NANTARID

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NANTARID 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

NANTARID 100 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg kvetiapino (kvetiapino fumarato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 4 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

NANTARID 100 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos, apvalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, vienoje jų pusėje yra laužimo vagelė*.

* Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

NANTARID vartojamas:

Šizofrenijos gydymui.

Bipoliniam sutrikimui gydyti apimant:

• bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų vidutinius ir sunkius manijos epizodus;
• bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų didžiosios depresijos epizodus;
• bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų, kuriems kvetiapinas buvo veiksmingas anksčiau, manijos ar depresijos epizodų atkryčio profilaktiką.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozavimas kiekvienai indikacijai skiriasi. Dėl to būtina užtikrinti, kad pacientas gautų aiškią informaciją apie jo ligai skirtą dozavimą.

Suaugusieji

Šizofrenijos gydymas

Šizofrenijai gydyti NANTARID skiriama 2 kartus per parą. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: pirmą dieną – 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg, ketvirtą – 300 mg. Vėliau dozė palaipsniui didinama iki įprastinės veiksmingos, dažniausiai 300‑450 mg paros dozės. Atsižvelgiant į organizmo reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, pacientui galima skirti individualią 150-750 mg paros dozę.

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų vidutinių ir sunkių manijos epizodų gydymas

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų manijos epizodams gydyti NANTARID skiriama 2 kartus per parą. Pirmas keturias gydymo dienas vartojamos tokios paros dozės: pirmą parą – 100 mg, antrą – 200 mg, trečią – 300 mg, ketvirtą – 400 mg. Toliau dozę galima dar padidinti ir šeštą gydymo dieną vartoti 800 mg paros dozę, bet per parą dozės negalima didinti daugiau nei po 200 mg.

Atsižvelgiant į organizmo reakciją į gydymą bei vaistinio preparato toleravimą, pacientui galima skirti individualią nuo 200 iki 800 mg paros dozę. Įprastinė veiksminga paros dozė – 400‑800 mg.

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų didžiosios depresijos epizodų gydymas:

NANTARID reikia vartoti 1 kartą per parą, prieš miegą. Paros dozė pirmąsias 4 gydymo dienas turi būti tokia: pirmą dieną – 50 mg, antrą – 100 mg, trečią – 200 mg ir ketvirtą – 300 mg. Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg.

Klinikinių tyrimų metu 600 mg paros dozę vartojusiems pacientams nenustatyta geresnio poveikio negu vartojusiems 300 mg dozę (žr. 5.1 skyrių), tačiau atskiriems pacientams 600 mg dozė gali sukelti palankesnį poveikį. Gydymą didesnėmis kaip 300 mg dozėmis gali pradėti tik gydytojai, turintys bipolinio sutrikimo gydymo patirties. Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad esant toleravimo problemų atskiriems pacientams galima svarstyti paros dozės sumažinimo iki ne mažesnės kaip 200 mg galimybę.

Bipolinio sutrikimo atkryčių profilaktika :

Bipolinio sutrikimo manijos, mišraus ar depresijos epizodo atkryčio profilaktikai pacientai, kurių bipolinio sutrikimo pradiniam gydymui buvo veiksmingas kvetiapinas, turi toliau vartoti tą pačią dozę. Ją galima koreguoti, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir individualaus toleravimo, 300 - 800 mg per parą ribose (paros dozė išgeriama per 2 kartus). Palaikomajam gydymui svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams NANTARID, kaip ir kitų vaistų nuo psichozės, reikia vartoti atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Dozę gali tekti didinti lėčiau ir iki mažesnės terapinės paros dozės negu jaunesniems pacientams, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo. Senyvų žmonių organizme kvetiapino vidutinis plazminis klirensas būna 30‑50% mažesnis negu jaunesnių.

Veiksmingumas ir saugumas vyresniems kaip 65 metų pacientams, ištiktiems bipolinio sutrikimo depresijos epizodų, netirti.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų NANTARID vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų apie vaistinio preparato vartojimą šiai amžiaus grupei nepakanka. Turimi placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl pacientams, kuriems diagnozuotas kepenų nepakankamumas, kvetiapino skiriama atsargiai, ypač gydymo pradžioje. Kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams iš pradžių skiriama 25 mg per parą. Vėliau dozė didinama po 25- 50 mg per parą iki veiksmingos, priklausomai nuo individualios klinikinės reakcijos ir vaistinio preparato individualaus toleravimo. Kadangi vartojant NANTARID neįmanoma gauti 25 mg dozės, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia vartoti kitų gamintojų 25 mg stiprumo kvetiapino vaistinių preparatų.

Vartojimo metodas

NANTARID galima gerti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai.

Draudžiama vartoti kartu su citochromo P450-3A4 inhibitoriais, pvz., ŽIV proteazių inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo preparatais, eritromicinu, klaritromicinu ir nefazodonu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

NANTARID turi keletą indikacijų, todėl jo saugumą reikia vertinti atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir jo vartojamą dozę.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų kvetiapino vartoti nerekomenduojama, kadangi duomenų šiai amžiaus grupei nepakanka. Klinikiniai tyrimai parodė panašų saugumo pobūdį kaip suaugusiems (žr. 4.8 skyrių), tačiau kai kurių nepageidaujamų reiškinių (padidėjęs apetitas, padidėjusi prolaktino koncentracija serume, vėmimas, rinitas, sinkopė) jiems pasireiškė dažniau, kai kurie (ekstrapiramidiniai simptomai ir dirglumas) gali turėti kitokią reikšmę, o vieno iš jų (kraujospūdžio padidėjimo) anksčiau su suaugusiaisiais atliktų tyrimų metu nebuvo nustatyta. Taip pat gauta pranešimų apie vaikų ir paauglių skydliaukės funkcijos rodmenų pokyčius.

Ilgalaikio (ilgesnės kaip 26 sav. trukmės) gydymo saugumas augimo ir brendimo požiūriu netirtas, taip pat nežinomas ilgalaikis poveikis pažintinės funkcijos ir elgesio vystymuisi.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikams ir paaugliams, sirgusiems šizofrenija, bipolinio sutrikimo manijos faze ir bipolinio sutrikimo depresijos faze, ekstrapiramidinių simptomų dažniau pasireiškė vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė, mintys apie ją arba klinikinis pasunkėjimas

Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų depresija yra susijusi su padidėjusia minčių apie savižudybę, savęs susižalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizika. Ši rizika išlieka padidėjusi tol, kol pasireiškia reikšminga remisija. Kelias pirmąsias gydymo savaites ar net ilgiau pagerėjimo gali nebūti, todėl pacientą reikia atidžiai stebėti, kol pagerėjimas pasireikš. Bendros klinikinės patirties duomenimis, ankstyvųjų sveikimo stadijų metu savižudybės pavojus gali būti didesnis.

Be to, dėl su gydoma liga susijusių žinomų rizikos veiksnių gydytojas turi atsižvelgti į su savižudybe susijusių reiškinių pavojų staiga nutraukus kvetiapino vartojimą.

Su savižudybe susijusių reiškinių riziką taip pat gali didinti kitos psichikos ligos, kurioms gydyti skiriamas kvetiapinas. Be to, šiomis ligomis ir didžiuoju depresiniu sutrikimu pacientas gali sirgti vienu metu.

Dėl to gydant kitais psichikos sutrikimais sergančius pacientus reikia imtis tokių pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant sergančius didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba iki pradedant gydymą buvo reikšmingo laipsnio minčių apie savižudybę, tokių minčių atsiradimo ar mėginimo nusižudyti pavojus yra didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresantų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo psichikos sutrikimais sirgę suaugę pacientai, metaanalizė parodė didesnę jaunesnių kaip 25 metų pacientų savižudiško elgesio riziką vartojant antidepresantus negu vartojant placebą.

Šiuo vaistiniu preparatu gydomus pacientus, ypač tuos, kuriems nustatyta didelė rizika, reikia atidžiai stebėti, ypač pradedant gydymą ir pakeitus dozę. Pacientus ir jų globėjus reikia perspėti, kad stebėtų, ar nepasunkėjo liga, nepasireiškė savižudiškas elgesys, neatsirado minčių apie savižudybę ar neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėję tokių simptomų – nedelsdami kreiptųsi į gydytoją.

Trumpalaikiai placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo didžiųjų depresijos epizodų ištikti pacientai, parodė didesnę su savižudybe susijusių reiškinių riziką jauniems (iki 25 metų) suaugusiems pacientams vartojant kvetiapiną negu vartojant placebą (atitinkamai 3% ir 0%).

Metabolizmo sutrikimų rizika

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytą metabolizmo rodiklių (įskaitant kūno svorio, gliukozės (žr. „Hiperglikemija“) ir lipidų koncentracijos kraujyje) pablogėjimo riziką, šiuos rodiklius reikia ištirti prieš pradedant gydyti ir reguliariai kontroliuoti jų pokyčius gydymo metu. Jeigu šie rodikliai pablogėtų, juos būtina koreguoti pagal klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams, vartojusiems kvetiapiną nuo bipolinio sutrikimo didžiosios depresijos epizodų, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Pasireiškus tokių simptomų, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Vėlyvoji diskinezija

Pasireiškus vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas kvetiapino dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas. Pažymėtina, kad nutraukus gydymą vėlyvosios diskinezijos simptomai gali pasunkėti ar net prasidėti (žr. 4.8 skyrių).

Mieguistumas ir svaigulys

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti mieguistumas ir susijusių simptomų, pvz., sedacija (žr. 4.8 skyrių). Bipolinės depresijos gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas dažniausiai pasireikšdavo per pirmąsias 3 gydymo dienas ir būdavo nuo lengvo iki vidutinio. Jeigu pacientas jaučia didelį mieguistumą, jam gali reikėti dažnesnio kontakto su gydytoju bent 2 savaites nuo mieguistumo pasireiškimo arba kol jis palengvės, taip pat gali tekti svarstyti gydymo nutraukimo tikslingumą.

Ortostatinė hipotenzija

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija ir su ja susijęs svaigulys (žr. 4.8 skyrių) (dažniausiai pradiniu dozės didinimo laikotarpiu, kaip ir mieguistumas). Dėl šių sutrikimų gali padidėti netyčinio susižalojimo (pvz., pargriuvus) rizika, ypač senyviems žmonėms, todėl pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol pripras prie galimo šio vaistinio preparato poveikio.

Ligoniams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių ligomis arba yra kitokių būklių, dėl kurių gali pasireikšti hipotenzija, kvetiapiną vartoti reikia atsargiai. Pasireiškus ortostatinei hipotenzijai, svarstytinas tikslingumas sumažinti dozę arba ją didinti lėčiau, ypač jeigu pacientas serga širdies ir kraujagyslių liga.

Traukuliai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu traukulių dažnis kvetiapiną ir placebą vartojusiems pacientams nesiskyrė. Duomenų apie traukulių atsiradimą pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, neturima. Visgi pacientams, kuriems buvo traukulių, kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo psichozės, vartoti rekomenduojama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Piktybinis neurolepsinis sindromas buvo siejamas su gydymu nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių). Jis pasireiškia tokiais klinikiniais simptomais: hipertermija, sąmonės sutrikimu, raumenų sąstingiu, autonominės nervų sistemos nestabilumu, kreatinino fosfokinazės koncentracijos padidėjimu. Tokiais atvejais reikia nutraukti kvetiapino vartojimą ir skirti atitinkamą gydymą.

Sunki neutropenija ir agranulocitozė

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie sunkią neutropeniją (neutrofilų < 0,5 × 10⁹/l). Dauguma atvejų ji pasireiškė po kelių šio vaistinio preparato vartojimo mėnesių. Aiškaus jos ryšio su doze nenustatyta. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie mirties atvejus. Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra mažas leukocitų skaičius iki gydymo ir vaistinių preparatų anksčiau sukelta neutropenija, tačiau keli neutropenijos atvejai užfiksuoti ir jų nebuvus. Jeigu neutrofilų skaičius yra < 1 x 10⁹/l, reikia nutraukti kvetiapino vartojimą, stebėti pacientą dėl galimų infekcijos požymių ir simptomų bei kartoti neutrofilų skaičiaus tyrimus, kol jų pasidarys > 1,5 x 10⁹/l) (žr. 5.1 skyrių).

Į neutropenijos galimybę reikia atsižvelgti, jeigu pasireiškia infekcija ir karščiavimas, ypač nesant aiškios šių sutrikimų priežasties. Juos reikia gydyti pagal klinikinį poreikį.

Pacientus reikia perspėti, kad nedelsdami praneštų, jeigu vartojant NANTARID pasireikštų agranulocitozei ar infekcijai būdingų požymių arba simptomų (pvz., karščiavimas, silpnumas, letargija arba gerklės skausmas). Tokiems pacientams reikia nedelsiant ištirti leukocitų ir absoliutų neutrofilų skaičių, ypač jei aiškios infekcijos priežasties nėra.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Taip pat žr. 4.5 skyrių.

Kvetiapiną vartojant kartu su stipriai veikiančiais kepenų fermentų induktoriais (pvz., karbamazepinu ar fenitoinu), ženkliai sumažėja kvetiapino plazmos koncentracija ir tai gali turėti įtakos gydymo kvetiapinu veiksmingumui.

Kepenų fermentų induktorius vartojantiems pacientams kvetiapino skiriama tik tuomet, kai, gydytojo nuomone, šio vaisto palankus poveikis viršija pavojų, kylantį nutraukus kepenų fermentų induktoriaus vartojimą. Svarbu, kad kepenų induktoriaus dozė būtų keičiama tik palaipsniui, o prireikus jis būtų pakeistas kepenų fermentų neindukuojančiu vaistu (pvz., natrio valproatu).

Svoris

Gauta pranešimų apie kvetiapiną vartojančių pacientų svorio prieaugį. Svorį reikia kontroliuoti ir koreguoti tinkamomis klinikinėmis priemonėmis atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Aprašyta retų atvejų, kai, vartojant kvetiapino, pasireiškė hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo diabetas (buvo net atvejų, kai pasireiškė ketoacidozė ar koma ir ištiko mirtis, žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo gauta pranešimų apie svorio prieaugį (tai gali būti rizikos veiksnys). Pacientui rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimų hiperglikemijos požymių ir simptomų (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Jei pacientas serga cukriniu diabetu arba yra šios ligos rizikos veiksnių, tai reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės koncentracijos kraujyje reguliavimas. Be to, pacientą reikia reguliariai sverti.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų ir bendro cholesterolio koncentracijos padidėjimo bei didelio tankio lipoproteinų koncentracijos sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Lipidų koncentracijos pokyčius reikia koreguoti įprastiniais gydymo metodais.

QT intervalo pailgėjimas

Vartojant kvetiapiną klinikinių tyrimų metu ir pagal PCS, nuolatinio absoliutaus QT intervalo pailgėjimo nepastebėta. Pateikus kvetiapiną į rinką, pailgėjęs QT pastebėtas vartojant šį vaistinį preparatą terapinėmis dozėmis (žr. 4.8 skyrių) ir jo perdozavus (žr. 4.9 skyrių).

Kartu su QT intervalą ilginančiais vaistais kvetiapino (kaip ir kitų vaistų nuo psichozės) skiriama atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių ligomis, arba kurių šeimos nariams nustatytas pailgėjęs QT. Be to, kvetiapino atsargiai skiriama kartu su koreguotu QT intervalu ilginančiais vaistiniais preparatais ir neuroleptikais, ypač jeigu pacientas senyvas, serga paveldimu ilgo QT sindromu, staziniu širdies nepakankamumu arba širdies hipertrofija, taip pat kai sumažėjusi kalio ar magnio koncentracija kraujyje. (žr. 4.5 skyrių).

Kardiomiopatija ir miokarditas

Klinikinių tyrimų metu ir kvetiapiną pateikus į rinką gauta pranešimų apie kardiomiopatiją ir miokarditą, tačiau priežastinio ryšio nenustatyta. Įtarus kardiomiopatiją arba miokarditą, kvetiapino vartojimo tikslingumą reikia įvertinti pakartotinai.

Nutraukimas

Staigiai nutraukus kvetiapino vartojimą, pasireiškė tokie ūminio nutraukimo simptomai: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Taigi šio vaistinio preparato vartojimą rekomenduojama baigti palaipsniui, ne greičiau kaip per 1‑2 savaites (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi pacientai, sergantys su demencija susijusia psichoze

Su demencija susijusiai psichozei gydyti kvetiapinas neregistruotas.

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų kai kurių atipinių vaistinių preparatų nuo psichozės tyrimų, kuriuose dalyvavo demencija sergantys žmonės, duomenimis, maždaug tris kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Negalima atmesti tikimybės, kad ši rizika didėja ir vartojant kitų vaistinių preparatų nuo psichozės bei kitų grupių pacientams. Pacientus, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapinu gydyti reikia atsargiai.

Metaanalizės duomenimis, senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, gydomiems atipiniais vaistiniais preparatais nuo psichozės, yra didesnė mirties rizika, palyginti su vartojančiais placebą. Visgi dviejų 10 savaičių trukmės placebu kontroliuojamųjų kvetiapino tyrimų toje pačioje populiacijoje (n = 710) duomenimis (amžiaus vidurkis – 83 metai, ribos nuo 56 iki 99 metų), kvetiapinu gydomų pacientų mirtingumas buvo 5,5%, palyginti su 3,2% placebo grupėje. Šio tyrimo metu pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, būdingų šiai populiacijai. Minėti duomenys neįrodo, kad gydymas kvetiapinu siejasi su senyvų pacientų, sergančių demencija, mirtimi.

Disfagija

Gauta pranešimų apie disfagiją (žr. 4.8 skyrių) ir aspiraciją vartojant kvetiapiną. Priežastinio ryšio su aspiracine pneumonija nenustatyta, tačiau esant jos rizikai kvetiapino skiriama atsargiai.

Vidurių užkietėjimas ir žarnų obstrukcija

Vidurių užkietėjimas yra žarnų obstrukcijos rizikos veiksnys. Gauta pranešimų apie vidurių užkietėjimą ir žarnų obstrukciją, pasireiškusius vartojant kvetiapino (žr. 4.8 skyrių). Tarp šių pranešimų yra ir mirties atvejų, įvykusių buvus didesnei žarnų obstrukcijos rizikai, t.y. kartu daugelį žarnų peristaltiką lėtinančių vaistų vartojusiems ir (arba) galėjusiems nepranešti apie pasireiškusius vidurių užkietėjimo simptomus pacientams. Pasireiškus žarnų obstrukcijai arba nepraeinamumui, pacientą reikia atidžiai stebėti ir skubiai gydyti.

Venų tromboembolija (VTE)

Vartojusiems antipsichotinius vaistus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichotikais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą kvetiapinu ir gydymo metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie pankreatito atvejus. Nors pankreatito rizikos veiksnių buvo nustatyta ne visais pateikus į rinką praneštais atvejais, tačiau daugelis pacientų jų turėjo – tai buvo padidėjusi trigliceridų koncentracija (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholinių gėrimų vartojimas.

Papildoma informacija

Ūminių vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymo kvetiapinu ir divalproeksu ar ličio preparatų deriniu tyrimų duomenų turima nedaug; visgi, toks kombinuotas gydymas buvo gerai toleruojamas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrių). Tyrimų duomenimis, papildomas gydomasis poveikis pasireiškė trečią gydymo savaitę.

Kvetiapino tabletėse yra laktozės.

Šio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės deficitas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį CNS, kartu su kitais centrinio veikimo vaistiniais preparatais ir alkoholiniais gėrimais vartojamas atsargiai.

CYP3A4 yra pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas.

Sąveikos tyrimų, atliktų su sveikais savanoriais, duomenimis, pavartojus 25 mg kvetiapino kartu su CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, kvetiapino AUC padidėjo 5-8 kartus. Tuo remiantis, draudžiama vartoti kvetiapino kartu su CYP3A4 inhibitoriais. Vartojant kvetiapino, nerekomenduojama vartoti greipfrutų sulčių.

Daugelio dozių tyrimo metu tirta iki kepenų fermentų induktoriaus karbamazepino ir kartu su juo vartojamo kvetiapino farmakokinetika. Kartu vartojant karbamazepiną, reikšmingai padidėjo kvetiapino klirensas, vidutiniškai 13 % sumažėjo jo sisteminė ekspozicija (plotas po koncentracijos kreive, AUC), tačiau poveikis kai kuriems pacientams buvo stipresnis. Dėl sąveikos su karbamazepinu gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje. Tai gali turėti įtakos gydymo kvetiapinu veiksmingumui.

Kvetiapino vartojant kartu su kitu mikrosominių fermentų induktoriumi – fenitoinu, kvetiapino klirensas ženkliai padidėja - maždaug 450 proc. Pacientams, kurie vartoja kepenų fermentų aktyvumą didinančių vaistinių preparatų, kvetiapino galima skirti tik tuomet, jei gydytojas nusprendžia, jog gydymo galima nauda bus didesnė nei gydymo kepenų fermentų aktyvumą didinančiais vaistiniais preparatais nutraukimo rizika. Svarbu gydymą fermentų aktyvumą didinančiais vaistiniais preparatais keisti palaipsniui. Jei reikia, šie preparatai gali būti pakeisti kepenų fermentų aktyvumo nedidinančiais preparatais (pvz., natrio valproatu) (žr. 4.4 skyrių).

Kartu vartojami antidepresantai imipraminas (CYP2D6 inhibitorius) ar fluoksetinas (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi.

Kartu vartojami vaistai nuo psichozės risperidonas ir haloperidolis reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi. Kartu vartojamas tioridazinas didina kvetiapino klirensą maždaug 70 proc.

Kartu vartojamas cimetidinas kvetiapino farmakokinetikos neveikia.

Ličio farmakokinetikos kartu vartojamas kvetiapinas neveikia.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu palyginus ličio ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams su placebo ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikiu, papildomo gydymo ličiu grupės pacientams dažniau negu papildomo gydymo placebu grupės užfiksuota ekstrapiramidinių sutrikimų (ypač tremoras), mieguistumas ir svorio prieaugis (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojant natrio valproatą ir kvetiapiną, natrio valproato ir kvetiapino farmakokinetika kliniškai reikšmingai nepakito. Retrospektyviojo vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba jų abiejų, tyrimo metu leukopenija ir neutropenija šių vaistinių preparatų derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau negu bet kurios monoterapijos grupės.

Formalių sąveikos su dažnai vartojamas širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

Kartu su vaistiniais preparatais, kurie trikdo elektrolitų pusiausvyrą arba ilgina QT intervalą, kvetiapino skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmasis trimestras

Nedidelis kiekis publikuotų duomenų (apie 300 – 1000 nėštumų baigčių), įskaitant atskirus pranešimus ir kelis stebėjimo tyrimus, kvetiapino sukeliamos apsigimimų rizikos padidėjimo nerodo. Vis dėlto, visi turimi duomenys daryti tvirtų išvadų neleidžia. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Taigi nėštumo metu kvetiapino skiriama tik tada, kai laukiamas gydomasis poveikis yra didesnis už galimą pavojų.

Trečiasis trimestras

Naujagimiams, kurių motinos vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant kvetiapiną) trečiojo nėštumo trimestro metu, gresia nepageidaujamas poveikis, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių sunkumas ir trukmė po gimimo gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie ažitaciją, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, mieguistumą, kvėpavimo sutrikimą ar maitinimo sutrikimą. Taigi, tokiems naujagimiams būtina atidi stebėsena.

Žindymas

Remiantis labai nedideliu publikuotų pranešimų apie kvetiapino išskyrimą į moters pieną duomenų kiekiu, informacija apie terapinėmis dozėmis vartojamo kvetiapino išskyrimą yra prieštaringa. Nesant tvirtų duomenų būtina nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar NANTARID vartojimą atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Kvetiapino poveikis žmogaus vaisingumui netirtas. Žiurkėms nustatytas su padidėjusia prolaktino koncentracija susijęs poveikis, tačiau tiesioginės reikšmės žmonėms jis neturi (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį CNS, gali sutrikti budrumo reikalaujantys gebėjimai.

Todėl pacientams reikia patarti, kad jie nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol jų individuali reakcija į kvetiapiną nežinoma.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios kvetiapino nepageidaujamos reakcijos (≥ 10 %) yra mieguistumas, galvos svaigimas, galvos skausmas, burnos džiūvimas, nutraukimo simptomai, padidėjusi trigliceridų koncentracija serume, padidėjusi bendrojo (ypač MTL) cholesterolio koncentracija, sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija, svorio prieaugis, sumažėjusi hemoglobino koncentracija ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių vartojant kvetiapiną, dažnis nurodomas žemiau pateikiamoje lentelėje (1 lentelė) laikantis Medicinos mokslų tarptautinių organizacijų tarybos (CIOMS) rekomendacijų (CIOMS III darbo grupė, 1995).

1 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

¹ Žr. 4.4 skyrių.

² Gali pasireikšti mieguistumas, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis, toliau vartojant kvetiapiną, jis dažniausiai praeina.

³ Kai kurių kvetiapiną vartojančių pacientų serume nustatomas besimptomis transaminazių (ALT, AST) ar GGT koncentracijos padidėjimas (bet kuriuo metu tris kartus ir daugiau viršijanti didžiausią leistiną ribą) Kvetiapiną vartojant toliau, šių fermentų koncentracijos paprastai su­nor­malėja.

⁴Kvetiapinas (kaip ir kiti a₁ adrenoreceptorius blokuojantys vaistai nuo psichozės) dažnai gali sukelti ortostatinę hipotenziją, pasireiškiančią galvos svaigimu, taip pat tachikardiją ir kai kuriems pacientams - sinkopę, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis apskaičiuotas remiantis tik duomenimis, gautais patiekus į rinką kvetiapino greito atpalaidavimo formas.

⁶Bent vieną kartą nustatyta gliukozės koncentracija kraujyje nevalgius ³ 126 mg/dl (³ 7 mmol/l) arba kitu laiku ³ 200 mg/dl (³ 11,1 mmol/l).

⁷Vartojant kvetiapiną, disfagija pasireiškė dažniau nei vartojant placebą tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.

⁸Skaičiuojant atvejus, kai kūno svoris priaugo > 7 % palyginus su buvusiu iki gydymo. Suaugusiesiems dažniausiai pasireiškia pirmosiomis gydymo savaitėmis.

⁹Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu vertinant nutraukimo simptomus, dažniausiai pastebėta nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo per savaitę po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo.

¹⁰ Bent vieną kartą nustatyta trigliceridų koncentracija ≥ 200 mg/dl (³ 2,258 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams).

¹¹ Bent vieną kartą nustatyta cholesterolio koncentracija ≥ 240 mg/dl (³ 6,2064 mmol/l) (18 metų ir vyresniems pacientams) arba ≥ 150 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (jaunesniems kaip 18 metų pacientams). Labai dažnai nustatyta MTL cholesterolio koncentracija ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Vidutinis pokytis pacientams, kuriems ji padidėjo, buvo 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

¹² Žr. tekstą žemiau.

¹³ Bent vieną kartą nustatytas trombocitų kiekis ≤ 100 x 10⁹ litre.

¹⁴Remiantis klinikinių tyrimų metu gautais pranešimais apie kreatino kinazės koncentracijos kraujyje padidėjimą kaip nepageidaujamą reiškinį, nesusijusį su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁵ Bet kuriuo laiku nustatyta prolaktino koncentracija vyresniems kaip 18 metų pacientams vyrams > 20 mg/l (> 869,56 pmol/l), moterims > 30 mg/l (> 1304,34 pmol/l).

¹⁶ Dėl to pacientas gali pargriūti.

¹⁷ Bet kuriuo laiku nustatyta DTL cholesterolio koncentracija vyrams < 40 mg/dl (1,025 mmol/l), moterims < 50 mg/dl (1,282 mmol/l).

¹⁸ Įskaičiuoti pacientai, kurių koreguotas QT intervalas, buvęs < 450 ms. trukmės, pailgėjo ≥ 30 ms. ir pasidarė ≥ 450 ms. Placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų metu vidutinis pokytis ir pacientų, kuriems nustatytas klinikai reikšmingas pailgėjimas, procentas kvetiapino ir placebo grupėse buvo panašus.

¹⁹Bent vieną kartą nustatytas nukrypimas nuo >132 mmol/l iki <132 mmol/l.

²⁰Pranešimų apie mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį gauta vartojant Kvetiapino XR ar netrukus po jo vartojimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

²¹ Žr. 5.1 skyrių.

²² Visų tyrimų, įskaitant atvirus jų tęsinius, metu sumažėjusi hemoglobino koncentracija (≤ 13 g/dl [8,07 mmol/l] vyrams, ≤ 12 g/dl [7,45 mmol/l] moterims) bent kartą nustatyta 11 % kvetiapino vartojusių pacientų.  Vidutinis didžiausias hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, bet kuriuo laiku nustatytas šiems pacientams, buvo 1,5 g/dl.

²³ Gautų pranešimų duomenimis, dažnai kartu būdavo tachikardija, galvos svaigimas, ortostatinė hipotenzija ir (arba) širdies ar kvėpavimo takų liga.

²⁴Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/l) koncentracija, TTH – didesnė kaip 5 mIU/l koncentracija.

²⁵Remiantis padidėjusio vėmimo dažnio senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) duomenimis.

²⁶ Visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu užfiksuoti neutrofilų skaičiaus pokyčiai, kai iki gydymo jų buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, bet kuriuo laiku gydant rasta < 0,5 x 10⁹/l, nustatyta ryški neutropenija (< 0,5 x 10⁹/l) ir infekcija (žr. 4.4 skyrių)

²⁷ Visų klinikinių tyrimų metu bet kuriuo laiku užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Eozinofilų nukrypimai >1x 10⁹/l bet kuriuo metu.

²⁸Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Neutrofilų nukrypimai ≤ 3x10⁹/l bet kuriuo metu.

²⁹Remiantis visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu gautais pranešimais apie metabolinį sindromą.

³⁰ Klinikiniuose tyrimuose kai kuriems pacientams stebėtas metabolinio sindromo daugiau nei vieno metabolinio sindromo faktoriaus (svorio, lipidų ir gliukozės koncentracijos kraujyje) pablogėjimas.

³¹ Žr.4.6 skyrių.

³² Gali pasireikšti iš karto pradėjus gydymą ar šiek tiek vėliau ir būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal bradikardijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimus visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu.

Aprašyta atvejų, kai vartojant neuroleptikus pailgėjo QT intervalas, pasireiškė skilvelių aritmija, ištiko staigi mirtis dėl neaiškios priežasties, sustojo širdis, prasidėjo torsades de pointes tipo aritmija. Tokie poveikiai laikomi būdingais šiai vaistinių preparatų grupei.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams būdingos tokios pačios NRV kaip aukščiau aprašytos suaugusiems. Žemiau pateikiamoje lentelėje nurodytos NRV, kurių vaikams ir paaugliams (10‑17 metų) pasireiškia dažniau negu suaugusiems, ir tos, kurių suaugusiems nenustatyta.

2 lentelė. Su kvetiapino vartojimu susijusios NRV vaikams ir paaugliams, kurių jiems pasireiškė dažniau negu suaugusiesiems, arba kurių suaugusiesiems nenustatyta

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000).

¹ Bet kuriuo laiku pacientams iki 18 metų nustatyta prolaktino koncentracija: > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) berniukams, > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) mergaitėms. Mažiau kaip 1% pacientų nustatyta prolaktino koncentracija > 100 μg/l.

² Dviejų trumpalaikių (3‑6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų su vaikais ir paaugliais, metu bet kuriuo laiku nustatytas padidėjimas virš kliniškai reikšmingos ribos, adaptuotos pagal Nacionalinių sveikatos institutų kriterijus, arba > 20 mmHg (sistolinis) ar > 10 mmHg (diastolinis).

³ Pastaba: irzlumo pasireiškimo dažnis atitinka nustatytą suaugusiesiems, tačiau jo klinikinė reikšmė vaikams ir paaugliams gali būti kitokia.

⁴ Žr. 5.1 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Dauguma pastebėtų simptomų ir požymių (mieguistumas, sedacija, tachikardija, hipotenzija) buvo sustiprėjusio veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio pasekmės.

Perdozavus gali pailgėti QT intervalas, prasidėti traukuliai, ištikti epilepsinė būklė, išsivystyti rabdomiolizė, susilpnėti kvėpavimas, susilaikyti šlapimas, sutrikti orientacija, pasireikšti delyras ir (arba) ažitacija, ištikti koma ir mirtis. Pacientams, sergantiems sunkiomis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, perdozavimo sukeliamų sutrikimų pavojus gali būti didesnis (žr. 4.4 skyriuje „Ortostatinė hipotenzija“).

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio kvetiapinui nėra. Įvykus sunkiam apsinuodijimui, reikia atsižvelgti į kelių vaistų pavartojimo galimybę ir intensyviai gydyti: užtikrinti bei palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, pakankamą oksigenaciją ir plaučių ventiliaciją, stebėti bei palaikyti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą.

Publikuotais duomenimis, delyrą, ažitaciją ir aiškų anticholinerginį sindromą galima gydyti fizostigminu (1-2 mg nuolat registruojant EKG). Vis dėlto tai nėra rekomenduojamas standartinis gydymas, nes fizostigminas gali bloginti širdies laidumą. Fizostigmino galima skirti tik kai nėra EKG pokyčių. Jeigu yra širdies ritmo sutrikimas, bet kurio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba išsiplėtęs QRS intervalas, fizostigmino skirti negalima.

Rezorbcijos trikdymo perdozavus poveikis netirtas, tačiau gali būti tikslinga plauti skrandį (jei įmanoma, per valandą po perdozavimo), taip pat gali būti tikslinga duoti gerti aktyvintosios anglies.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią refraktorinę hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t.y. skirti skysčių į veną ir (arba) simpatomimetikų, tačiau netinka epinefrinas ir dopaminas, kadangi kvetiapinui užblokavus alfa receptorius gali pasunkėti hipotenzija dėl beta receptorių stimuliavimo.

Pacientui, kol atsigaus, reikia atidžios gydytojo priežiūros ir stebėjimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05A H04

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra netipinis vaistas nuo psichozės Nepakitęs kvetiapinas ir norkvetiapinas (aktyvus metabolitas, randamas žmogaus plazmoje) sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinas ir norkvetiapinas turi afinitetą smegenų serotonino (5HT₂) bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad toks antagonizmo receptoriams derinys, kai selektyvumas 5HT2 receptoriams yra didesnis negu D2, įtakoja klinikines antipsichozines savybes ir silpną nepageidaujamą poveikį ekstrapiramidinei sistemai. Kvetiapinas ir norkvetiapinas neturi pastebimo afiniteto benzodiazepinų receptoriams, tačiau turi didelį afinitetą histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams, vidutinį afinitetą adrenerginiams alfa₂ receptoriams bei vidutinį ar didelį afinitetą kelių porūšių muskarino receptoriams. Įtakos kvetiapino terapiniam antidepresiniam veiksmingumui gali turėti norkvetiapino sukeliamas norepinefrino nešiklio slopinimas ir dalinis agonizmas 5HT₁A.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino veiksmingumą rodo ir antipsichozinio veikimo mėginiai, pvz., vengimo sąlyginio reflekso. Kvetiapinas taip pat blokuoja dopamino agonistų veikimą, vertinamą pagal elgesio arba elektrofiziologinius pokyčius, ir didina dopamino metabolitų koncentracijas (tai yra D₂ receptorių blokavimo neurocheminis rodmuo.

Atliekant nepageidaujamo poveikio ekstrapiramidinei sistemai ikiklinikinius tyrimus, nustatytas netipinio (kitokio negu standartinių vaistų nuo psichozės) pobūdžio kvetiapino veikimas. Ilgai vartojamas kvetiapinas per didelio dopamino D₂ receptorių jautrumo nesukelia. D₂ receptorius blokuojančios kvetiapino dozės sukelia tik silpną katalepsiją. Ilgai vartojamas kvetiapinas selektyviai veikia limbinę sistemą, sukeldamas depoliarizacinę mezolimbinės (bet ne nigrostriatinės) sistemos dopamino turinčių neuronų blokadą. Trumpai ir ilgai vartojamas kvetiapinas sukelia minimalų distonijas skatinantį poveikį haloperidoliu įjautrintoms ar anksčiau negavusioms vaistų Cebus beždžionėms (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Trys placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kurių metu šizofrenija sergantys pacientai vartojo įvairias kvetiapino dozes, neparodė skirtingo ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo ar būtinybės skirti anticholinerginių vaistinių preparatų dažnio vartojant jo ir placebo. Placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu vertintas fiksuotų kvetiapino dozių (75-750 mg per parą) poveikis, skirtingo ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo ar būtinybės skirti anticholinerginių vaistinių preparatų dažnio taip pat neparodė. Ilgalaikis greito atpalaidavimo formų kvetiapino veiksmingumas šizofrenijos atkryčių profilaktikai aklais klinikiniais tyrimais nepatikrintas. Vis dėlto atvirų tyrimų metu kvetiapinas buvo veiksmingas šizofrenija sergančių pacientų, kuriems pasireiškė palanki pradinė reakcija į gydymą, būklės klinikiniam pagerėjimui palaikyti tęsiant gydymą – tai rodo šio vaistinio preparato, vartojamo ilgai, tam tikro veiksmingumo galimybę.

Bipolinis sutrikimas

Atlikti 4 placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kurių metu vertintas kvetiapino iki 800 mg paros dozių poveikis gydant vidutinio sunkumo ir sunkius manijos epizodus. Dviejų iš jų metu kvetiapinas vartotas monoterapijai, kitų dviejų – kartu su ličiu arba divalproeksu. Ekstrapiramidinių sutrikimų pasireiškimo ar būtinybės skirti anticholinerginių vaistų dažnio skirtumų vartojant kvetiapiną ir placebą nenustatyta.

2 monoterapijos klinikiniai tyrimai parodė geresnį už placebo kvetiapino veiksmingumą vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų simptomams, kurie buvo vertinami po 3 ir 12 savaičių, palengvinti. Ilgalaikių kvetiapino veiksmingumo vėlesnių manijos ar depresijos epizodų profilaktikai tyrimų duomenų nėra. Kvetiapino vartojimo kartu su divalproeksu ar ličiu ūminiams vidutinio sunkumo ir sunkiems manijoms epizodams gydyti duomenų, gautų po 3 ir 6 savaičių, yra nedaug, tačiau sudėtinis gydymas jais buvo toleruojamas gerai. Gauti duomenys rodo suminį poveikį po 3 savaičių, tačiau kitas tyrimas suminio poveikio po 6 savaičių neparodė.

Pacientams, kuriems kvetiapinas buvo veiksmingas, vidutinė paros dozė paskutinę savaitę buvo apie 600 mg, maždaug 85 % iš jų vartojo 400-800 mg.

Atlikti keturi 8 savaičių trukmės klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo I ar II tipo bipolinio sutrikimo vidutinio sunkumo ir sunkių depresijos epizodų patyrę pacientai. Kvetiapino greito atpalaidavimo formos 300 mg ir 600 mg dozių poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu placebo vertinant pagal vidutinį pagerėjimą pagal MADRS skalę ir reakciją, apibūdinamą kaip MADRS bendrojo rodmens pagerėjimas bent 50% palyginus su buvusiu iki gydymo. Poveikio dydžio skirtumų 300 mg ir 600 mg greito atpalaidavimo formos kvetiapino dozes vartojusiems pacientams nenustatyta.

Šių dviejų tyrimų tęstinė fazė parodė, kad pacientų, kuriems buvo veiksminga greito atpalaidavimo formos kvetiapino 300 arba 600 mg dozė, ilgalaikis gydymas šiuo vaistiniu preparatu yra veiksmingesnis negu placebu depresijos (bet ne manijos) simptomų požiūriu.

Atlikti 2 atkryčio profilaktikos tyrimai, kurių metu vertintas kvetiapino derinio su nuotaikos stabilizatoriais poveikis pacientams, anksčiau patyrusiems manijos, depresijos ir mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų. Kvetiapino derinio su nuotaikos stabilizatoriais poveikis buvo pranašesnis negu nuotaikos stabilizatorių monoterapija pagal laikotarpio iki bet kurio nuotaikos sutrikimo (manijos, depresijos arba mišraus) atkryčio pailgėjimą. Kvetiapinas vartotas 2 kartus per parą (paros dozė buvo 400-800 mg) kartu su ličiu arba valproatu.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams palyginus su placebo ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikiu nustatyta, kad vidutinio pagerėjimo pagal YMRS skalę skirtumas tarp papildomo gydymo ličiu ir placebu grupių pacientų buvo 2,8 balo. Atsakas (YMRS rodiklio pagerėjimas bent 50% palyginus su pradiniu) papildomo gydymo ličiu grupės pacientams pasireiškė 11 % dažniau negu placebo (atitinkamai 79 % ir 68 %).

Vienas ilgalaikis (iki 2 metų trukmės gydymo) tyrimas, kurio metu vertintas veiksmingumas atkryčio profilaktikai manijos, depresijos ir mišrių nuotaikos sutrikimų epizodų patyrusiems pacientams, parodė, kad kvetiapinas yra pranašesnis už placebą pagal laikotarpio iki bet kurio nuotaikos sutrikimo (manijos, depresijos, mišraus), susijusio su I tipo bipoliniu sutrikimu, atkryčio pailgėjimą. Nuotaikos sutrikimo reiškinių pasireiškė 91 (22,5 %) kvetiapino grupės, 208 (51,5 %) placebo grupės ir 95 (26,1 %) ličio grupės pacientų. Palyginus pacientų, kuriems buvo veiksmingas kvetiapinas, tolesnio gydymo duomenis nebuvo nustatyta, kad kvetiapino pakeitimas ličiu pailgintų laikotarpį iki nuotaikos sutrikimo reiškinio atsinaujinimo.

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad 2 kartus per parą vartojamas kvetiapinas yra veiksmingas nuo šizofrenijos ir manijos, nors kvetiapino farmakokinetinis pusinis periodas yra apie 7 val. Tą taip pat pagrindžia pozitronų emisijos tomografijos tyrimo duomenys, kurie rodo, kad prie 5HT₂ ir D₂ receptorių kvetiapinas būna prisijungęs iki 12 val. Didesnių kaip 800 mg paros dozių saugumas ir veiksmingumas netirtas.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija ir bipolinio sutrikimo manijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino ir placebo buvo panašus (šizofrenija sergantiems pacientams 7,8 % vartojant kvetiapino ir 8% vartojant placebo, bipolinio sutrikimo manijos faze sergantiems pacientams atitinkamai – 11,2 % ir 11,4 %). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu ir bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu ekstrapiramidinių simptomų vartojant kvetiapino pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo bipolinio sutrikimo depresijos faze sirgę pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant kvetiapino buvo 8,9 %, vartojant placebo – 3,8 %. Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu ekstrapiramidinių simptomų iš viso pasireiškė 5,4 % pailginto atpalaidavimo formos kvetiapiną ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių didžiuoju depresijos sutrikimu. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo didžiuoju depresiniu sutrikimu sirgę senyvo amžiaus pacientai, metu suminis ekstrapiramidinių simptomų pasireiškimo dažnis vartojant pailginto atpalaidavimo formos kvetiapiną buvo 9 %, vartojant placebo – 2,3 %. Nė vienas nepageidaujamas reiškinys (pvz., akatizija, ekstrapiramidiniai sutrikimai, tremoras, diskinezija, distonija, nenustygimas, nevalingi raumenų susitraukimai, psichomotorinis hiperaktyvumas, raumenų stingulys) nepasireiškė daugiau kaip 4 % jokios grupės pacientų, sirgusių bipolinio sutrikimo depresijos faze ar didžiuoju depresiniu sutrikimu.

Trumpalaikių (3-8 savaičių) fiksuotos dozės (50-800 mg per parą) placebu kontroliuojamų tyrimų metu 50 mg kvetiapino per parą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 0,8 kg, vartoję 600 mg – 1,4 kg, vartoję 800 mg – mažiau, o vartoję placebo – 0,2 kg svorio. 7 % ar daugiau kūno svorio priaugo 5,3% 50 mg kvetiapino per parą, 15,5 % 400 mg kvetiapino per parą (600 mg ar 800 mg kvetiapino per parą vartojusių pacientų procentinė dalis buvo mažesnė) ir 3,7 % placebo vartojusių pacientų.

6 savaičių trukmės atsitiktinės atrankos tyrimo metu ličio ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikį ūmine manija sergantiems suaugusiems pacientams lyginant su placebo ir pailginto atpalaidavimo formos kvetiapino derinio poveikiu, nepageidaujamų reiškinių patyrė daugiau (63 %) pailginto atpalaidavimo formos kvetiapiną ir litį vartojusių pacientų negu vartojusių pailginto atpalaidavimo formos kvetiapiną ir placebą (48 %). Gautais saugumo duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų papildomo gydymo ličiu grupės pacientams (16,8 %) pasireiškė dažniau negu placebo (6,6 %) (dažniausiai tai buvo drebulys, užfiksuotas 15,6 % ličio ir 4,9 % placebo grupės pacientų). Mieguistumas taip pat dažniau pasireiškė gydymo pailginto atpalaidavimo formos kvetiapinu ir papildomai ličiu grupės pacientams (12,7 %) negu pailginto atpalaidavimo formos kvetiapinu ir placebo (5,5 %). Be to, gydymo laikotarpiu ≥ 7% svorio priaugo daugiau papildomo gydymo ličiu grupės pacientų (8,0 %) negu placebo (4,7 %).

Ilgesnės trukmės atkryčio profilaktikos tyrimai turėjo 4-36 savaičių atvirąjį periodą, kurio metu pacientai vartojo kvetiapino, ir paskesnį atsitiktinės atrankos nutraukimo laikotarpį, kurio metu pacientai buvo atsitiktinai atrinkti vartoti kvetiapino arba placebo. Vartoti kvetiapino atrinkti pacientai per atvirąjį periodą priaugo vidutiniškai 2,56 kg, o iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos – 3,22 kg (palyginus su svoriu atvirojo periodo pradžioje). Vartoti placebo atrinkti pacientai per atvirąjį periodą priaugo vidutiniškai 2,39 kg, o iki randomizuoto periodo 48-os savaitės pabaigos – 0,89 kg (palyginus su svoriu atvirojo periodo pradžioje).

Placebu kontroliuojamų senyvų su demencija susijusia psichoze sergančių pacientų tyrimų metu nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių dažnis 100 paciento metų vartojus kvetiapino nebuvo didesnis negu vartojus placebo.

Trumpalaikių placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų metu mažiau kaip 1,5x 10⁹/l neutrofilų bent kartą rasta 1,9% kvetiapino vartojusių ir 1,5% placebą vartojusių pacientų (skaičiuojant tik tuos, kuriems iki gydymo neutrofilų buvo ≥ 1,5x 10⁹/l), nuo > 0,5 iki < 1 x 10⁹/l – po 0,2 % kvetiapiną ir placebą vartojusių pacientų. Visų klinikinių tyrimų (placebu kontroliuojamų, atvirų ir su lyginamuoju vaistiniu preparatu) metu pacientams, , kurių kraujyje iki šio vaisto vartojimo neutrofilų buvo ≥ 1,5x 10⁹/l) metu, vėliau vartojus kvetiapino mažiau kaip 0,5x 10⁹/l neutrofilų bent kartą rasta 0,29%, o < 0,5 x 10⁹/l – 0,21 %.

Vartojant kvetiapino, priklausomai nuo dozės sumažėdavo skydliaukės hormonų koncentracijos. TSH koncentracijos pokyčių užfiksuota 3,2 % kvetiapino ir 2,7 % placebo vartojusių pacientų. Reciprokinių, potencialiai reikšmingų klinikai T₃ ar T₄ ir kartu TSH koncentracijos pokylių šių tyrimų metu pasitaikė retai, o pastebėtieji jų pokyčiai nebuvo susiję su klinikiniais hipotirozės simptomais.

Bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijos ryškiausiai sumažėdavo per pirmąsias 6 kvetiapino vartojimo savaites, ilgalaikio gydymo metu jos toliau nemažėdavo. Maždaug 2/3 atvejų kvetiapino poveikis bendrojo ir laisvojo T₄ koncentracijoms išnyko jo vartojimą nutraukus (nepriklausomai nuo jo trukmės).

Katarakta, lęšiuko drumstis

Klinikinio tyrimo metu lyginant potencialų kataraktą sukeliantį kvetiapino (200-800 mg per parą) ir risperidono (2-8 mg per parą) poveikį šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams nustatyta, kad bent 21 mėn. kvetiapino vartojusių pacientų, kurių lęšiuko drumsties laipsnis padidėjo, dalis (4 %) nebuvo didesnė negu tiek pat laiko vartojusių risperidono (10%).

Vaikų populiacija

Klinikinis veiksmingumas

Kvetiapino veiksmingumas ir saugumas manijai gydyti tirti atliekant 3 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą tyrimą (n = 284, dalyvavo 10‑17 metų pacientai iš JAV). Apie 45 % tyrime dalyvavusių pacientų taip pat buvo diagnozuotas dėmesio trūkumo hiperaktyvumo sutrikimas. Be to, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222, dalyvavo 13‑17 metų pacientai). Į abu tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, turėję žinomų kvetiapino neveiksmingumo rizikos veiksnių. Gydymas kvetiapino buvo pradedamas nuo 50 mg per parą, antrą dieną dozė buvo didinama iki 100 mg per parą, vėliau – iki tikslinės (manija sergantiems pacientams – 400‑600 mg per parą, sergantiems šizofrenija – 400‑800 mg per parą) pridedant po 100 mg per parą, o paros dozę padalijant į 2‑3 vienkartines.

Manijos tyrimo metu YMRS (Young Mania Rating Scale – jauno amžiaus pacientų manijos vertinimo skalė) bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) mažiausių kvadratų metodu apskaičiuoto vidutinio pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojant 400 mg Kvetiapino per parą buvo –5,21, o vartojant 600 mg Kvetiapino per parą –6,56. Atsakas (YMRS pagerėjimas ≥ 50 %) pasireiškė 64 % 400 mg Kvetiapino per parą, 58% 600 mg Kvetiapino per parą ir 37 % placebą vartojusių pacientų.

Šizofrenijos tyrimo metu PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – pozityvių ir negatyvių sindromų skalė) bendrojo rodmens (aktyvus gydymas minus placebas) mažiausių kvadratų metodu apskaičiuoto vidutinio pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, skirtumas vartojant 400 mg Kvetiapino per parą buvo –8,16, o vartojant 800 mg Kvetiapino per parą –9,29. Nei maža (400 mg per parą), nei didelė (800 mg per parą) kvetiapino dozė nesukėlė geresnio negu placebas poveikio vertinant pagal procentą pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, apibūdintas kaip PANSS bendrojo rodmens sumažėjimas ≥ 30 %. Vis dėlto pažymėtina, kad didesnės dozės manijos ir šizofrenijos gydymo grupėse atsakas pasireiškė mažesniam pacientų skaičiui.

Trečias trumpalaikis placebu kontroliuojamas pailgino atpalaidavimo formos kvetiapino monoterapijos tyrimas neįrodė veiksmingumo bipolinio sutrikimo depresijos faze sergantiems 10-17 metų vaikams ir paaugliams.

Duomenų apie poveikio palaikymą ar atkryčio profilaktiką šios amžiaus grupės pacientams nėra.

Klinikinis saugumas

Atliekant aukščiau aprašytus trumpalaikius pediatrinius kvetiapino tyrimus, ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė: šizofrenijos tyrimo metu – 12,9 % ir 5,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 3,6 % ir 1,1 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1% kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimų metu ≥ 7 % svorio, palyginus su pradiniu, priaugo 17 % ir 2,5 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 12,5 % kvetiapino ir 6 % placebo grupės pacientų. Su savižudybe susijusių reiškinių šizofrenijos tyrimo metu patyrė 1,4 % ir 1,3 %, bipolinio sutrikimo manijos fazės tyrimo metu – 1,0 % ir 0 %, o bipolinio sutrikimo depresijos fazės tyrimo metu – atitinkamai 1,1% kvetiapino ir 0 % placebo grupės pacientų. Pastarojo tyrimo ilgalaikės tęstinės stebėjimo fazės metu buvo dar 2 tokie reiškiniai 2 pacientams, iš kurių vienas tuo metu vartojo kvetiapiną.

Ilgalaikis saugumas

Papildomų saugumo duomenų gauta tęsiant trumpalaikių tyrimų metu pradėtą gydymą (pacientų n = 380) 26 savaičių trukmės atviro tyrimo metu. Kvetiapino paros dozė jo metu buvo koreguojama 400-800 mg ribose. Gauta pranešimų apie vaikams ir paaugliams padidėjusį kraujospūdį. Be to, vaikams ir paaugliams dažniau negu suaugusiems pacientams nustatytas padidėjęs apetitas, ekstrapiramidinių simptomų ir padidėjusi prolaktino koncentracija serume (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vertinant svorio prieaugį, klinikai reikšmingu laikytas pagal normalų ilgalaikį augimą koreguotas kūno masės indekso padidėjimas, sudaręs bent 0,5 standartinio nuokrypio. Šį kriterijų atitiko 18,3 % pacientų, bent 26 savaites vartojusių kvetiapiną.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas gerai absorbuojamas ir ekstensyviai metabolizuojamas. Maistas neturi reikšmingos įtakos kvetiapino biologiniam prieinamumui. Aktyvaus metabolito norkvetiapino didžiausia pusiausvyrinė molinė koncentracija sudaro 35 % atitinkamos kvetiapino koncentracijos. Vartojant registruotas dozes, kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika būna tiesinė

Pasiskirstymas

Maždaug 83% kvetiapino būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto kvetiapino, nepakitęs vaistas išmatose ir šlapime sudaro mažiau kaip 5 %. Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Daugiausia norkvetiapino susidaro ir eliminuojama veikiant CYP3A4.

Maždaug 73 % radioaktyvumo randama šlapime, 21 % – išmatose.

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keli jo metabolitai (įskaitant norkvetiapiną) silpnai slopina žmogaus citochromo P450 izofermentus 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 in vitro, bet tik kai koncentracijos maždaug 5-50 kartų viršija susidarančias žmogui vartojant 300-800 mg per parą. Remiantis šių tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis, kad kartu vartojamas kvetiapinas kliniškai reikšmingai slopintų nuo citochromo P450 priklausomą kitų vaistų metabolizmą. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, citochromo P450 izofermentus kvetiapinas gali indukuoti. Vis dėlto atliekant specialų sąveikos psichoze sergančių pacientų organizme tyrimą, citochromo P450 izofermentų aktyvumo padidėjimo vartojant kvetiapino nenustatyta.

Eliminacija

Kvetiapino pusinis eliminacijos periodas yra apie 7 val., norkvetiapino – apie 12 val. Vidutinė laisvojo kvetiapino ir jo aktyvaus metabolito žmogaus plazmoje norkvetiapino molinė dozės dalis, išskiriama su šlapimu, yra mažesnė kaip 5 %.

Ypatingos populiacijos

Lytis

Kvetiapino farmakokinetika vyrų ir moterų organizme nesiskiria.

Senyvas amžius

Vidutinis kvetiapino klirensas senyvų žmonių organizme yra maždaug 30-50 % mažesnis negu 18-65 metų suaugusiųjų.

Sutrikusi inkstų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min/1,73 m²) sergančių žmonių organizme būna maždaug 25 % mažesnis, tačiau individualus klirensas išlieka tokiose ribose kaip sveikiems žmonėms.

Sutrikusi kepenų funkcija

Vidutinis kvetiapino plazminis klirensas žmonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi (sergančių stabilia alkoholine ciroze) organizme būna maždaug 25 % mažesnis. Didelė kvetiapino dalis metabolizuojama kepenyse, todėl pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, plazmoje turėtų susidaryti didesnė koncentracija. Jiems gali tekti koreguoti šio vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos duomenys gauti tiriant 9 vaikus (10‑12 metų amžiaus) ir 12 paauglių, kuriems vartojant po 400 mg kvetiapino 2 kartus per parą buvo nusistovėjusi pusiausvyrinė būklė. Esant pusiausvyrinei būklei, pagal dozę koreguota nepakitusio kvetiapino koncentracija 10‑17 metų vaikų ir paauglių plazmoje paprastai būdavo panaši kaip suaugusiųjų, C_max vaikams buvo ties viršutine suaugusiems nustatyto diapazono riba. Aktyvaus metabolito norkvetiapino AUC 10‑12 metų vaikų plazmoje buvo didesnis negu suaugusiųjų 62 %, C_max – 49 %, 13‑17 metų paauglių – atitinkamai 28 % ir 14 %.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Eilė genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo genotoksinio poveikio neparodė. Esant kliniškai reikšmingai ekspozicijai, laboratoriniams gyvūnams rasta šių ilgalaikiais klinikiniais tyrimais nepatvirtintų nukrypimų: pigmento sankaupų skydliaukėje (žiurkėms); skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, sumažėjusi T3 koncentracija plazmoje, sumažėjusi hemoglobino koncentracija bei sumažėjęs eritrocitų ir leukocitų skaičius (Cynomolgus beždžionėms); lęšių drumstis ir katarakta (šunims) (dėl kataraktos ir lęšiuko drumsties žr. 5.1 skyrių).

Tiriant toksinį poveikį triušių embrionų ir vaisių vystymuisi, dažniau rasta vaisių karpalinių ar tarsalinių linkių. Tai nustatyta esant akivaizdžiam poveikiui motinoms (pvz., sumažėjusiam svorio prieaugiui), kai jų ekspozicija buvo panaši kaip didžiausią terapinę dozę vartojantiems žmonėms arba šiek tiek už ją didesnė. Šio radinio reikšmė žmonėms nežinoma.

Tiriant poveikį žiurkių vaisingumui, nustatytas ribinis patinų vaisingumo sumažėjimas, pseudovaikingumų, prailgėjusių lytinio neaktyvumo (diestrus) periodų, pailgėjusių intervalų iki lytinio akto ir mažiau vaikingumų. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusia prolaktino koncentracija ir dėl rūšinių hormoninės reprodukcijos reguliacijos skirtumų tiesioginės reikšmės žmogui neturi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

NANTARID 100 mg plėvele dengtos tabletės

Tablečių šerdis:

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K29-32

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė:

Hipromeliozė 6 cP

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Geltonas geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/Al lizdinė plokštelė.

Pakuotės dydžiai:

NANTARID 100 mg plėvele dengtos tabletės

30, 60, 90 tablečių (lizdinių plokštelių pakuotėje)

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.