelia iš žmogaus kraujo ar plazmos paruoštų vaistinių preparatų vartojimas, pernešimo riziką padeda sumažinti šios standartinės priemonės: donorų atranka; tikrinimas, ar atskirų donorų kraujyje nėra infekcijų žymenų; veiksmingas preparato gamybos procesas, nukenksminantis ir (arba) pašalinantis virusus. Nežiūrint to, kai skiriami preparatai, pagaminti iš žmogaus kraujo ar plazmos, negalima visiškai atmesti infekcinių medžiagų pernešimo rizikos. Tai taip pat taikytina nežinomiems ar dar neatrastiems virusams ir kitiems patogenams.

• Šios taikomos priemonės yra laikomos veiksmingomis apvalkalą turinčių virusų, pvz., ŽIV, HBV ir HCV, atžvilgiu.
• Primygtinai rekomenduojama, kad kiekvieną kartą, kai pacientui yra skiriamas Normosang, būtų užrašomas preparato pavadinimas ir serijos numeris, kad būtų išlaikomas ryšys tarp paciento ir preparato serijos.

• 10 ml Normosang ampulėje yra 1 g etanolio (96 %). Preparatas gali būti kenksmingas sergantiems kepenų ligomis, alkoholizmu, epilepsija, smegenų pažeidimu ar liga, taip pat nėščiosioms ir vaikams. Etanolio kiekis, esantis Normosang sudėtyje, gali keisti ar didinti kitų vaistų poveikį.

• Normosang negalima naudoti profilaktiniam gydymui, nes apie tai nėra pakankamai duomenų, o ilgalaikis reguliarių infuzijų skyrimas didina geležies pertekliaus riziką (žr. 4.8 skyrių Nepageidaujamas poveikis).

• Be gydymo Normosang preparatu ir kitų reikiamų priemonių, pavyzdžiui, priepuolius sužadinančių veiksnių pašalinimo, rekomenduojama užtikrinti pakankamą aprūpinimą angliavandeniais.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Gydymo Normosang metu padidėja P450 fermentų aktyvumas. Skiriant Normosang, gali padidėti tuo pat metu skiriamų vaistinių preparatų, kurie yra metabolizuojami citochromo P450 fermentų (pvz., estrogenų, barbitūratų ir steroidų), metabolizmas ir dėl to gali sumažėti poveikis organizmui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kadangi nėra specifinių eksperimentinių ir klinikinių duomenų, pavojus nėštumo laikotarpiu nenustatytas, tačiau naujagimiams, kurių motinos nėštumo laikotarpiu buvo gydomos Normosang, jokio poveikio nepastebėta.

Normosang vartojimas žindymo laikotarpiu netirtas. Tačiau, kadangi daugelis medžiagų išsiskiria į motinos pieną, žindymo laikotarpiu Normosang reikia skirti atsargiai.

Kadangi nepakanka duomenų, nėštumo ir žindymo metu Normosang vartoti nerekomenduojama, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Duomenų, rodančių, kad Normosang veikia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, nėra.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV) buvo reakcijos infuzijos vietoje, ypač kai infuzija atliekama į per mažas venas (žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės).

Nustatytos nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klasę ir dažnį išvardytos toliau. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Imuninės sistemos sutrikimai                                                                 

Reti: anafilaktoidinė reakcija, padidėjęs jautrumas (pvz., medikamentinis dermatitas ir liežuvio edema).

Nervų sistemos sutrikimai:

Dažnis nežinomas: galvos skausmas.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: neadekvati veninė prieiga.

Dažnis nežinomas: trombozė injekcijos vietoje, venų trombozė

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: flebitas infuzijos vietoje, skausmas infuzijos vietoje, patinimas infuzijos vietoje.

Reti: karščiavimas.

Tyrimai

Nedažni: padidėjusi feritino koncentracija serume.

Po kelių gydymo metų, atliekant kartotines infuzijas, nustatytas feritino koncentracijos serume padidėjimas, kuris gali rodyti geležies perteklių (žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas 

Atliekant eksperimentinius bandymus su gyvūnais, po didelių Normosang dozių nustatytas ūminis toksinis poveikis kepenims. Taip pat bendra dozė, dešimt kartų didesnė už rekomenduojamą žmogui, žiurkėms sumažino kraujospūdį. Didelės dozės gali sukelti hemostazės sutrikimų.

Vienoje 10 ml Normosang ampulėje yra 4 000 mg propileno glikolio. Didelės propileno glikolio dozės gali sukelti šalutinį poveikį centrinei nervų sistemai, pieno rūgšties acidozę, toksinį poveikį inkstams ir kepenims, plazmos osmoliariškumo padidėjimą ir hemolizės reakcijas.

Buvo nustatyta Normosang perdozavimo atvejų. Pavyzdžiui, vienam pacientui pasireiškė nestiprus vėmimas, skausmas ir veržimo pojūtis ties dilbiu (infuzijos vietoje) ir jis pasveiko be nepageidaujamų reiškinių. Kitam pacientui, kuriam buvo suleista 10 Normosang ampulių (2 500 mg žmogaus hemino) vienos infuzijos metu, prasidėjo žaibiškas kepenų funkcijos nepakankamumas, kitam pacientui, sergančiam lėtiniu kepenų nepakankamumu, kuriam buvo suleistos 4 Normosang ampulės (1 000 mg žmogaus hemino), atsirado ūmus kepenų veiklos sutrikimas, dėl kurio prireikė persodinti kepenis. Vienam pacientui per dvi dienas buvo skirta 12 Normosang ampulių (3 000 mg žmogaus hemino); tai sukėlė hiperbilirubinemiją, anemiją ir generalizuotą hemoraginę diatezę. Šis poveikis po vartojimo tęsėsi kelias dienas, bet po to paciento būklė pagerėjo be pasekmių.

Taip pat nustatyta, kad vienam pacientui didelė (1 000 mg) hematino (kitos hemo formos) dozė sukėlė laikiną inkstų funkcijos nepakankamumą. 

Kraujo krešėjimo parametrus, kepenų, inkstų ir kasos funkcijas būtina atidžiai stebėti tol, kol jos normalizuosis.

Taip pat turi būti stebima širdies ir kraujagyslių sistemos veikla (galima aritmija). 

Terapinės priemonės

• Albumino infuzijos turi būti skiriamos laisvai cirkuliuojančio ir potencialiai reaktyvaus hemino aktyvumui koreguoti.
• Aktyvintos anglies skyrimas palengvins enterohepatinės hemo cirkuliacijos nutraukimą.
• Hemodializė reikalinga propileno glikoliui pašalinti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti hematologiniai preparatai, ATC kodas – BO6AB. 

Hemo arginatas vartojamas sergant kepenų porfirija (ūmine protarpine porfirija, mozaikine porfirija ir paveldima koproporfirija). Šioms porfirijoms būdingas fermentų blokavimas hemo biosintezės stadijų metu, sukeliantis:

1) įvairių hemoproteinų sintezei reikalingo hemo trūkumą;

2) daugiausiai hemo pirmtakų, kurie turi tiesioginį ar netiesioginį toksinį poveikį organizmui, kaupimąsi prieš metabolinį blokavimą.

Hemino vartojimas, mažinant hemo trūkumą, grįžtamuoju ryšiu slopina delta-aminolevulino rūgšties sintazės (pagrindinio porfirinų sintezės fermento) aktyvumą ir taip mažina porfirinų bei toksinių hemo pirmtakų gamybą. Todėl hemas, prisidėdamas prie normalios hemoproteinų ir respiracinių pigmentų koncentracijos atkūrimo, gydo porfirija sergančių pacientų biologinius sutrikimus. Kadangi hemo arginato biologinis prieinamumas yra panašus į metemalbumino, natūralios hemo pernešimo formos, jis yra veiksmingas ir remisijų, ir ūmių priepuolių metu. Abiem šiais atvejais, o ypač ūmaus priepuolio metu, hemino infuzijos gali pakoreguoti delta-aminolevulino rūgšties ir porfobilinogeno, t. y., dviejų pagrindinių hemo pirmtakų, kurių kaupimasis yra būdingas šiai ligai, išsiskyrimą į šlapimą. Tai būdinga ir ūminei protarpinei porfirijai, ir mozaikinei porfirijai.

Priešingai nei ankstesni galeniniai preparatai, sveikiems savanoriams hemo arginato infuzijos reikšmingesnių krešėjimo ir fibrinolizės parametrų pokyčių nesukelia. Nustatyta, kad visi šie parametrai liko nepakitę, išskyrus IX ir X krešėjimo faktorių koncentracijas, kurios laikinai nukrito iki 10–15%.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po hemino intraveninės infuzijos (3 mg/kg) sveikų savanorių ir porfirija sergančių pacientų farmakokinetikos parametrai (vidurkis ± SN) buvo tokie:

• C_(o)......................................................................................................... 60,0 ± 17 mikrogramų/ml
• Eliminacijos t½..................................................................................... 10,8 ± 1,6 val.
• Bendras plazmos klirensas..................................................................... 3,7 ± 1,2 ml/min.
• Pasiskirstymo tūris................................................................................. 3,4 ± 0,9 l

Po kartotinių infuzijų hemo pusinės eliminacijos trukmė organizme didėja, po 4‑osios infuzijos ji pailgėja iki 18,1 valandos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Farmakologinio saugumo, vienkartinių dozių, kartotinių dozių toksiškumo, mutageniškumo ir imunogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kadangi Normosang yra žmogaus kilmės, atlikti neklinikinius ilgalaikio gydymo tyrimus nėra svarbu, todėl galimas kancerogeniškumas ir toksinis poveikis reprodukcijai netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Argininas

Etanolis (96%)

Propilenglikolis

Injekcinis vanduo

6.2. Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3. Tinkamumo laikas 

2 metai.

Praskiestą tirpalą reikia suvartoti per 1 valandą.

6.4. Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Ampulę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml tirpalo vienoje ampulėje (I tipo stiklo); 4 ampulių pakuotė.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Tirpalo ruošimas

Ampulėse pateikiamas Normosang preparatas prieš pat vartojimą turi būti praskiedžiamas 100 ml 0,9% NaCl tirpalo stikliniame buteliuke; reikiamas preparato kiekis, nustatomas pagal paciento svorį, iš ampulės perpilamas į stiklinį buteliuką. Tirpalas turi būti ruošiamas stikliniame buteluke, nes PVC plastiko talpyklėje heminas skyla šiek tiek greičiau.

Per parą neruoškite daugiau kaip vienos ampulės.

Praskiestą tirpalą reikia suvartoti per vieną valandą.

Kadangi Normosang tirpalas net praskiedus yra tamsios spalvos, vizualiai sunku nustatyti, ar suspensijoje nėra dalelių. Dėl šios priežasties rekomenduojama naudoti infuzinį rinkinį su filtru.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.