Nebivolol Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebivolol Torrent 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio (atitinka 5,45 mg nebivololio hidrochlorido).

Pagalbinė medžiaga: vienoje tabletėje yra 143,48 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Baltos arba beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos, nuožulniais kraštais nedengtos tabletės, su kryžmine laužimo vagele vienoje pusėje ir lygios kitoje pusėje.

Tabletę galima padalyti į keturias lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas.

Papildomas lengvo ar vidutinio sunkumo lėtinio, stabilaus širdies nepakankamumo gydymas senyviems pacientams (≥ 70 metų), gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas:

Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., stikline vandens) valgio metu arba nevalgius.

Hipertenzija

Suaugę pacientai

Paros dozė yra viena tabletė (5 mg). Ją geriausia gerti tokiu pačiu paros laiku. Tabletes galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Kraujospūdį mažinantis poveikis tampa akivaizdus po 1–2 savaičių gydymo. Kartais optimalus poveikis pasireiškia tik po 4 savaičių.

Kombinuotas gydymas su kitais antihipertenziniais preparatais

Galima gydyti vien beta adrenoblokatoriais arba jais kartu su kitais antihipertenziniais preparatais. Iki šiol papildomas antihipertenzinis poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai Nebivolol Torrent 5 mg buvo vartojama kartu su hidrochlorotiazido 12,5–25 mg doze.

Pacientai, sergantys inkstų funkcijos nepakankamumu

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg. Jei reikia, paros dozę galima didinti iki 5 mg.

Pacientai, sergantys kepenų funkcijos nepakankamumu

Duomenų apie pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas ar sutrikimas, yra nedaug. Todėl Nebivolol Torrent 5 mg tablečių šiems pacientams vartoti negalima.

Pagyvenę pacientai

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg. Jei reikia, paros dozę galima didinti iki 5 mg. Tačiau dėl ribotos gydymo patirties vyresniems kaip 75 metų pacientams šio vaistinio preparato reikia skirti atsargiai ir gydymo metu juos atidžiai stebėti.

Vaikai ir paaugliai

Nebivolol Torrent 5 mg nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymą reikia pradėti laipsniškai didinant dozę, kol bus pasiekta geriausia individuali palaikomoji dozė.

Pacientų lėtinis širdies nepakankamumas turi būti stabilus be ūmių nepakankamumo epizodų per paskutines šešias savaites. Rekomenduojama, kad gydantis gydytojas turėtų lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patirties.

Pacientams, kurie vartoja širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių preparatų, įskaitant diuretikus ir (arba) digoksiną ir (arba) AKF inhibitorius ir (arba) angiotenzino II antagonistus, šių vaistų dozavimas per paskutines dvi savaites prieš pradedant gydyti nebivololiu turi būti stabilus.

Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gydymo pradžioje dozę kas 1‑2 savaitės reikia didinti tokiu būdu: kartą per parą geriamą 1,25  dozę pradžioje didinti iki 2,5 mg, po to iki 5 mg ir galiausiai iki 10 mg.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg nebivololio kartą per parą.

Po pradinės ir kiekvienos padidintos dozės pavartojimo pacientą mažiausiai 2 val. turi stebėti patyręs gydytojas, kad būtų užtikrintas klinikinės būklės (ypač atsižvelgiant į kraujospūdį, širdies dažnį, laidumo sutrikimą, širdies nepakankamumo pasunkėjimo požymius) stabilumas.

Nuo nepageidaujamų reiškinių galima apsaugoti visus didžiausia rekomenduojama doze gydomus pacientus. Prireikus vartojamą dozę galima palaipsniui mažinti, o po to vėl ją tinkamai padidinti.

Jeigu dozės didinimo metu pasunkėja širdies nepakankamumas arba atsiranda vaistinio preparato netoleravimas, pirmiausiai rekomenduojama sumažinti nebivololio dozę arba, jei reikia, nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą (pasireiškus sunkiai hipotenzijai, pasunkėjus širdies nepakankamumui, susijusiam su ūmine plaučių edema, ištikus kardiogeniniam šokui, atsiradus simptominei bradikardijai ar AV blokadai).

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu dažniausiai yra ilgalaikis. Nerekomenduojama gydymo nebivololiu nutraukti staiga, nes tai gali sąlygoti laikiną širdies nepakankamumo pasunkėjimą. Jei gydymą nutraukti būtina, dozę reikia laipsniškai mažinti per pusę kas savaitę.

Tabletes galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Pacientai, sergantys inkstų funkcijos nepakankamumu

Esant lengvam ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui, dozės koreguoti nereikia, nes ji kiekvienam pacientui nustatoma individualiai, didinant iki didžiausios toleruojamos dozės. Pacientų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino kiekis serume ≥ 2,83 mg/dl), gydymo patirties nėra, todėl jiems nebivololio vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, sergantys kepenų funkcijos nepakankamumu

Pacientų, sergančių kepenų funkcijos nepakankamumu, gydymo patirties yra nedaug, todėl jiems nebivololio vartoti draudžiama.

Pagyvenę pacientai

Tokiems ligoniams dozės koreguoti nereikia, kadangi ji kiekvienam pacientui nustatoma individualiai, didinant iki didžiausios toleruojamos dozės.

Vaikai ir paaugliai

Vaikams ir jaunesniems negųu 18 metų paaugliams Nebivolol Torrent 5 mg tablečių vartoti nerekomenduojama, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei preparato medžiagai.
• Kepenų funkcijos nepakankamumas arba kepenų funkcijos sutrikimas.
• Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas ar širdies nepakankamumo dekompensacijos epizodai, kuriuos būtina gydyti į veną leidžiamais inotropinį poveikį sukeliančiais medikamentais.
• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą.
• Antro ar trečio laipsnio širdies blokada.
• Buvęs bronchų spazmas ar sirgta bronchinė astma.
• Negydyta feochromocitoma.
• Metabolinė acidozė.
• Bradikardija (širdies dažnis < 60 k. per minutę prieš pradedant gydymą).
• Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mmHg).
• Sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Šie įspėjimai ir atsargumo priemonės taikomos apskritai beta adrenoreceptorių antagonistams.

Anestezija

Beta adrenoreceptorių blokados tęsimas sumažina aritmijų riziką įvadinės narkozės ir intubacijos metu. Jei beta adrenoreceptorių blokada nutraukiama dėl paciento paruošimo operacijai, beta adrenoreceptorių antagonistų vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 24 valandoms iki jo. Tam tikrų miokardą slopinančių anestetikų, pvz., ciklopropano, eterio ar trichloroetileno, reikia vartoti atsargiai. Nuo nervo klajoklio reakcijų pacientą galima apsaugoti, suleidus į veną atropino.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Apskritai beta adrenoreceptorių antagonistų nereikėtų skirti pacientams, sergantiems negydomu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN), nebent jų būklė yra stabilizuota.

Pacientams, sergantiems išemine širdies liga, gydymą beta adrenoreceptorių antagonistais reikia nutraukti laipsniškai mažinant dozę, t. y. per 1–2 savaites. Jei reikia, tuo pat metu galima pradėti pakaitinį gydymą, kad krūtinės angina nepasunkėtų.

Beta adrenoreceptorių antagonistai gali sukelti bradikardiją. Jei ramybės būklės metu pulso dažnis sumažėja iki mažiau kaip 50–55 kartų per minutę ir (arba) atsiranda simptomų, rodančių bradikardiją, reikia mažinti dozę.

Atsargiai beta adrenoreceptorių antagonistų reikia skirti:

• pacientams, turintiems periferinės kraujotakos sutrikimų (Raynaud ligą ar sindromą, protarpinį šlubumą), nes šie sutrikimai gali pasunkėti;
• pacientams, sergantiems pirmo laipsnio širdies blokada, kadangi beta adrenoblokatoriai daro neigiamą poveikį jaudinimo sklidimo laikui;
• pacientams, sergantiems Prinzmetal angina, kadangi dėl neatsverto alfa adrenoreceptorių sąlygoto vainikinių arterijų susitraukimo beta adrenoreceptorių antagonistai gali dažninti ir ilginti krūtinės anginos priepuolius.

Metabolizmas, endokrininė sistema

Nebivololis neveikia gliukozės kiekio diabetu sergančių pacientų organizme. Vis dėlto diabetu sergančius ligonius nebivololiu reikia gydyti atsargiai, nes jis gali slėpti tam tikrus hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Hipertiroze sergantiems ligoniams beta adrenenoreceptorius blokuojantys preparatai gali slėpti tachikardijos simptomus. Jų vartojimą nutraukus staigiai, simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sistema

Pacientams, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga, beta adrenoreceptorių antagonistų reikia skirti atsargiai, nes gali pasunkėti kvėpavimo takų susiaurėjimas.

Kitokia būklė

Psoriaze sirgusius pacientus beta adrenoreceptorių antagonistais galima gydyti tik gerai apvarsčius.

Beta adrenoreceptorių antagonistai gali padidinti jautrumą alergenams ir pasunkinti anafilaksinę reakciją.

Pradėjus nebivololiu gydyti lėtinį širdies nepakankamumą, pacientą būtina reguliariai stebėti. Informacijos apie dozavimą ir vartojimo būdą pateikta 4.2 skyriuje. Staigiai gydymo nutraukti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (žr. 4.2 skyrių.

Nebivololiu ir kartu verapamilio ar diltiazemo grupės kalcio kanalų blokatoriais, I klasės antiaritminiais preparatais bei centrinio poveikio antihipertenziniais vaistiniais preparatais gydyti nerekomenduojama (dar žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Šios sąveikos taikomos apskritai beta adrenoreceptorių antagonistams.

Nerekomenduojama derinti kartu su šiais preparatais:

• I klasės antiaritminiais preparatais (chinidinu, hidrochinidinu, cibenzolinu, flekainidu, dizopiramidu, lidokainu, meksiletinu, propafenonu), kadangi gali sustiprėti poveikis jaudinimo sklidimo per atrioventrikulinį mazgą laikui ir sustiprėti neigiamas inotropinis poveikis;
• verapamilio ar diltiazemo grupės kalcio kanalų blokatoriais, kadangi galimas neigiamas poveikis kontrakcijaicijai ir jaudinimo sklidimui per atrioventrikulinį mazgą. Verapamilio suleidus į veną, beta adrenoblokatorių vartojusiems pacientams gali pasireikšti sunki hipotenzija ir atrioventrikulinė blokada;
• centrinio poveikio antihipertenziniais preparatais (klonidinu, guanfacinu, moksonidinu, metildopa, rilmenidinu), kadangi dėl centrinio simpatinės nervų sistemos tonuso sumažėjimo (širdies dažnio suretėjimas, išstūmimo frakcijos sumažėjimas, vazodilatacija) gali pasunkėti širdies nepakankamumas.Staigus šių medikamentų nutraukimas, ypač prieš beta adrenoblokatorių vartojimo nutraukimą, gali didinti „rikošetinės hipertenzijos“ riziką.

Atsargiai reikia derinti su šiais preparatais:

• III klasės antiaritminiais preparatais (amjodaronu), kadangi gali sustiprėti poveikis jaudinimo sklidimo per atrioventrikulinį mazgą laikui;
• halogenintais inhaliuojamaisiais anestetikais, kadangi beta adrenoreceptorių antagonistų vartojant kartu su anestetikais, gali susilpnėti refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Paprastai reikia vengti staigaus beta adrenoblokatorių vartojimo nutraukimo. Anesteziologas turi būti informuotas, jei pacientas vartoja nebivololį;
• insulinu ir geriamaisiais antidiabetiniais preparatais. Nors nebivololis neveikia gliukozės kiekio, tačiau gali slėpti tam tikrus hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Apsvarstyti reikia derinimą su šiais preparatais:

• rusmenės glikozidais, kadangi vartojant kartu gali pailgėti jaudinimo sklidimo per atrioventrikulinį mazgą laikas.

Nebivololio klinikinių tyrimų metu tokios sąveikos nenustatyta. Nebivololis neveikia digoksino kinetikos;

• dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriais (amlodipinu, felodipinu, lacidipinu, nifedipinu, nikardipinu, nimodipinu, nitrendipinu), kadangi vartojant kartu gali didėti hipotenzijos rizika, taip pat negalima atmesti tolesnio skilvelio funkcijos silpnėjimo rizikos pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu;
• antipsichoziniais preparatais, antidepresantais (tricikliais, barbitūratais ar fenotiazinais), kadangi vartojant kartu gali sustiprėti hipotenzinis beta adrenoblokatorių poveikis (suminis poveikis);
• nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistiniais preparatais (NPVP), nors jie įtakos kraujospūdį mažinančiam nebivololio poveikiui neturi;
• Simpatikomimetikais, kadangi vartojant kartu gali būti neutralizuojamas beta adrenenoreceptorių antagonistų poveikis. Beta adrenerginiai preparatai gali sąlygoti neatsvertą simpatikomimetikų, sukeliančių alfa ir beta adrenerginį poveikį, alfa adrenerginį aktyvumą (hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir širdies blokados riziką).

Farmakokinetinė sąveika

Kadangi nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentas, todėl kartu vartojant šį fermentą slopinančių vaistinių preparatų, ypač paroksetino, fluoksetino, tioridazino ar chinidino, gali padidėti nebivololio kiekis kraujo plazmoje ir kartu didelės bradikardijos bei nepageidaujamų reiškinių rizika.

Kartu vartojant cimetidino, padidėjo nebivololio kiekis kraujo plazmoje, tačiau klinikinis poveikis nekito. Kartu vartojamas ranitidinas neveikė nebivololio farmakokinetikos. Jei nebivololio geriama valgio metu, o antacidinių preparatų tarp valgių, šiais medikamentais kartu gydyti galima.

Kartu su nebivololiu vartojant nikardipino, šiek tiek padidėjo abiejų vaistinių preparatų kiekis kraujo plazmoje, tačiau klinikinis poveikis nekito. Kartu vartojamas alkoholis, furozemidas ar hidrochlorotiazidas neveikė nebivololio farmakokinetikos. Nebivololis neveikia varfarino farmakokinetikos ir farmakodinamikos.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo metu

Nebivololiui būdingas farmakologinis poveikis, dėl kurio jis gali sukelti kenksmingą poveikį nėštumo eigai ir (arba) vaisiui (naujagimiui). Paprastai beta adroreceptorių blokatoriai mažina placentos perfuziją. Tai siejama su augimo sulėtėjimu, intrauterinine mirtimi, abortu ar priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis (pvz., hipoglikemija ir bradikardija). Jei gydymas beta adrenoreceptorių blokatoriais yra būtinas, geriau gydyti beta₁ selektyviais adrenoreceptorių blokatoriais.

Nebivololio nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jei gydymas nebivololiu yra būtinas, gimdos ir placentos kraujotaka bei vaisiaus augimas turi būti stebimi. Atsiradus neigiamam poveikiui nėštumui ar vaisiui, reikia skirti alternatyvų gydymo būdą. Naujagimis turi būti atidžiai stebimas. Hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai dažniausiai pasireiškia per pirmas 3 dienas.

Vartojimas žindymo laikotarpiu

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad nebivololio išsiskiria su motinos pienu. Nėra žinoma, ar šis vaistas yra išskiriamas su moters pienu. Dauguma beta adrenoblokatorių, ypač lipofilinių junginių, tokių kaip nebivololis ir jo veiklieji metabolitai, patenka į motinos pieną įvairiais kiekiais. Dėl to vartojant nebivololio žindymas nerekomenduojamas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinaminiai tyrimai rodo, kad nebivololis neveikia psichomotorinės funkcijos. Vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali pasireikšti galvos svaigimas ir nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai, atsiradę lėtinio širdies nepakankamumo ar pirminės hipertenzijos gydymo metu, išvardinti atskirai, kadangi skiriasi šių ligų patogenezė.

Žemiau pateiktų nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip:

¹ Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas LŠN sergantiems pacientams yra gauti vieno placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1 067 nebivololį vartoję pacientai ir 1 061 placebą vartojęs pacientas, metu. Šiame tyrime iš viso 449 nebivololį vartoję pacientai (42,1%) paminėjo bent jau galimai priežastiniu ryšiu susijusias nepageidaujamas reakcijas, palyginti su 334 placebą vartojusiais pacientais (31,5%).

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie nebivololio perdozavimą nėra.

Simptomai

Beta blokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmai ir ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Perdozavimo ar padidėjusio jautrumo atveju pacientas turi būti atidžiai stebimas ir gydomas intensyvios terapijos skyriuje. Reikia matuoti gliukozės kiekį kraujyje. Nuo vaisto likučių absorbcijos iš virškinimo trakto gali apsaugoti skrandžio plovimas ir aktyvintosios anglies bei vidurių laisvinamųjų preparatų skyrimas. Gali reikėti dirbtinio kvėpavimo. Bradikardiją ar plačias nervo klajoklio reakcijas reikia gydyti atropinu ar metilatropinu. Hipotenzija ir šokas turi būti gydomi plazma ar jos pakaitalais ir, jei reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorius blokuojantį poveikį gali neutralizuoti lėtai į veną leidžiamas izoprenalino hidrochloridas (pradedant nuo maždaug 5 mikrogramų per minutę dozės) arba dopaminas (pradedant nuo 2,5 mikrogramų per minutę dozės) tol, kol pasireiškia reikiamas poveikis. Jei toks gydymas neveiksmingas, izoprenalino galima leisti kartu su dopaminu. Jei ir toks gydymas nesukelia norimo poveikio, galima į veną leisti 50–100 mikrogramų/kg kūno svorio gliukagono dozę. Prireikus po valandos injekciją galima pakartoti, po to, jei reikia, galima gliukagono infuzuoti į veną po 70 mikrogramų/kg kūno svorio per valandą. Sunkiais gydymui nepasiduodančios bradikardijos atvejais galima implantuoti širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai, ATC kodas – C07AB12.

Nebivololis yra dviejų enantiomerų, SRRR-nebivololio (arba d-nebivololio) ir RSSS-nebivololio (arba l-nebivololio) racematas. Jam būdingas dvejopas farmakologinis poveikis.

• Jis konkurenciniu būdu ir selektyviai blokuoja beta adrenoreceptorius (šį poveikį sąlygoja SRRR-enantiomeras (d-enantiomeras).
• Dėl sąveikos su L-arginino ar azoto oksido tiekimu jis šiek tiek plečia kraujagysles.

Pavienės ir kartotinės nebivololio dozės mažina širdies dažnį ir kraujospūdį ramybės būklės bei krūvio metu tiek asmenims, kurių kraujospūdis normalus, tiek pacientams, kurių kraujospūdis padidėjęs. Antihipertenzinis poveikis išlieka ir ilgalaikio gydymo metu.

Terapinės nebivololio dozės antagonistinio poveikio alfa adrenooreceptoriams nesukelia.

Tiek skubaus, tiek ilgalaikio gydymo nebivololiu metu hipertenzija sergantiems pacientams sumažėja sisteminių kraujagyslių pasipriešinimas. Nepaisant širdies dažnio sumažėjimo, širdies išstumiamo kraujo tūrio ramybės būklės ir krūvio metu sumažėjimas gali būti ribojamas dėl sistolinio kraujo tūrio padidėjimo. Klinikinė šių hemodinamikos skirtumų, palyginti su kitais beta-1 receptorių antagonistais, svarba nebuvo visiškai ištirta.

Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis stiprina NO sukeliamą kraujagyslių reakciją į acetilcholiną (ACh), kuri pacientams, kuriems yra endotelio disfunkcija, būna susilpnėjusi.

In vitro ir in vivo tyrimai su gyvūnais rodo, kad nebivololis neturi vidinio simpatikomimetinio aktyvumo.

Mirtingumo ir sergamumo placebu kontroliuojami tyrimai, atlikti su ≥ 70 metų (amžiaus mediana – 75,2 metai) 2 128 pacientais, sergančiais stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu su sumažėjusia arba nesumažėjusia kairiojo skilvelio išstumimo frakcija (vidutinė KSIF: 36 ± 12,3%, pasiskirstymas toks: mažesnė kaip 35% KSIF buvo 56% pacientų, 35%-45% KSIF – 25% pacientų ir didesnė kaip 45% KSIF – 19% pacientų), kurie buvo stebimi 20 mėnesių, rodo, kad ligoniams, nebivololio pradėjusiems vartoti gydymo įprastiniais preparatais metu, reikšmingai pailgėjo laikas iki mirties ar hospitalizacijos dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis), o santykinė rizika sumažėjo 14% (absoliutus sumažėjimas – 4,2%). Rizikos sumažėjimas pasireiškė po 6 mėnesių gydymo ir išliko visu gydymo laikotarpiu (vidutinė gydymo trukmė – 18 mėnesių). Nebivololio poveikis nepriklausė nuo tiriamųjų amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos. Gydymo nauda mirtingumui nuo visų priežasčių statistiškai reikšmingai nuo placebo vartojusių grupės nesiskyrė (absoliutus sumažėjimas – 2,3%).

Nebivololiu gydytiems pacientams sumažėjo staigios mirties dažnis (4,1% palyginti su 6,6%, santykinis sumažėjimas: 38%).

In vitro ir in vivo tyrimai su gyvūnais parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės membraną stabilizuojančio poveikio nerodo.

Sveikiems savanoriams nebivololis reikšmingo poveikio didžiausiam pratimų pajėgumui ar ištvermei neturėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Per burną pavartoti abu nebivololio enantiomerai absorbuojami greitai. Maistas nebivololio absorbcijos neveikia. Nebivololio galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Nebivololis metabolizuojamas ekstensyviai, iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololis metabolizuojamas aliciklinio ir aromatinio hidroksilinimo, N-dealkilinimo ir gliukuroninimo būdu. Be to, atsiranda hidroksimetabolitų gliukuronidų. Nebivololio metabolizmas, vykstantis aromatinio hidroksilinimo būdu, yra nuo CYP2D6 priklausomo genetinio oksidacinio polimorfizmo pagrindas. Išgerto nebivololio vidutinis biologinis prieinamumas pacientų, kurių metabolizmas greitas, organizme yra 12%, pacientų, kurių metabolizmas lėtas, organizme - beveik visiškas. Kai apykaita pusiausvyrinė ir dozavimas nekeičiamas, pacientų, kurių organizme metabolizmas greitas, kraujo plazmoje didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija būna maždaug 23 kartus didesnė, negu pacientų, kurių organizme metabolizmas greitas. Bendra nepakitusio vaistinio preparato ir aktyvių metabolitų didžiausia koncentracija kraujo plazmoje skiriasi 1,3–1,4 karto. Dėl skirtingo metabolizmo greičio nebivololio dozę visuomet reikia nustatyti kiekvienam pacientui individualiai. Pacientams, kurių organizme metabolizmas lėtas, gali reikėti mažesnės dozės.

Pacientų, kurių metabolizmas greitas, organizme nebivololio enantiomerų pusinės eliminacijos laikas yra vidutiniškai 10 valandų. Pacientų, kurių metabolizmas lėtas, organizme šis laikas yra 3–5 kartus ilgesnis. Pacientams, kurių metabolizmas greitas, kraujo plazmoje RSSS-enantiomero kiekis yra šiek tiek didesnis nei SRRR-enantiomero. Pacientų, kurių metabolizmas lėtas, organizme šis skirtumas yra didesnis. Pacientų, kurių metabolizmas greitas, organizme abiejų enantiomerų hidroksimetabolitų pusinės eliminacijos laikai yra vidutiniškai 24 valandos, o pacientųs, kurių metabolizmas lėtas, organizme šis laikas yra dvigubai ilgesnis.

Daugumos pacientų (kurių metabolizmas greitas) kraujo plazmoje pastovi nebivololio koncentracija nusistovi per 24 valandas, pastovi hidroksimetabolitų koncentracija - per kelias paras.

Vartojant 1 – 30 mg dozę, koncentracija kraujo plazmoje yra proporcinga dozei, Amžiur nebivololio farmakokinetikos neveikia.

Plazmoje abu nebivololio enantiomerai daugiausia prisijungia prie albumino.

Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 98,1% SRRR-nebivololio ir 97,9% RSSS-nebivololio. Praėjus savaitei po pavartojimo, 38% dozės yra išskiriama su šlapimu ir 48% su išmatomis. Nepakitusio nebivololio su šlapimu išsiskiria mažiau nei 0,5% dozės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinės plokštelės

Pakuočių dydžiai: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 100 arba 500 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.