ARCOXIA

Tarptautinis pavadinimas	Etorikoksibas
Vaisto stiprumas	30mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/08/1419
Registratorius	Merck Sharp & Dohme, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2008.12.31
Vaistas perregistruotas	2012.06.04

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

ARCOXIA 30 mg plėvele dengtos tabletės

  

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 30 mg etorikoksibo. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

30 mg tabletėje: 1,3 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

  

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės (tabletės).

30 mg tabletės yra mėlynai žalios, obuolio formos, abipus išgaubtos, vienoje jų pusėje yra žyma "101", kitoje – "ACX 30".

  

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

ARCOXIA yra skirtas suaugusiems pacientams bei 16 metų ir vyresniems paaugliams osteoartrito (OA), reumatoidinio artrito (RA) ir ankilozinio spondilito simptominiam gydymui bei ūminio podagrinio artrito sukelto skausmo ir uždegimo požymių lengvinimui. 

ARCOXIA yra skirtas suaugusiems pacientams bei 16 metų ir vyresniems paaugliams odontologinės operacijos sukelto vidutinio stiprumo skausmo trumpalaikiam malšinimui.

Skirti pacientui selektyvų COX-2 inhibitorių galima tik įvertinus bendrąją riziką asmeniškai pacientui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metoda

Dozavimas

Kadangi didėjant etorikoksibo dozei ir ilgėjant vartojimo trukmei padidėja širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų pavojus, vaistinį preparatą reikia skirti kiek įmanoma trumpiau ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir organizmo atsaką į gydymą (žr. 4.3, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

 

Osteoartritas

Rekomenduojama dozė yra 30 mg vieną kartą per parą. Kai kada pacientams, kuriems simptomai mažėja nepakankamai, dozės padidinimas iki 60 mg vieną kartą per parą gali padidinti veiksmingumą. Jeigu teigiamo gydymo poveikio nėra, reikia apsvarstyti kitas gydymo pasirinktis.

 

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą.

 

Ankilozinis spondilitas

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą.

Esant ūminiam skausmui etorikoksibą galima vartoti tik ūminių simptomų laikotarpiu.

 

Ūminis podagrinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 120 mg vieną kartą per parą. Ūminio podagrinio artrito klinikinių tyrimų metu etorikoksibas buvo vartojamas 8 paras.

 

Skausmas po odontologinės operacijos

Rekomenduojama dozė yra 90 mg vieną kartą per parą, galima vartoti ne ilgiau kaip 3 paras. Kai kuriems pacientams greta minėto trijų dienų gydymo ARCOXIA kurso po operacijos gali prireikti papildomo nuskausminimo.

Didesnės negu rekomenduojamosios kiekvienai indikacijai dozės arba neveikė stipriau, arba nebuvo tirtos. Todėl: 

OA simptomų gydymui negalima vartoti didesnės kaip 60 mg dozės per parą.

RA ir ankilozinio spondilito simptomų gydymui negalima vartoti didesnės kaip 90 mg dozės per parą.

Ūminei podagrai gydyti negalima skirti didesnės kaip 120 mg dozės per parą ir ilgiau kaip 8 paras.

Ūminio skausmo po odontologinės operacijos malšinimui negalima viršyti 90 mg dozės per parą, o vartoti galima ne ilgiau kaip 3 paras.

 

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia. Kaip ir vartojant kitus vaistinius preparatus, gydyti senyvus pacientus reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

 

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodmuo 5 - 6), nepaisant indikacijos, neviršyti 60 mg vieną kartą per parą dozės. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child‑Pugh rodmuo 7 - 9), nepaisant indikacijos, negalima viršyti 30 mg vieną kartą per parą dozės.

Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, yra nedaug, todėl patariama būti atsargiems. Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo ≥ 10), nėra, todėl tokiems pacientams etorikoksibo skirti draudžiama (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

 

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kreatinino klirensas ³ 30 ml/min, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min, etorikoksibo skirti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

 

Vaikų populiacija

Etorikoksibo jaunesniems kaip 16 metų vaikams ir paaugliams skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

 

Vartojimo metodas

ARCOXIA yra skirtas vartoti per burną, jį galima vartoti valgio metu arba nevalgius. ARCOXIA vartojant nevalgius, jo veikimas gali prasidėti greičiau. Tai reikia prisiminti, kai simptomus būtina palengvinti greitai.

 

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Aktyvi peptinė opa arba aktyvus kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).
• Pacientai, kuriems po acetilsalicilo rūgšties arba NVNU, įskaitant ir COX-2 (ciklooksigenazės‑2) inhibitorius, pavartojimo pasireiškė bronchų spazmas, ūminis rinitas, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė arba alergijos tipo reakcijų.
• Nėštumas ir žindymas (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).
• Sunkus kepenų veiklos sutrikimas (albumino koncentracija serume < 25 g/l arba Child-Pugh rodmuo ≥ 10).
• Apskaičiuotasis inkstų kreatinino klirensas < 30 ml/min.
• Jaunesni kaip 16 metų vaikai ir paaugliai. 
• Uždegiminė žarnų liga.
• Stazinis širdies nepakankamumas (II - IV klasės pagal NYHA).
• Arterine hipertenzija sergantys pacientai, kuriems kraujospūdis nuolat didesnis kaip 140/90 mmHg ir nėra pakankamai kontroliuojamas.
• Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujagyslių liga.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Virškinimo traktas

Etorikoksibu gydytiems pacientams pasitaikė viršutinio virškinimo trakto komplikacijų (perforacijų, opų ar kraujavimų). Kai kurios iš jų baigėsi mirtimi.

Reikia būti atsargiems, skiriant gydymą pacientams, kuriems dažniausiai yra virškinimo trakto komplikacijų, gydant NVNU, rizika: senyviems pacientams, pacientams, kartu vartojantiems bet kurį kitą NVNU arba acetilsalicilo rūgštį, arba pacientams, kurie sirgo virškinimo trakto liga – opalige arba jiems kraujavo iš virškinimo trakto.

Virškinimo trakto nepageidaujamo poveikio (virškinimo trakto opų ar kitų virškinimo trakto komplikacijų) rizika papildomai padidėja, kai etorikoksibo vartojama kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis). Saugumo virškinimo traktui duomenys reikšmingai nesiskyrė, kai ilgalaikiuose klinikiniuose tyrimuose buvo vartojama selektyvių COX-2 inhibitorių kartu su acetilsalicilo rūgštimi, palyginus su NVNU vartojimu kartu su acetilsalicilo rūgštimi (žr. 5.1 skyrių).

 

Širdies ir kraujagyslių sistema

Klinikiniai tyrimai rodo, kad selektyvių COX-2 inhibitorių grupė gali būti susijusi su trombozinių reiškinių rizika (ypač miokardo infarkto (MI) ir insulto), palyginus su placebu ir kai kuriais NVNU. Kadangi didinant etorikoksibo dozę ir vartojimo trukmę gresia didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, reikia kiek įmanoma trumpiau vartoti mažiausią veiksmingą vaisto paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir organizmo atsaką į gydymą (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientus, kuriems yra reikšmingų širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti etorikoksibu galima tik atidžiai tai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

COX-2 selektyvūs inhibitoriai turi nepakankamą antitrombocitinį poveikį, todėl jie negali pakeisti acetilsalicilo rūgšties, vartojamos širdies ir kraujagyslių tromboembolinių ligų profilaktikai. Dėl to antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

 

Poveikis inkstams

Inkstų prostaglandinai gali kompensaciškai palaikyti inkstų perfuziją. Taigi, vartojant etorikoksibą, kai inkstų perfuzija yra pablogėjusi, gali pasigaminti mažiau prostaglandinų, dėl to dar labiau sumažėti inkstų kraujotaka ir sutrikti jų funkcija. Pacientams, kurių inkstų veikla yra labai sutrikusi, kuriems yra nekompensuotas širdies nepakankamumas ar cirozė, tokio poveikio rizika didžiausia. Reikia pagalvoti apie inkstų funkcijos stebėseną tokiems pacientams.

 

Skysčių susilaikymas, edema ir hipertenzija

Pacientams, vartojantiems etorikoksibą, kaip ir kitus prostaglandinų sintezę slopinančius vaistinius preparatus, pasitaikė skysčių susilaikymas, edema ir hipertenzija. Visi nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant etorikoksibą, gali būti susiję su stazinio širdies nepakankamumo simptomų atsiradimu arba pasikartojimu. Informaciją apie etorikoksibo dozės ir atsako ryšį rasite 5.1 skyriuje. Atsargumo priemonių reikia imtis pacientams, kurie serga širdies nepakankamumu, kairiojo skilvelio disfunkcija arba arterine hipertenzija, ir pacientams, kuriems jau buvo tinimų dėl bet kurios kitos priežasties. Reikia imtis tinkamų priemonių, įskaitant etorikoksibo vartojimo nutraukimą, jei šių pacientų būklė akivaizdžiai blogėja. 

Vartojant etorikoksibą, ypač didelėmis dozėmis, dažniau ir sunkiau negu vartojant kai kuriuos kitus NVNU ir selektyvius COX-2 inhibitorius gali pasireikšti hipertenzija. Todėl, prieš pradedant gydyti etorikoksibu, reikia sureguliuoti kraujospūdį (žr. 4.3 skyrių), o gydymo etorikoksibu metu kraujospūdžio matavimui reikia skirti didelį dėmesį. Kraujospūdį reikia stebėti dvi savaites nuo gydymo pradžios ir reguliariai vėliau. Jei kraujospūdis reikšmingai padidėja, reikia svarstyti apie alternatyvų gydymą.

 

Poveikis kepenims

Klinikiniuose tyrimuose pastebėta, kad maždaug 1 % pacientų, iki vienerių metų vartojusių etorikoksibą po 30 mg, 60 mg ir 90 mg vieną kartą per parą, alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas buvo padidėjęs (tris ir daugiau kartų didesnis už viršutinę normos ribą).

Reikia stebėti pacientus, kuriems yra sutrikusią kepenų funkciją rodančių simptomų ir (arba) yra gautas nenormalus kepenų veiklos tyrimas. Jei atsiranda kepenų nepakankamumo požymių arba jei kepenų funkcijos tyrimų pokyčių (tris kartus didesnių už viršutinę normos ribą) aptinkama nuolat, etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Bendrai

Jei gydymo metu sutrinka kurios nors anksčiau minėtos paciento organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir apsvarstyti, ar etorikoksibo vartojimo nevertėtų nutraukti. Senyviems pacientams, taip pat kuriems yra inkstų, kepenų ar širdies sutrikimų, reikalinga tinkama medicininė priežiūra. 

Daug skysčių netekę pacientai etorikoksibą turi pradėti vartoti atsargiai. Prieš pradedant gydyti etorikoksibu, patartina koreguoti skysčių kiekį.

NVNU ir kai kuriuos selektyvius COX-2 inhibitorius vartojant jiems jau esant rinkoje buvo pastebėtos labai retos sunkios odos reakcijos, kai kurios iš jų pasibaigusios mirtimi, įskaitant eksfoliacinį dermatitą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui yra didžiausia; daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį. Etorikoksibą vartojusiems pacientams buvo pastebėtos sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., anafilaksija ir angioedema (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi padidėjusio jautrumo reakcija į bet kurį vaistą, vartojant kai kuriuos selektyvius COX-2 inhibitorius padidėja odos reakcijų rizika. Vos tik pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Etorikoksibas gali maskuoti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius. 

Reikia būti atsargiems, kai etorikoksibas vartojamas kartu su varfarinu arba kitais geriamaisiais antikoaguliantais (žr. 4.5 skyrių).

Etorikoksibo, kaip ir visų ciklooksigenazę (prostaglandinų sintezę) slopinančių vaistinių preparatų, pastoti ketinančioms moterims vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6, 5.1 ir 5.3 skyrius). 

ARCOXIA tabletėse yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems yra retų paveldimų sutrikimų: galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Geriamieji antikoaguliantai. Pacientams, kurių kraujo krešėjimo rodikliai, nuolatos gydantis varfarinu, buvo stabilūs, etorikoksibo po 120 mg per parą vartojimas buvo siejamas su maždaug 13 % padidėjusiu protrombino laiku, apibūdinamu tarptautiniu normuotu santykiu INR (International Normalised Ratio). Todėl, kai geriamuosius antikoaguliantus vartojantiems pacientams pradedamas gydymas etorikoksibu arba keičiama jo dozė, reikia atidžiai stebėti protrombino laiką, apibūdinamą INR, ypač pirmosiomis dienomis (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikai, AKF inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai. NVNU gali sumažinti diuretikų ir kitų antihipertenzinių vaistų veikimą. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi (pvz., skysčių netekę arba senyvi pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi), kartu paskyrus AKF inhibitorių arba angiotenzino II receptorių blokatorių ir ciklooksigenazę slopinantį vaistą, inkstų veikla gali dar labiau pablogėti, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą (dažniausiai laikiną). Šią sąveiką reikia prisiminti stebint etorikoksibo kartu su AKF inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatorių vartojančius pacientus. Dėl to tokį derinį reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi gauti pakankamai skysčių bei reikia apsvarstyti, ar pradėjus sudėtinį gydymą ir periodiškai vėliau nevertėtų stebėti inkstų veiklą.

Acetilsalicilo rūgštis. Tiriant sveikus žmones, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, etorikoksibas, vartojamas po 120 mg vieną kartą per parą, neturėjo įtakos acetilsalicilo rūgšties (po 81 mg vieną kartą per parą) antitrombocitiniam veikimui. Etorikoksibo galima vartoti kartu su acetilsalicilo rūgšties dozėmis, skiriamomis širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai (mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis). Tačiau, kai mažos acetilsalicilo rūgšties dozės vartojamos kartu su etorikoksibu, gali padažnėti VT opų ar kitų komplikacijų, lyginant su vieno etorikoksibo vartojimu. Etorikoksibo nerekomenduojama vartoti kartu su didesnėmis negu širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai skiriamomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis ar kitais NVNU (žr. 5.1 ir 4.4 skyrius). 

Ciklosporinas ir takrolimuzas. Nors šių vaistų sąveika su etorikoksibu netirta, jų vartojimas kartu su bet kuriuo NVNU gali padidinti ciklosporino ar takrolimuzo toksinį poveikį inkstams. Etorikoksibą vartojant kartu su šiais vaistais reikia stebėti inkstų veiklą.

 

Farmakokinetinė sąveika

Etorikoksibo poveikis kitų vaistų farmakokinetikai

Litis. NVNU mažina ličio išskyrimą pro inkstus, todėl ličio koncentraciją plazmoje padidėja. Jei reikia, atidžiai stebėkite ličio koncentraciją kraujyje ir koreguokite ličio dozę, kai šie vaistai vartojami kartu ir kai NVNU vartojimas yra nutraukiamas.

Metotreksatas. Dviejų klinikinių tyrimų metu buvo tirtas po 60 mg, 90 mg ar 120 mg vieną kartą per parą 7 paras vartoto etorikoksibo poveikis reumatoidiniu artritu sergantiems ir nuo 7,5 mg iki 20 mg metotreksato vieną kartą per savaitę vartojantiems pacientams. Etorikoksibas, vartotas po 60 mg ir 90 mg, metotreksato koncentracijai plazmoje ar inkstų klirensui įtakos neturėjo. Vieno tyrimo metu etorikoksibas, vartojamas po 120 mg, metotreksato koncentracijai plazmoje ar inkstų klirensui įtakos neturėjo, tačiau kito tyrimo metu, vartojant etorikoksibo po 120 mg, metotreksato koncentracija plazmoje padidėjo 28 % ir metotreksato inkstų klirensas sumažėjo 13 %. Metotreksatą vartojant kartu su etorikoksibu rekomenduojama tinkamai stebėti, ar nepasireiškia su metotreksato vartojimu susijęs toksinis poveikis.

Geriamieji kontraceptikai. 60 mg etorikoksibo dozės vartojimas 21 parą kartu su geriamuoju kontraceptiku, kuriame yra 35 mikrogramai etinilestradiolio (EE) ir nuo 0,5 mg iki 1 mg noretindrono, EE pusiausvyrinės būklės plotas po koncentracijos kreive (PPK)_0-24val. padidino iki 37 %. 120 mg etorikoksibo dozę vartojant su tuo pačiu geriamuoju kontraceptiku kartu arba praėjus iki 12 valandų, EE pusiausvyrinės būklės PPK_0-24val. padidėjo nuo 50 % iki 60 %. Apie šį EE koncentracijos padidėjimą reikia prisiminti parenkant tinkamą kontraceptiką vartoti kartu su etorikoksibu. Padidėjus EE ekspozicijai, gali padažnėti geriamųjų kontraceptikų nepageidaujamų reiškinių (pvz., venų tromboembolijos reiškinių padidintos rizikos grupės moterims).

Pakaitinė hormonų terapija (PHT). 120 mg etorikoksibo dozę vartojus 28 paras kartu su pakaitine hormonų terapija konjuguotais estrogenais (PREMARIN^TM 0,625 mg), nekonjuguoto estrono, ekvilino ir 17-beta-estradiolio pusiausvyrinės būklės PPK_0-24val. atitinkamai padidėjo 41 %, 76 % ir 22 %. Rekomenduojamų etorikoksibo dozių (30 mg, 60 mg ir 90 mg) poveikis, jį vartojant pastoviai, netirtas. Šių estrogenininių PREMARIN sudedamųjų dalių PPK_0-24val., vartojant kartu su 120 mg etorikoksibo, buvo mažesnis daugiau kaip du kartus, lyginant su PREMARIN, vartojamo vieno, ir jo dozę padidinus nuo 0,625 mg iki 1,25 mg. Šių padidėjimų klinikinė reikšmė nežinoma, didesnių PREMARIN dozių vartojimas kartu su etorikoksibu netirtas. Parenkant pomenopauzinę hormonų terapiją vartoti kartu su etorikoksibu reikia pagalvoti apie šiuos estrogenų koncentracijos padidėjimus, nes padidėjusi estrogenų ekspozicija galėtų padidinti su PHT susijusių nepageidaujamų reiškinių pavojų.

Prednizonas (prednizolonas). Vaistų sąveikos tyrimų metu etorikoksibas kliniškai svarbios įtakos prednizono (prednizolono) farmakokinetikai neturėjo.

Digoksinas. Sveikiems savanoriams etorikoksibo vartojimas po 120 mg vieną kartą per parą 10 parų nepaveikė digoksino pusiausvyrinės būklės PPK_0-24val. arba išskyrimo pro inkstus. Digoksino C_max padidėjo maždaug 33 %. Daugumai pacientų tai neturi reikšmės. Vis dėlto tuos etorikoksibą ir digoksiną kartu vartojančius pacientus, kuriems yra didelis digoksino toksinio poveikio pavojus, reikia atidžiai stebėti.

 

Etorikoksibo poveikis vaistams, metabolizuojamiems sulfotransferazių

Etorikoksibas slopina žmogaus sulfotransferazių, ypač SULT1E1, aktyvumą ir didina etinilestradiolio koncentraciją kraujo plazmoje. Kadangi šiuo metu trūksta žinių apie daugybinių sulfotransferazių poveikį ir jų klinikinė reikšmė daugeliui vaistų vis dar tiriama, reikia būti rūpestingesniems etorikoksibo skiriant kartu su kitais vaistiniais preparatais, pirmiausiai metabolizuojamais žmogaus sulfotransferazių (pvz., geriamuoju salbutamoliu ir minoksidiliu).

 

Etorikoksibo poveikis vaistams, metabolizuojamiems CYP izofermentų

Remiantis in vitro tyrimais, nesitikima, kad etorikoksibas slopins citochromus P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ar 3A4. Tyrimo su sveikais savanoriais metu 120 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozė nepaveikė kepenų CYP3A4 aktyvumo, nustatyto eritromicino kvėpavimo testu.

 

Kitų vaistų poveikis etorikoksibo farmakokinetikai

Pagrindinis etorikoksibo metabolizmo būdas priklauso nuo CYP fermentų. Atrodo, kad CYP3A4 prisideda prie etorikoksibo metabolizmo in vivo. In vitro tyrimais nustatyta, kad CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ir CYP2C19 taip pat gali katalizuoti pagrindinį metabolizmo kelią, bet jų kiekybinis vaidmuo in vivo netirtas.

Ketokonazolas. Stiprus CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas, skiriamas sveikiems savanoriams po 400 mg vieną kartą per parą 11 parų, kliniškai svarbaus poveikio vienkartinės 60 mg etorikoksibo dozės farmakokinetikai neturėjo (PPK padidėjo 43 %).

Vorikonazolas ir mikonazolas. Kartu su etorikoksibu vartojant stiprius CYP3A4 inhibitorius, geriamąjį vorikonazolą arba vietinio vartojimo mikonazolo valgomąjį gelį, šiek tiek padidėjo ekspozicija etorikoksibui, tačiau remiantis paskelbtais duomenimis tai nelaikoma kliniškai reikšminga.

Rifampicinas. Etorikoksibo vartojant kartu su stipriu CYP fermentų induktoriumi rifampicinu, etorikoksibo koncentracija plazmoje sumažėjo 65 %. Dėl šios sąveikos, etorikoksibo vartojant kartu su rifampicinu, gali atsinaujinti simptomai. Nors, atsižvelgiant į šiuos duomenis, galima būtų didinti dozę, tačiau didesnės negu kiekvienai indikacijai išvardytos etorikoksibo dozės vartojimas kartu su rifampicinu nebuvo tirtas, todėl tai yra nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Antacidiniai preparatai. Antacidiniai preparatai neturi kliniškai svarbios įtakos etorikoksibo farmakokinetikai.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie etorikoksibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus nėščioms moterims nežinomas. Kaip ir kiti prostaglandinų sintezę slopinantys vaistai, etorikoksibas paskutiniuoju nėštumo trimestru gali slopinti gimdos susitraukimus ir sukelti priešlaikinį arterinio latako (ductus arteriosus) užsidarymą. Etorikoksibą nėštumo metu skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Jei gydymo metu moteris pastoja, etorikoksibo vartojimą reikia nutraukti.

 

Žindymas

Nežinoma, ar etorikoksibo patenka į motinos pieną. Etorikoksibo patenka į žiurkių pieną. Etorikoksibą vartojančioms moterims žindyti negalima (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

 

Vaisingumas

Etorikoksibo, kaip ir kitų COX-2 slopinančių vaistinių medžiagų, pastoti ketinančioms moterims vartoti nerekomenduojama.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Pacientai, kuriems vartojant etorikoksibą pasireiškia galvos svaigimas, sukimasis ar mieguistumas, turi vengti vairuoti ar valdyti mechanizmus.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų metu etorikoksibo saugumas buvo vertintas 7152 asmenims, įskaitant 4614 sergančiuosius osteoartritu (OA), reumatoidiniu artritu (RA), lėtiniu nugaros skausmu arba ankiloziniu spondilitu (maždaug 600 OA ar RA sergančių pacientų gydyti vienerius metus ir ilgiau).

Klinikinių tyrimų metu OA ir RA sergantiems pacientams, etorikoksibą vartojusiems vienerius metus ir ilgiau, šalutinių reiškinių pobūdis buvo panašus.

Ūminio podagrinio artrito klinikinio tyrimo metu pacientai buvo gydyti etorikoksibo 120 mg vieną kartą per parą doze aštuonias paras. Šio tyrimo metu šalutinių reiškinių pobūdis apskritai buvo panašus kaip ir jungtinių OA, RA ir lėtinio nugaros skausmo tyrimų metu.

Saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai baigčių nustatymo programoje, trijų aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų jungtiniais duomenimis, 17 412 OA arba RA sergančių pacientų buvo gydyti etorikoksibu (60 mg ar 90 mg doze) vidutiniškai maždaug 18 mėnesių. Šios programos detalės ir jos metu gauti saugumo duomenys pateikti 5.1 skyriuje.

Ūminio pooperacinio dantų skausmo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 614 etorikoksibu (90 mg ar 120 mg) gydytų pacientų, metu pastebėtas nepageidaujamų reiškinių pobūdis įprastai buvo panašus į pastebėtą jungtinių OA, RA ir lėtinio nugaros skausmo tyrimų metu.

 

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau išdėstyti nepageidaujami poveikiai dažniau, negu vartojusiesiems placebą, buvo pastebėti OA, RA, lėtiniu nugaros skausmu ar ankiloziniu spondilitu sirgusiems pacientams, kurie iki 12 savaičių vartojo etorikoksibą po 30 mg, 60 mg arba 90 mg, neviršijant rekomenduojamos dozės, klinikinių tyrimų metu, MEDAL Programos klinikinių tyrimų, trukusių iki 3,5 metų, metu, trumpalaikių (iki 7 dienų trukmės) ūminio skausmo tyrimų metu arba vaistinį preparatą pateikus į rinką (žr. 1 lentelę).

1 lentelė

Organų sistemų klasė	Nepageidaujamos reakcijos	Dažnio kategorija*
Infekcijos ir infestacijos	alveolinis osteitas	Dažni
	gastroenteritas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, šlapimo takų infekcija	Nedažni
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	anemija (pirmiausiai susijusi su kraujavimu iš virškinimo trakto), leukopenija, trombocitopenija	Nedažni
Imuninės sistemos sutrikimai	padidėjęs jautrumas‡β	Nedažni
	angioedema ir (arba) anafilaksinės ir (arba) anafilaktoidinės reakcijas, įskaitant šoką‡	Reti
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	edema ir (arba) skysčių susilaikymas	Dažni
	apetito padidėjimas arba praradimas, kūno masės padidėjimas	Nedažni
Psichikos sutrikimai	nerimas, depresija, sumažėjęs proto aštrumas, haliucinacijos‡	Nedažni
	sumišimas‡, neramumas‡	Reti
Nervų sistemos sutrikimai	galvos svaigimas, galvos skausmas	Dažni
	disgeuzija, nemiga, parestezija ir (arba) hipestezija, mieguistumas	Nedažni
Akių sutrikimai	miglotas matymas, konjunktyvitas	Nedažni
Ausų ir labirintų sutrikimai	spengimas ausyse, galvos sukimasis	Nedažni
Širdies sutrikimai	palpitacijos, aritmija‡	Dažni
	prieširdžių virpėjimas, tachikardija‡, stazinis širdies nepakankamumas, nespecifiniai EKG pokyčiai, krūtinės angina‡, miokardo infarktas§	Nedažni
Kraujagyslių sutrikimai	hipertenzija	Dažni
	karščio pylimas, galvos smegenų insultas§, praeinantis išemijos priepuolis, hipertenzinė krizė‡, vaskulitas‡	Nedažni
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	bronchų spazmas‡	Dažni
	kosulys, dusulys, kraujavimas iš nosies	Nedažni
Virškinimo trakto sutrikimai	pilvo skausmas	Labai dažni
	Vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas, gastritas, rėmuo ar atsirūgimas rūgštimi, viduriavimas, nevirškinimas ar diskomfortas epigastriume, pykinimas, vėmimas, stemplės uždegimas, burnos opa	Dažni
	pilvo tempimas, žarnyno motorikos pokyčiai, burnos sausmė, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa, peptinės opos, įskaitant skrandžio ir žarnų perforaciją bei kraujavimą, dirgliosios žarnos sindromas, pankreatitas‡	Nedažni
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	padidėjęs ALT aktyvumas, padidėjęs AST aktyvumas	Dažni
	hepatitas‡	Reti
	kepenų nepakankamumas‡, gelta‡	Reti†
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	ekchimozė	Dažni
	veido patinimas, niežėjimas, išbėrimas, eritema‡, dilgėlinė‡	Nedažni
	Stevens-Johnson sindromas‡, toksinė epidermio nekrolizė‡, fiksuotas vaistinis išbėrimas‡	Reti†
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	raumenų mėšlungis ir (arba) spazmas, kaulų ir raumenų skausmas ir (arba) sąstingis	Nedažni
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	proteinurija, kreatinino kiekio serume padidėjimas, inkstų nepakankamumas‡ (žr. 4.4 skyrių)	Nedažni
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	astenija ir (arba) nuovargis, į gripą panaši liga	Dažni
	krūtinės skausmas	Nedažni
Tyrimai	padidėjęs liekamojo azoto kiekis kraujyje, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas, hiperkaliemija, šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas	Nedažni
	sumažėjęs natrio kiekis kraujyje	Reti
* dažnio kategorija: kiekvienai nepageidaujami reakcijai priskirta pagal klinikinių tyrimų duomenų bazėje užfiksuotą dažnį. Labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000). ‡ ši nepageidaujam reakcija buvo pastebėta vaistui jau esant rinkoje. Jos stebėtas dažnis buvo apytikriai apskaičiuotas pagal didžiausią dažnį, nustatytą klinikinių tyrimų duomenimis, sukauptais pagal indikaciją ir patvirtintą dozę, † ši dažnio grupė „Reti“ buvo apibrėžta vadovaujantis Preparato charakteristikų santraukos (PCS) rengimo gairėmis (peržiūrėtos 2009-09-02), remiantis apytikriai apskaičiuota viršutine 95 % pasikliautinojo intervalo riba, kai 0 reiškinių patyrė III fazės ARCOXIA klinikiniuose tyrimuose dalyvavę tiriamieji (n = 15 4700, kuri gauta atliekant duomenų, sukauptų pagal dozę ir indikaciją analizę. β terminas „padidėjęs jautrumas“ apima terminus „alergija“, „alergija vaistams“, „padidėjęs jautrumas vaistams“, „padidėjęs jautrumas“, „nespecifiškai padidėjęs jautrumas“, „padidėjusio jautrumo reakcija“ bei „nespecifinė alergija“. § remiantis ilgalaikių placebu ir veikliu palyginamuoju preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, selektyvieji COX-2 inhibitoriai yra susiję su padidėjusiu sunkių arterijų trombozės reiškinių, įskaitant miokardo infarktą ir insultą, pavojumi. Remiantis turimais duomenimis (nedažni) nėra tikėtina, kad tokių reiškinių absoliučiosios rizikos padažnėjimas būtų didesnis kaip 1 % per metus.

Šie sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti vartojusiems NVNU ir jų negalima paneigti vartojant etorikoksibą: toksinis poveikis inkstams, įskaitant intersticinį nefritą ir nefrozinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu vienkartinės iki 500 mg etorikoksibo dozės ir kartotinės iki 150 mg per parą 21 parą etorikoksibo dozės reikšmingo toksinio poveikio nedarė. Gauta pranešimų apie etorikoksibo ūmaus perdozavimo atvejus, nors daugumoje jų nepageidaujamų pojūčių nepastebėta. Dažniausiai stebėti nepageidaujami pojūčiai atitiko žinomas etorikoksibo saugumo savybes (pvz., nepageidaujami virškinimo trakto, širdies ar inkstų reiškiniai).

Perdozavus tikslinga taikyti įprastines bendrąsias gydymo priemones, pavyzdžiui, šalinti nerezorbuotą medžiagą iš VT, pacientą atidžiai stebėti ir prireikus skirti palaikomąjį gydymą.

Hemodializės metu etorikoksibas nepasišalina. Ar jis pasišalina atliekant peritoninę dializę, nežinoma.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – priešuždegiminiai ir priešreumatiniai preparatai, nesteroidiniai, koksibai, ATC kodas – M01 AH05.

 

Veikimo mechanizmas

Geriamasis etorikoksibas, kai vartojamos gydomosios dozės, yra selektyvus ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius.

Klinikinių farmakologijos tyrimų metu ARCOXIA, priklausomai nuo dozės, slopino COX-2, bet neslopino COX-1 vartojant dozes iki 150 mg per parą. Etorikoksibas neslopino skrandžio prostaglandinų sintezės ir neveikė trombocitų funkcijos.

Ciklooksigenazė yra atsakinga už prostaglandinų gamybą. Nustatytos dvi ciklooksigenazės izoformos – COX-1 ir COX-2. Įrodyta, kad COX-2 izoformą indukuoja prouždegiminis stimulas, ir pirmiausia ji atsakinga už prostanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių sintezę. Be to, COX-2 dalyvauja ovuliacijoje, implantacijoje ir arterinio latako (ductus arteriosus) užsidaryme, inkstų funkcijos reguliavime ir centrinės nervų sistemos funkcijose (karščiavimo indukcija, skausmo suvokimas ir pažinimo funkcija). Ji taip pat gali dalyvauti opų gijime. COX-2 nustatyta audinyje aplink skrandžio opas žmonėms, bet tiesioginis jos ryšys su opų gijimu nenustatytas.

 

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas

Osteoartritu (OA) sergantiems pacientams vartojant 60 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozę, žymiai sumažėjo skausmas ir pagerėjo paciento ligos būklės įvertinimas. Teigiamas poveikis pasireiškė jau antrąją gydymo parą ir išliko 52 savaites. Tyrimais įrodyta, kad 30 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozės veiksmingumas daugiau kaip 12 savaičių buvo didesnis negu placebo (vertinant panašiai kaip ir aukščiau paminėtuose tyrimuose). Dozės veikimo diapazono tyrimo metu nustatyta, kad vartojant 6 gydymo savaites 60 mg dozę pagerėjimas buvo reikšmingai didesnis visų 3 pagrindinių tyrimo tikslų atveju, lyginant su 30 mg doze. 30 mg dozės poveikis rankų osteoartritui netirtas.

Reumatoidiniu artritu (RA) sergantiems pacientams vartojant 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozę reikšmingai pagerėjo skausmo, uždegimo ir judrumo rodikliai. Šie teigiami poveikiai išliko per visą daugiau kaip 12 savaičių trukmės gydymo laikotarpį.

Per aštuonias paras etorikoksibas, vartojamas po 120 mg vieną kartą per parą, sumažino sąnarių skausmą ir uždegimą pacientams, kenčiantiems dėl vidutinio ir stipraus skausmo ūminio podagrinio artrito priepuolio metu, panašiai kaip indometacinas, vartojamas po 50 mg tris kartus parą. Pradėjus gydymą skausmas sumažėjo jau po 4 valandų.

Ankiloziniu spondilitu sergantiems pacientams, vartojusiems 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozę, reikšmingai sumažėjo nugaros skausmas, uždegimas, sustingimas ir pagerėjo funkcija. Etorikoksibo teigiamas klinikinis poveikis buvo stebimas greičiau kaip per dvi paras nuo gydymo pradžios ir išlaikomas visą 52 savaičių gydymo laikotarpį.

Klinikiniame tyrime, vertinusiame pooperacinį dantų skausmą, etorikoksibas buvo skiriamas ne ilgiau kaip 3 paras po 90 mg vieną kartą per parą. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą skausmas buvo vidutinio stiprumo, pogrupėje etorikoksibo 90 mg dozės analgezinis poveikis buvo panašus, kaip ir ibuprofeno 600 mg dozės (16,11 ir 16,39; P = 0,722), ir didesnis už paracetamolio ir kodeino 600 mg/60 mg derinio (11,00; P < 0,001) ir placebo (6,84; P < 0,001) poveikį, matuojant visišku skausmo numalšinimu per pirmąsias 6 valandas (TOPAR6). Pacientų, kuriems per pirmąsias 24 valandas po dozės prireikė pavartoti papildomų vaistų, dalis etorikoksibo 90 mg dozės grupėje buvo 40,8 %, ibuprofeno 600 mg Q6h – 25,5 %, paracetamolio / kodeino 600 mg/60 mg Q6h – 46,7 %, o placebo – 76,2 %. Šio tyrimo metu 90 mg etorikoksibo dozės veikimo pradžios (juntamas skausmo sumažėjimas) mediana buvo 28 minutės po dozės pavartojimo.

 

Saugumas

Daugiatautė ilgalaikė artrito gydymo etorikoksibu ir diklofenaku programa (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) program) (toliau – MEDAL)

MEDAL programa buvo prospektyviai sudaryta iš Saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai baigčių nustatymo programos (Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Program), kurioje buvo sukaupti trijų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenys, ir klinikinių tyrimų MEDAL, EDGE II ir EDGE.

MEDAL klinikinis tyrimas buvo varomasis tyrimo tikslas Širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių klinikiniame tyrime (CV Outcomes study), kuriame dalyvavo 17 804 OA ir 5 700 RA sergančių pacientų, gydytų 60 mg (OA) arba 90 mg (OA ir RA) etorikoksibo arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 20,3 mėnesio (ilgiausiai 42,3 mėnesio, mediana 21,3 mėnesio). Šiame tyrime buvo registruojami tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir gydymo nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio.

Klinikiniuose tyrimuose EDGE ir EDGE II buvo palygintas etorikoksibo ir diklofenako toleravimas virškinimo trakte. Tyrime EDGE dalyvavo 7 111 OA sergančių pacientų, gydytų 90 mg etorikoksibo paros doze (1,5 karto didesne doze, negu rekomenduojama OA gydymui) arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 9,1 mėnesio (ilgiausiai 16,6 mėnesio, mediana 11,4 mėnesio). Tyrime EDGE II dalyvavo 4 086 RA sergantys pacientai, gydyti 90 mg etorikoksibo paros doze arba 150 mg diklofenako paros doze vidutiniškai 19,2 mėnesio (ilgiausiai 33,1 mėnesio, mediana 24 mėnesiai).

Kaupiamojoje MEDAL programoje 34 701 OA arba RA sergantis pacientas buvo gydytas vidutiniškai 17,9 mėnesio (ilgiausiai 42,3 mėnesio, mediana 16,3 mėnesio), o maždaug 12 800 pacientų buvo gydomi ilgiau kaip 24 mėnesius. Į programą įtraukti pacientai prieš pradedant tyrimą jau turėjo įvairiausių virškinimo trakto bei širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos faktorių. Pacientai, neseniai sirgę miokardo infarktu, operuoti dėl vainikinių arterijų šuntavimo ar perkutaninės intervencijos į vainikines arterijas likus mažiau kaip 6 mėnesiams iki įtraukimo į tyrimą, buvo atmesti. Šių tyrimų metu buvo leista vartoti skrandį apsaugančius vaistinius preparatus ar mažas aspirino dozes.

 

Bendrasis saugumas

Tarp etorikoksibo ir diklofenako, lyginant pagal širdies ir kraujagyslių sistemos trombozinių reiškinių dažnį, reikšmingo skirtumo nebuvo. Vartojant etorikoksibą buvo dažniau stebėti nepageidaujami širdies ir inkstų reiškiniai, negu vartojant diklofenaką, šie poveikiai priklausė nuo dozės (konkrečius rezultatus žiūrėkite toliau). Nepageidaujami virškinimo trakto ir kepenų reiškiniai reikšmingai dažniau stebėti vartojusiems diklofenaką, negu etorikoksibą. Klinikinių tyrimų EDGE ir EDGE II metu stebėtas nepageidaujamų pojūčių dažnis ir MEDAL klinikinio tyrimo metu sunkiais laikytų arba gydymo nutraukimą sąlygojusių nepageidaujamų pojūčių dažnis buvo didesnis vartojusiems etorikoksibą, lyginant su vartojusiais diklofenaką.

 

Širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo rezultatai

Patvirtintų sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos trombozinių reiškinių dėl etorikoksibo ir diklofenako (susidedančių iš širdies, smegenų kraujagyslių ir periferinių kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių) dažniai buvo panašūs, apibendrinti duomenys pateikti lentelėje žemiau. Statistiškai reikšmingo trombozinių reiškinių dažnių skirtumo tarp etorikoksibo ir diklofenako visuose analizuotuose pogrupiuose, įskaitant pacientų kategorijas pagal riziką širdies ir kraujagyslių sistemai, buvusiai prieš pradedant tyrimą, nebuvo. Vertinamos atskirai, patvirtintų širdies ir kraujagyslių sistemos sunkių nepageidaujamų trombozinių reiškinių, lyginant 60 mg ar 90 mg etorikoksibo dozės vartojimą su 150 mg diklofenako dozės vartojimu, santykinės rizikos buvo panašios.

2 lentelė. Patvirtintų trombozinių CV reiškinių dažnis (Kaupiamoji MEDAL programa)
	Etorikoksibas (N = 16 819) 25 836 pacientų metai	Diklofenakas (N = 16 483) 24 766 pacientų metai	Tarp gydymo lyginamųjų grupių
	Dažnis† (95 % PI)	Dažnis† (95 % PI)	Santykinė rizika (95 % PI)
Patvirtinti širdies ir kraujagyslių sistemos sunkūs nepageidaujami tromboziniai reiškiniai
Pagal protokolą	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Numatyti gydymui pacientai	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Patvirtinti širdies reiškiniai
Pagal protokolą	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Numatyti gydymui pacientai	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Patvirtinti galvos smegenų kraujagyslių reiškiniai
Pagal protokolą	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Numatyti gydymui pacientai	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Patvirtinti periferinių kraujagyslių reiškiniai
Pagal protokolą	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Numatyti gydymui pacientai	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
† reiškinių per 100 pacientų metų; PI = pasikliautinasis intervalas N = bendras pacientų, įtrauktų į populiaciją “pagal protokolą”, skaičius  Pagal protokolą: visi reiškiniai, pastebėti gydant tyrimo metu arba per 14 parų po gydymo nutraukimo (atmetus pacientus, kurie suvartojo mažiau kaip 75 % jiems skirto tiriamojo vaisto arba ilgiau kaip 10 % tyrimo laiko vartojo ne tiriamuosius NVNU). Numatyti gydymui pacientai: visi iki tyrimo pabaigos patvirtinti reiškiniai (įskaitant pacientams, kurie nutraukus tiriamąjį gydymą galimai buvo paveikti kitų, nei tiriamieji vaistiniai preparatai, intervencijų). Iš viso buvo randomizuota 17 412 pacientų etorikoksibo grupėje ir 17 289 pacientai diklofenako grupėje.

Mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių sistemos priežasčių, kaip ir bendrasis mirtingumas, etorikoksibo ir diklofenako gydymo grupėse buvo panašus.

 

Širdies ir inkstų reiškiniai

Maždaug 50 % pacientų, įtrauktų į MEDAL klinikinį tyrimą, prieš pradedant jį sirgo arterine hipertenzija. Klinikinio tyrimo metu gydymo nutraukimo dėl su padidėjusiu kraujospūdžiu susijusių nepageidaujamų reiškinių dažnis etorikoksibo grupėje buvo statistiškai reikšmingai didesnis, lyginant su diklofenako grupe. Stazinio širdies nepakankamumo nepageidaujami reiškiniai (gydymo nutraukimai ir sunkūs reiškiniai), vartojant 60 mg etorikoksibo dozę ar 150 mg diklofenako dozę, pasireiškė panašiai dažnai, bet buvo dažnesni vartojusiems 90 mg etorikoksibo dozę, lyginant su 150 mg diklofenako doze (statistiškai reikšminga MEDAL OA kohortoje palyginus 90 mg etorikoksibo dozės ir 150 mg diklofenako dozės vartojimą). Patvirtintų naujų stazinio širdies nepakankamumo nepageidaujamų reiškinių, kurie buvo sunkūs ir dėl jų reikėjo pacientą hospitalizuoti arba kreiptis į skubios pagalbos skyrių, dažnis buvo nereikšmingai didesnis vartojusiems etorikoksibą, negu vartojusiems 150 mg diklofenako dozę, ir tai priklausė nuo dozės. Gydymą nutraukti dėl su edema susijusių nepageidaujamų reiškinių reikėjo dažniau vartojusiems etorikoksibą, negu vartojusiems 150 mg diklofenako dozę, šis poveikis priklausė nuo dozės (statistiškai reikšminga vartojusiems 90 mg, bet ne 60 mg etorikoksibo dozę). 

Širdies ir inkstų reiškinių rezultatai, gauti tyrimų EDGE ir EDGE II metu, atitiko aprašytuosius MEDAL klinikiniame tyrime.

Atskirų MEDAL programos klinikinių tyrimų metu vartojant 60 mg ar 90 mg etorikoksibo dozę, absoliutus nutraukimo dažnis bet kurioje gydymo grupėje buvo iki 2,6 % dėl hipertenzijos, iki 1,9 % dėl edemos ir iki 1,1 % dėl stazinio širdies nepakankamumo, gydymą nutraukti reikėdavo dažniau vartojusiems 90 mg etorikoksibo dozę, negu vartojusiems 60 mg dozę.

 

MEDAL programos toleravimo virškinimo trakte rezultatai

Gydymo nutraukimo dėl bet kokių klinikinių virškinimo trakto nepageidaujamų reiškinių, pvz., nevirškinimo, pilvo skausmų, opų, dažnis kiekviename iš trijų MEDAL programos klinikinių tyrimų etorikoksibo grupėse buvo reikšmingai mažesnis, lyginant su diklofenako grupėmis. Gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų klinikinių virškinimo trakto reiškinių dažnis per vieną šimtą paciento metų viso klinikinio tyrimo metu buvo: 3,23 dėl etorikoksibo ir 4,96 dėl diklofenako MEDAL klinikinio tyrimo metu, 9,12 dėl etorikoksibo ir 12,28 dėl diklofenako EDGE klinikinio tyrimo metu ir 3,71 dėl etorikoksibo ir 4,81 dėl diklofenako EDGE II klinikinio tyrimo metu.

 

MEDAL programos saugumo virškinimo traktui rezultatai

Visi viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujami reiškiniai buvo apibūdinti kaip perforacijos, opos ir kraujavimai. Iš visų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių išskirtas komplikuotų poaibis, į kurį buvo įtrauktos perforacijos, obstrukcijos ir komplikavęsi kraujavimai. Viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų nekomplikuotų reiškinių poaibyje buvo įtraukti kraujavimai be komplikacijų ir opos be komplikacijų. Visų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių reikšmingai mažiau stebėta dėl etorikoksibo, negu dėl diklofenako. Tarp etorikoksibo ir diklofenako sukeltų komplikuotų reiškinių dažnių reikšmingo skirtumo nebuvo. Viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimo reiškinių (sudėjus komplikuotus ir nekomplikuotus) poaibyje reikšmingo skirtumo tarp etorikoksibo ir diklofenako nebuvo. Etorikoksibo nauda, lyginant su diklofenaku, viršutinei virškinimo trakto daliai nebuvo statistiškai reikšminga pacientams, kartu vartojusiems mažą aspirino dozę (maždaug 33 % pacientų).

Patvirtintų komplikuotų ir nekomplikuotų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių (perforacijų, opų ir kraujavimų (POK)) dažniai per vieną šimtą paciento metų buvo 0,67 (95 % PI 0,57; 0,77) dėl etorikoksibo ir 0,97 (95 % PI 0,85; 1,10) dėl diklofenako, sąlygojantys 0,69 (95 % PI 0,57; 0,83) santykinę riziką.

Buvo vertintas patvirtintų viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reiškinių dažnis senyviems pacientams ir pastebėta, kad reiškinių dažnis per vieną šimtą paciento metų labiausiai sumažėja 75 metų ir vyresniems pacientams ir yra 1,35 (95 % PI 0,94; 1,87) dėl etorikoksibo bei 2,78 (95 % PI 2,14; 3,56) dėl diklofenako. 

Patvirtintų apatinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų klinikinių reiškinių (plonojo arba storojo žarnyno perforacija, obstrukcija arba kraujavimas (POK)) dažniai tarp etorikoksibo ir diklofenako grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

 

MEDAL programos kepenų saugumo rezultatai

Etorikoksibas buvo susijęs su statistiškai reikšmingai mažesniu gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų su kepenimis susijusių nepageidaujamų pojūčių dažniu, lyginant su diklofenaku. Kaupiamojoje MEDAL programoje 0,3 % etorikoksibą vartojusių pacientų ir 2,7 % diklofenaką vartojusių pacientų dėl su kepenimis susijusių nepageidaujamų pojūčių gydymą nutraukė. Dažnis per vieną šimtą paciento metų buvo 0,22 dėl etorikoksibo ir 1,84 dėl diklofenako (p dydis < 0,001 etorikoksibui, lyginant su diklofenaku). Vis dėlto dauguma nepageidaujamų pojūčių dėl kepenų MEDAL programos metu buvo nesunkūs.

 

Papildomi saugumo dėl širdies ir kraujagyslių sistemos trombozių duomenys

Klinikinių tyrimų, išskyrus MEDAL tyrimus, metu apie 3100 pacientų 12 savaičių ir ilgiau buvo gydyti ≥ 60 mg etorikoksibo doze per parą. Pastebimo patvirtintų sunkių trombozinių širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnio skirtumo pacientams, vartojusiems ≥ 60 mg etorikoksibo, placebą arba ne naprokseno NVNU nebuvo. Vis dėlto šių reiškinių dažnis buvo didesnis pacientams, vartojusiems etorikoksibą, lyginant su pacientais, vartojusiais 500 mg naprokseno du kartus per parą dozę. COX-1 slopinančių NVNU ir COX-2 selektyvių inhibitorių antitrombocitinio aktyvumo skirtumas gali būti kliniškai reikšmingas pacientams, kuriems yra tromboembolinių apraiškų rizika. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažina sisteminio (ir todėl galimai endotelio) prostaciklino susidarymą, neveikdami trombocitų tromboksano. Šių pastebėjimų klinikinė reikšmė nenustatyta.

 

Papildomi saugumo virškinimo traktui duomenys

Per du 12 savaičių trukmės dvigubai aklus endoskopijos tyrimus, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų sukauptasis dažnis buvo žymiai mažesnis pacientams, gydytiems 120 mg etorikoksibo vieną kartą per parą, lyginant su pacientais, gydytais arba 500 mg naprokseno du kartus per parą, arba 800 mg ibuprofeno tris kartus per parą. Vartojant etorikoksibą buvo daugiau išopėjimų negu vartojant placebą.

 

Senyvų pacientų inkstų funkcijos tyrimas

Randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto paralelinių grupių tyrimo metu buvo įvertintas etorikoksibo (90 mg), celekoksibo (200 mg du kartus per parą), naprokseno (500 mg du kartus per parą) ir placebo poveikis natrio išsiskyrimui su šlapimu, kraujospūdžiui ir kitiems inkstų funkcijos rodmenims juos vartojus 15 parų 60 – 85 metų pacientams, kurie laikėsi 200 mEq per parą natrio dietos. Etorikoksibas, celekoksibas ir naproksenas, vartojami ilgiau kaip 2 savaites, panašiai veikė natrio išsiskyrimą su šlapimu. Visi veiklūs palyginamieji vaistai padidino sistolinį kraujospūdį, lyginant su placebu, tačiau etorikoksibas 14-ąją parą statistiškai reikšmingai padidino kraujospūdį lyginant su celekoksibu ir naproksenu (vidutinis pokytis nuo pradinio sistolinio kraujospūdžio: vartojant etorikoksibą – 7,7 mmHg, celekoksibą – 2,4 mmHg, naprokseną – 3,6 mmHg).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgertas etorikoksibas absorbuojamas gerai. Absoliutus biologinis įsisavinimas yra apie 100 %. Vartojant 120 mg dozę vieną kartą per parą ir susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, didžiausia koncentracija plazmoje (geometrinis vidurkis C_max = 3,6 mkg/ml) stebėta praėjus maždaug 1 valandai (T_max), kai vaistą vartojo nevalgę suaugusieji. Ploto po koncentracijos kreive geometrinis vidurkis (PPK_0-24val.) buvo 37,8 mkg·h/ml. Etorikoksibo klinikinių dozių farmakokinetika yra tiesinė. 

Riebus maistas neturėjo įtakos etorikoksibo 120 mg dozės rezorbcijos apimčiai. Rezorbcijos greitis pakito – C_max sumažėjo 36 % ir T_max padidėjo 2 valandomis. Manoma, kad šie duomenys kliniškai nereikšmingi. Klinikinių tyrimų metu šis vaistas buvo vartojamas neatsižvelgiant į maistą.

 

Pasiskirstymas

Apie 92 % etorikoksibo susijungia su plazmos baltymais, kai koncentracija yra nuo 0,05 iki 5 mkg/ml. Pusiausvyrai nusistovėjus, pasiskirstymo tūris (V_dss) žmogaus organizme buvo apie 120 litrų.

Etorikoksibo praeina pro žiurkių ir triušių placentos barjerą bei žiurkių hematoencefalinį barjerą.

 

Biotransformacija

Etorikoksibas gerai metabolizuojamas, < 1 % nepakitusio vaisto aptinkama šlapime. Pagrindinis metabolizmo būdas yra CYP fermentams katalizuojant susidarantis 6’-hidroksimetilo darinys. Atrodo, kad CYP3A4 prisideda prie etorikoksibo metabolizmo in vivo. In vitro tyrimai rodo, kad CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ir CYP2C19 taip pat gali katalizuoti pagrindinį metabolizmo būdą, bet jų kiekybinis vaidmuo in vivo netirtas.

Žmogaus organizme nustatyti penki metabolitai. Pagrindinis etorikoksibo metabolitas yra 6’-karboksilo rūgšties derivatas, susidarantis toliau oksiduojantis 6’-hidroksimetilo derivatui. Šių pagrindinių metabolitų ciklooksigenazę slopinančio poveikio nebuvo galima nustatyti arba jie buvo labai silpni COX-2 inhibitoriai. Nė vienas iš šių metabolitų COX-1 neslopino.

 

Eliminacija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus į veną vienkartinę 25 mg radioaktyviai žymėto etorikoksibo dozę, 70 % radioaktyvumo aptikta šlapime ir 20 % – išmatose, daugiausia metabolitų pavidalu. Mažiau kaip 2 % aptikta nepakitusio vaisto pavidalu. 

Etorikoksibo eliminacija vyksta beveik vien tik metabolizuojant ir paskui išsiskiriant pro inkstus. Pusiausvyrinė koncentracija susidaro po septynių parų vartojant po 120 mg vaisto kartą per parą, akumuliacijos santykis yra apie 2, o tai atitinka 22 valandų akumuliacijos pusperiodį. Nustatyta, kad, paskyrus 25 mg į veną dozę, plazmos klirensas yra apie 50 ml/min.

 

Pacientų grupių charakteristikos

Senyvi pacientai. Senyvų (65 metų ir vyresnių) žmonių organizme farmakokinetika yra panaši kaip jaunų.

Lytis. Vyrų ir moterų organizme etorikoksibo farmakokinetika yra panaši.

Sutrikusi kepenų funkcija. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo 5 - 6), vartojusiems 60 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozę, PPK buvo maždaug 16 % didesnis negu taip pat gydytiems sveikiems savanoriams. Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo 7 - 9), vartojusiems po 60 mg etorikoksibo kas antrą parą, vidutinis PPK buvo panašus kaip sveikųjų, vartojusių po 60 mg etorikoksibo kasdien. Šioje populiacijoje 30 mg etorikoksibo vieną kartą per parą dozė netirta. Nėra klinikinių ir farmakokinetikos duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child‑Pugh rodmuo ≥ 10) (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija. Sirgusiųjų vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų nepakankamumu bei hemodializuojamųjų dėl terminalinės inkstų ligos organizme ir sveikų savanorių organizme vienkartinės 120 mg etorikoksibo dozės farmakokinetika buvo panaši. Hemodializė mažai veikė eliminaciją (dializės klirensas – maždaug 50 ml/min) (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). 

Vaikų populiacija. Vaikų iki 12 metų amžiaus organizme etorikoksibo farmakokinetika netirta. 

Farmakokinetikos tyrimo metu (N = 16) paauglių (nuo 12 iki 17 metų), svėrusių nuo 40 kg iki 60 kg ir vartojusių etorikoksibo po 60 mg vieną kartą per parą, taip pat > 60 kg svėrusių ir vartojusių etorikoksibo po 90 mg vieną kartą per parą, organizme farmakokinetika buvo panaši kaip suaugusiųjų, vartojusių po 90 mg etorikoksibo vieną kartą per parą. Etorikoksibo saugumas ir realusis veiksmingumas vaikams neįrodytas (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Vartojimas vaikams”).

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu įrodyta, kad etorikoksibas nėra genotoksiškas. Pelėms etorikoksibas nebuvo kancerogeniškas. Žiurkėms maždaug dvejus metus šeriant doze, kurios sukėlė daugiau kaip du kartus didesnę ekspoziciją negu žmogui sukelia 90 mg paros dozė, atsirado hepatoceliulinių ir skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų. Šios rūšies navikai yra specifinė rūšiai kepenų CYP fermentų indukcijos pasekmė žiurkėms. Nenustatyta, kad etorikoksibas sužadintų žmogaus kepenų CYP3A fermentą.

Žiurkėms etorikoksibo toksinis poveikis virškinimo traktui didėjo didinant dozę ir sisteminio poveikio laiką. 14 savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime etorikoksibas sukėlė virškinimo trakto opų, kai sisteminis poveikis buvo didesnis negu žmonėms vartojant gydomąsias dozes. 53 ir 106 savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime virškinimo trakto opų pasitaikė, kai sisteminis poveikis buvo panašus kaip žmonėms vartojant gydomąsias dozes. Šunims inkstų ir virškinimo trakto anomalijų buvo stebima esant dideliam sisteminiam poveikiui.

Žiurkių reprodukcijos tyrimų metu, kai buvo skiriamos 15 mg/kg per parą dozės (maždaug 1,5 karto didesnės negu rekomenduojama žmogui dozė (90 mg) ir vertinamas sisteminis poveikis) teratogeninio poveikio nenustatyta. Triušiams stebėtas su gydymu susijusių širdies ir kraujagyslių sklaidos sutrikimų padažnėjimas, kai ekspozicija buvo mažesnė už klinikinį poveikį žmogui vartojant paros dozę (90 mg). Tačiau su gydymu susijusių vaisiaus išorinių arba skeleto sklaidos sutrikimų nepastebėta. Žiurkėms ir triušiams stebėtas nuo dozės priklausomas poimplantacinio persileidimo padažnėjimas, kai poveikis buvo 1,5 karto ir dar didesnis negu žmonėms (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Etorikoksibo koncentracija žindančių žiurkių piene yra maždaug du kartus didesnė negu jo koncentracija plazmoje. Patelių, gaunančių etorikoksibą, pienu maitinamų jauniklių kūno masė buvo mažesnė.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

 

Tabletės plėvelė

Karnaubo vaškas

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Triacetinas

30 mg, 60 mg ir 120 mg tablečių sudėtyje taip pat yra indigokarmino (E132) ir geltonojo geležies oksido (E172).

 

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai. Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Lizdinės plokštelės. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

30 mg

Pakuotėje yra 2, 7, 14, 20, 28, 49 tabletės arba sudėtinėje pakuotėje yra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) aliuminio/aliuminio lizdinėse plokštelėse.

 

60 mg, 90 mg ir 120 mg

Pakuotėje yra 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tablečių arba sudėtinėje pakuotėje yra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) aliuminio/aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Aliuminio/aliuminio vienadozėse lizdinėse plokštelėse yra 5, 50 arba 100 tablečių. 

Baltuose apvaliuose DTPE buteliukuose su baltu poliprolileno uždoriu yra 30 tablečių ir dvi 1 g sausiklio talpyklės arba 90 tablečių ir viena 1 g sausiklio talpyklė.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra. 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.