Nebicard

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebicard 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio, atitinkančio 5,45 mg nebivololio hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 142 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, nuožulniais kraštais, jų vienoje pusėje yra kryžminė laužimo vagelė.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Papildomas lengvo ar vidutinio sunkumo lėtinio, stabilaus širdies nepakankamumo gydymas senyviems pacientams (≥ 70 metų), gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

a) Hipertenzija

Suaugusiesiems

Paros dozė – viena tabletė (5 mg), geriausia kasdien ją gerti tuo pačiu laiku.

Kraujospūdžio mažėjimas tampa pastebimas po 1 - 2 gydymo savaičių. Kartais optimalus gydomasis poveikis pasireiškia tik po 4 savaičių.

Vartojimas kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais

Beta adrenoreceptorių blokatorius galima vartoti vienus arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Šiuo metu turimais duomenimis, antihipertenzinis vaistinio preparato poveikis sustiprėja tik tada, kai 5 mg nebivololio vartojama kartu su 12,5 - 25 mg hidrochlorotiazido.

Pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama

Pacientams, kurių funkcija veikla nepakankama, rekomenduojama pradinė paros dozė – 2,5 mg. Prireikus paros dozę galima didinti iki 5 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija nepakankama

Duomenų apie ligonius, kurių kepenų funkcija nepakankama arba sutrikusi, yra nedaug, todėl minėtiems pacientams vartoti nebivololio draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė – 2,5 mg. Prireikus paros dozę galima didinti iki 5 mg. Vyresnių nei 75 metų pacientų gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirtis yra nedidelė, todėl juos reikia gydyti atsargiai ir atidžiai stebėti.

Vaikų populiacija

Nebivololio saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems negu 18 metų paaugliams nenustatytas, todėl jo vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

b) Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymą reikia pradėti laipsniškai titruojant (didinant atsižvelgiant į poveikį) dozę, kol pasiekiama optimali individuali palaikomoji dozė.

Pacientui lėtinis širdies nepakankamumas turi būti stabilus, be ūminio nepakankamumo epizodų per paskutines šešias savaites.

Rekomenduojama, kad gydytojas, kuris gydo pacientą, turėtų lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patirties.

Ligoniai, kurie gydomi širdį ir kraujagysles veikiančiais vaistiniais preparatais, įskaitant diuretikus ir (ar) digoksiną, ir (ar) AKF inhibitorius, ir (ar) angiotenzino II receptorių blokatorius, dvi savaites prieš pradedant gydymą nebivololiu, turi vartoti pastovią minėtų vaistinių preparatų dozę.

Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą, gydymo pradžioje dozę kas 1‑2 savaites reikia koreguoti didinant tokiu būdu: 1,25 mg nebivololio dozę didinti iki 2,5 mg nebivololio dozės vieną kartą per parą, toliau iki 5 mg vieną kartą per parą ir po to iki 10 mg vieną kartą per parą.

Didžiausia rekomenduojama dozė – 10 mg nebivololio vieną kartą per parą.

Šiuos ligonius mažiausiai dvi valandas po pradinės ir kiekvienos padidintos dozės suvartojimo turi stebėti patyręs gydytojas, kad įsitikintų, jog paciento būklė (ypač kraujospūdis, pulsas, laidumo sutrikimas, širdies nepakankamumo sunkėjimo požymiai) išlieka stabili.

Visus didžiausia rekomenduojama doze gydomus pacientus galima apsaugoti nuo nepageidaujamo poveikio. Prireikus vartojamą dozę galima taip pat laipsniškai sumažinti, po to tinkamai padidinti.

Dozės titravimo laikotarpiu pasunkėjus širdies nepakankamumui arba vaistinio preparato netoleravimo atveju, rekomenduojama pirmiausia sumažinti nebivololio dozę arba, jeigu reikia (sunkios hipotenzijos, širdies nepakankamumo pasunkėjimo, susijusio su ūmine plaučių edema, kardiogeninio šoko, simptominės bradikardijos arba AV blokados atveju), nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu paprastai yra ilgalaikis.

Gydymo nebivololiu nerekomenduojama nutraukti staigiai, nes gali laikinai pasunkėti širdies nepakankamumas. Jeigu reikalinga nutraukti gydymą, dozę reikia mažinti palaipsniui, ją kas savaitę mažinant per pusę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama

Lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumo atveju dozės keisti nereikia, nes ji kiekvienam pacientui titruojama didinant iki didžiausios toleruojamos dozės. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų veiklos nepakankamumas (kreatinino koncentracija serume ³ 250 mikromolių/l), gydymo patirties nėra, todėl jiems vartoti nebivololio nerekomenduojama.

Pacientams, kurių kepenų funkcija nepakankama

Duomenų apie pacientus, kurių kepenų veikla nepakankama, yra nedaug, todėl jiems vartoti nebivololio draudžiama.

Senyviems pacientams

Dozės keisti nereikia, nes ji kiekvienam pacientui titruojama didinant iki didžiausios toleruojamos dozės.

Vaikų populiacija

Nebivololio saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems negu 18 metų paaugliams nenustatytas, todėl jo vartoti vaikams ir paaugliams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., viena stikline vandens). Tabletę galima išgerti valgant ar kitu laiku.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Kepenų nepakankamumas arba kepenų veiklos sutrikimas.
• Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies veiklos nepakankamumo dekompensacija, kurią reikia gydyti į veną leidžiamais vaistiniais preparatais, sukeliančiais inotropinį poveikį.

Be to, kaip ir kitų beta adrenoreceptorių blokatorių, Nebicard vartoti draudžiama, jei yra:

• sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą;
• II - III laipsnio atrioventrikulinio mazgo blokada (jei nėra širdies stimuliatorius);
• buvęs bronchų spazmas arba bronchinė astma;
• negydyta feochromocitoma;
• metabolinė acidozė;
• bradikardija (prieš pradedant gydymą, pulsas retesnis nei 60 kartų per minutę);
• hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mm Hg);
• sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Toliau išvardyti įspėjimai ir atsargumo priemonės tinka visiems beta adrenoreceptorių blokatoriams.

Anestezija

Tęsiama beta adrenoreceptorių blokada mažina aritmijų riziką įvadinės narkozės ir intubacijos metu. Jeigu beta adrenoreceptorių blokada pertraukiama ruošiant pacientą operacijai, tai gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia nutraukti likus bent 24 valandoms iki operacijos.

Vartoti kai kurių anestetikų, kurie slopina miokardo veiklą, reikia atsargiai. Nuo klajoklio nervo sukeliamų reakcijų pacientą galima apsaugoti injekavus į veną atropino.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Pacientams, kurie serga negydytu širdies nepakankamumu (ŠN), paprastai beta adrenoreceptorių blokatorių vartoti negalima, išskyrus tuos, kurių būklė stabili.

Išemine širdies liga sergančių ligonių gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia nutraukti palaipsniui, t. y. per 1 - 2 savaites. Jeigu reikia, tuo pačiu metu galima pradėti pakeičiamąjį gydymą, kuris padėtų išvengti krūtinės anginos pasunkėjimo.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali sukelti bradikardiją: jeigu pulsas ramybės būklėje suretėja iki 50 - 55 kartų per minutę ir (ar) atsiranda bradikardiją rodančių simptomų, dozę reikia mažinti.

Beta adrenoreceptorių blokatorių reikia vartoti atsargiai pacientams:

• kurie serga periferinės kraujotakos sutrikimais (Reino liga arba sindromu, protarpiniu šlubumu), nes šie sutrikimai gali pasunkėti;
• kuriems yra I laipsnio atrioventrikulinio mazgo blokada, nes beta adrenoreceptorių blokatoriai gali daryti neigiamą įtaką impulsų sklidimo laikui;
• kurie serga Princmetalo (Prinzmetal) krūtinės angina, kuri pasireiškia, dėl pasipriešinimo nesutinkančių alfa adrenoreceptorių medijuojamo širdies vainikinių arterijų spazmo: beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padažninti ir pailginti krūtinės anginos priepuolius.

Nebivololį vartoti kartu su kalcio kanalų blokatoriais (pvz.: verapamiliu, diltiazemu), I klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais ir centrinio veikimo antihipertenziniais vaistiniais preparatais paprastai nerekomenduojama (išsamią informaciją žr. 4.5 skyriuje).

Metabolizmo ir endokrininiai sutrikimai

Nebivololis neveikia cukriniu diabetu sergančių ligonių gliukozės koncentracijos kraujyje. Vis dėlto diabetikus reikia gydyti atsargiai, nes nebivololis gali daryti mažiau pastebimus kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, palpitaciją).

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali daryti mažiau pastebimus tachikardijos simptomus hipertirozės atveju. Staigiai nutraukus šių vaistinių preparatų vartojimą, tachikardijos simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sutrikimai

Beta adrenoreceptorių blokatorių reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis, nes kvėpavimo takų spazmas gali pasunkėti.

Kiti sutrikimai

Žvyneline sirgusiems pacientams beta adrenoreceptorių blokatorių galima skirti tik atidžiai įvertinus jų būklę.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali didinti jautrumą alergenams ir sunkinti anafilaksines reakcijas.

Pradėjus gydyti lėtinį širdies nepakankamumą nebivololiu, būtina reguliariai stebėti ligonį. Dozavimą ir vartojimo būdą žr. 4.2 skyriuje. Gydymo staigiai nutraukti negalima, išskyrus atvejus, kai tai būtina (taip pat žr. 4.2 skyrių).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kartu vartoti nerekomenduojama

I klasės antiaritminiai preparatai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali sustiprėti poveikis atrioventrikuliniam laidumui ir padidėti neigiamas inotropinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai: nepalankus poveikis širdies kontraktiliškumui ir atrioventrikuliniam laidumui. Į veną sušvirkštus verapamilio, beta adrenoreceptorių blokatoriais gydomam pacientui gali pasireikšti stipri hipotenzija ir atrioventrikulinė blokada (žr. 4.4 skyrių).

Centrinio veikimo antihipertenziniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojant centrinio veikimo antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl centrinio simpatinės nervų sistemos slopinimo sukelto širdies susitraukimų suretėjimo, minutinio širdies tūrio sumažėjimo ir kraujagyslių išsiplėtimo gali pasunkėti širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių). Staigus nutraukimas, ypač jeigu tai daroma prieš beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimo sustabdymą, gali didinti atoveiksmio hipertenzijos riziką.

Vartoti kartu reikia atsargiai

III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (amjodaronas): gali sustiprėti poveikis atrioventrikulinio laidumo laikui.

Halogeninti inhaliaciniai anestetikai: beta adrenoreceptorių blokatorių vartojant kartu su anestetikais, gali būti slopinama refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Paprastai reikia vengti staigiai nutraukti beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimą. Reikia pasakyti anesteziologui, kad pacientas vartoja Nebicard 5 mg.

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo diabeto: nebivololis nekeičia gliukozės koncentracijos plazmoje, tačiau kartu vartojamas gali daryti mažiau pastebimus kai kuriuos hipoglikemijos simptomus (palpitaciją, tachikardiją).

Baklofenas (antispazminis vaistinis preparatas) amifostinas (pagalbinis priešvėžinis preparatas): vartojant kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais tikėtinas stipresnis kraujospūdžio sumažėjimas, todėl reikia atitinkamai pakoreguoti antihipertenzinių medikamentų dozę.

Deriniai, į kurios reikia atsižvelgti

Širdį veikiantys glikozidai: vartojant kartu, gali pailgėti atrioventrikulinio laidumo laikas. Nebivololio klinikiniais tyrimais tokios sąveikos nenustatyta. Nebivololis neveikia digoksino farmakokinetikos.

Dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas): vartojant kartu, gali padidėti hipotenzijos rizika. Negalima paneigti, kad toliau nedidės pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, skilvelių funkcijos blogėjimo rizika.

Vaistiniai preparatai nuo psichozės, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai ir fenotiazinai): vartojant kartu, gali sustiprėti hipotenzinis beta adrenoreceptorių blokatorių poveikis (adityvus poveikis).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU): nebivololio kraujospūdį mažinančiam poveikiui įtakos nedaro.

Simpatikomimetiniai preparatai. Kartu vartojami simpatikomimetiniai preparatai gali neutralizuoti beta adrenoreceptorių blokatorių poveikį. Beta adrenerginiai preparatai gali lemti simpatikomimetikų, pasižyminčių tiek alfa, tiek beta adrenerginiu aktyvumu, pasipriešinimo nesutinkantį alfa adrenerginį poveikį (hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir atrioventrikulinio mazgo blokados riziką).

Farmakokinetinė sąveika

Kadangi nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentai, kartu vartojant vaistinių preparatų, pvz., paroksetino, fluoksetino, tioridazino ar chinidino, kurie šiuos fermentus slopina, nebivololio koncentracija plazmoje gali padidėti ir dėl to padidėti sunkios bradikardijos bei nepageidaujamų reiškinių rizika.

Kartu vartojamas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją plazmoje, bet nekeičia klinikinio poveikio. Ranitidinas neturi įtakos nebivololio farmakokinetikai. Gydymą minėtais vaistiniais preparatais galima derinti, jeigu Nebicard geriamas valgant, o antacidiniai vaistiniai preparatai vartojami tarp valgymų.

Nebivololio vartojant kartu su nikardipinu, šiek tiek padidėja abiejų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje, bet tai neturi įtakos jų klinikiniam poveikiui. Alkoholis, furozemidas arba hidrochlorotiazidas nedaro įtakos nebivololio farmakokinetikai. Nebivololis neveikia varfarino farmakokinetikos ir farmakodinamikos.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo metu

Nebivololio farmakologinis poveikis gali daryti kenksmingą poveikį nėštumui ir/ar vaisiui / naujagimiui. Paprastai beta adrenoreceptorių blokatoriai mažina placentos kraujotaką, o tai yra susiję su augimo sulėtėjimu, vaisiaus žuvimu gimdoje, abortu ar priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., hipoglikemija, bradikardija). Jeigu būtina gydyti beta adrenoreceptorių blokatoriais, geriausia vartoti selektyvius b₁ adrenoreceptorių blokatorius.

Nebivololio nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas nebivololiu būtinas, reikia stebėti gimdos ir placentos kraujotaką ir vaisiaus augimą. Pasireiškus kenksmingam poveikiui nėštumo eigai ar vaisiui, svarstytinas alternatyvus gydymo būdas. Naujagimį reikia atidžiai stebėti. Paprastai pirmomis 3 paromis tikėtini hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai.

Vartojimas žindymo metu

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nebivololis išsiskiria su patelės pienu. Ar šio vaisto išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Dauguma beta adrenoreceptorių blokatorių, ypač lipofilinių, panašių į nebivololį ir jo aktyvius metabolitus, išsiskiria su moters pienu įvairiu kiekiu. Taigi, vartojant nebivololio, žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinamikos tyrimai parodė, kad psichomotorinės funkcijos nebivololis neveikia. Vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ir nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant lėtinį širdies nepakankamumą ir hipertenziją pasireiškę nepageidaujami reiškiniai išvardyti atskirai, nes skiriasi šių ligų patogenezė.

Hipertenzija

Nepageidaujamas poveikis toliau pateiktoje lentelėje suklasifikuotas pagal organų sistemų klases ir išvardytas pagal dažnį.

Vartojant kai kurių beta adrenoreceptorių blokatorių, pastebėta šių nepageidaujamų reakcijų: haliucinacijos, psichozė, sumišimas, šaltos galūnės ir galūnių cianozė, Reino (Raynaud) fenomenas, akių sausumas, praktololio tipo toksinis poveikis akių gleivinei ir aplink akis esančiai odai.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, atsiradusias LŠN sergantiems ligoniams, gauti atlikus vieną klinikinį placebu kontroliuojamąjį tyrimą, kurio metu 1067 pacientai vartojo nebivololį ir 1061 –placebą. Šio tyrimo duomenimis, iš viso 449 nebivololiu gydomiems pacientams (42,1 %) pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, bent galimai susijusių su vaistinio preparato vartojimu, palyginti su 334 placebą vartojusiais pacientais (31,5 %). Nebivololį vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo bradikardija ir galvos svaigimas, kiekviena iš jų pasireiškė maždaug 11 % pacientų. Šių reakcijų dažnumas placebą vartojusiems pacientams buvo atitinkamai maždaug 2% ir 7%.

Nepageidaujamų reakcijų (bent galimai susijusių su vaistinio preparato vartojimu), kurios, kaip manoma, yra specifiškai reikšmingos gydant lėtinį širdies nepakankamumą, dažnumas buvo toks:

• širdies nepakankamumas pasunkėjo 5,8 % nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 5,2 % placebą vartojusių pacientų;
• ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,1 % nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 1,0 % placebą vartojusių pacientų;
• vaistinio preparato netoleravo 1,6 % nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,8 % placebą vartojusių pacientų;
• pirmo laipsnio atrioventrikulinė blokada pasireiškė 1,4 % nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,9 % placebą vartojusių pacientų;
• kojų edema nustatyta 1 % nebivololiu gydomų ligonių, palyginti su 0,2 % placebą vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie Nebicard 5 mg perdozavimą nėra.

Simptomai

Beta adrenoreceptorių blokatorių perdozavimo simptomai: bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas, ūminis širdies nepakankamumas.

Gydymas

Perdozavimo arba padidėjusio jautrumo vaistiniam preparatui atveju, pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti intensyviosios priežiūros palatoje. Reikia tirti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vaistinio preparato likučių, vis dar esančių virškinimo trakte, absorbciją galima sustabdyti plaunant skrandį, skiriant aktyvintosios anglies ir vidurių laisvinamųjų preparatų. Gali prireikti dirbtinio kvėpavimo. Bradikardija ar stiprios klajoklio nervo sukeliamos reakcijos turi būti gydomos atropinu arba metilatropinu. Hipotenzija ir šokas turi būti gydomi plazma ar plazmos pakaitalais ir, jeigu reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorių blokadą galima neutralizuoti lėtai į veną leidžiant izoprenalino hidrochlorido (pradinė dozė – maždaug 5 mikrogramai per minutę) arba dobutamino (pradinė dozė – 2,5 mikrogramo per minutę), kol pasireiškia reikiamas poveikis. Atsparumo atveju izoprenaliną galima derinti su dopaminu. Jeigu nepasireiškia reikiamas poveikis, apsvarsčius galima į veną leisti
50 - 100 mikrogramų/kg kūno svorio gliukagono. Prireikus po vienos valandos vaistinio preparato galima sušvirkšti pakartotinai, po to, jeigu būtina, tęsti gliukagono infuziją į veną (70 mikrogramų/kg kūno svorio per valandą). Kraštutiniu gydymui atsparios bradikardijos atveju gali prireikti širdies stimuliatoriaus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoblokatoriai, ATC kodas – C07AB12.

Nebivololis yra dviejų enantiomerų (SRRR nebivololio [arba d-nebivololio] ir RSSS nebivololio [arba l-nebivololio]) racematas. Jam yra būdingas dvejopas farmakologinis poveikis:

• jis yra konkurencinis selektyvus beta₁ adrenoreceptorių blokatorius: šis poveikis priskiriamas SRRR-enantiomerui (d-enantiomerui).
• dėl sąveikos su L arginino / azoto oksido apykaita jis šiek tiek plečia kraujagysles.

Vienkartinė ar kartotinė nebivololio dozė retina širdies susitraukimus ir mažina žmonių, kurių kraujospūdis normalus, bei žmonių, kurių kraujospūdis yra padidėjęs, kraujospūdį ramybės būklės ir fizinio krūvio metu. Antihipertenzinis poveikis išlieka ir ilgalaikio gydymo metu.

Gydomosios nebivololio dozės alfa adrenoreceptorių neblokuoja.

Ir trumpai, ir ilgai nebivololiu gydomų hipertenzija sergančių pacientų sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas sumažėja. Nors širdies ritmas suretėja, dėl padidėjusio sistolinio tūrio minutinis širdies tūris ramybės būklės ir fizinio krūvio metu gali sumažėti nedaug. Šių hemodinamikos skirtumų, palyginti su kitais beta₁ adrenoreceptorių blokatoriais, klinikinė reikšmė ne visiškai išaiškinta.

Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis padidina azoto oksido (NO) medijuojamą kraujagyslių reakciją į acetilcholiną (ACh), kuri susilpnėja sutrikus endotelio funkcijai.

Klinikinio placebu kontroliuojamojo mirtingumo ir sergamumo tyrimo, kurio metu 2128 vyresni nei 70 metų pacientai (amžiaus vidurkis – 75,2 metai), sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu, susijusiu ar nesusijusiu su kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sutrikimu (KSIF vidurkis 36 ± 12,3 %, kuris buvo pasiskirstęs taip: KSIF mažesnis nei 35 % nustatytas 56 % pacientų, KSIF nuo 35 % iki 45 % – 25 % pacientų ir KSIF didesnis nei 45 % – 19 % pacientų), buvo stebimi vidutiniškai 20 mėnesių, duomenimis, įprastinių medikamentų vartojantiems pacientams nebivololis reikšmingai pailgino laiką iki mirties ar guldymo į ligoninę dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis) ir 14 % sumažino santykinę riziką (absoliutus sumažėjimas 4,2 %). Šis rizikos sumažėjimas atsirado po 6 gydymo mėnesių ir išliko viso tolesnio tyrimo metu (vidutinė trukmė 18 mėn.). Nebivololio poveikis nuo amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos tiriamojoje populiacijoje nepriklausė. Gydymo nebivololiu, palyginti su placebu, nauda mirtingumui dėl visų priežasčių buvo statistiškai nereikšminga (absoliutus sumažėjimas – 2,3 %).

Nebivololiu gydomų pacientų grupėje sumažėjo staigios mirties atvejų (4,1 %, palyginti su 6,6 %, reliatyvus sumažėjimas – 38 %).

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad nebivololiui vidinis simpatikomimetinis aktyvumas nebūdingas.

Tyrimai su gyvūnais in vitro ir in vivo parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės nestabilizuoja membranų.

Sveikiems savanoriams reikšmingo poveikio didžiausiam fiziniam pajėgumui arba ištvermei nebivololis nesukėlė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgėrus vaistinio preparato, abu nebivololio enantiomerai greitai absorbuojami. Maistas nebivololio absorbcijos neveikia. Nebivololį galima gerti valgant ar nevalgius.

Didelė dalis nebivololio metabolizuojama, iš dalies į aktyvius hidroksimetabolitus. Nebivololis metabolizuojamas aliciklinio ir aromatinio hidrokslinimo, N-dealkilinimo bei gliukuronizacijos būdais. Be to, susidaro hidroksimetabolitų gliukuronidai. Nebivololio metabolizmas aromatinio hidrokslinimo būdu priklauso nuo CYP2D6 veikiamo genetinio oksidacijos polimorfizmo. Nevalgiusių asmenų, kurių kepenyse metabolizmas vyksta greitai, organizme išgerto nebivololio biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 12 %, kurių kepenyse metabolizmas vyksta lėtai - beveik visiškas. Tokią pačią dozę vartojant nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija žmonių, kurių organizmas vaistą metabolizuoja greitai, plazmoje būna maždaug 23 kartus didesnė nei žmonių, kurių organizmas vaistą metabolizuoja greitai. Vertinant bendrą nepakitusio vaistinio preparato ir jo aktyvus metabolito koncentraciją, didžiausia koncentracija plazmoje skiriasi 1,3 - 1,4 karto. Dėl metabolizmo greičio skirtumų nebivololio dozę visada reikia keisti, atsižvelgiant į individualią paciento organizmo reakciją: jeigu metabolizmas lėtas, reikia mažesnės dozės.

Jeigu metabolizmas greitas, nebivololio enantiomerų pusinis eliminacijos periodas trunka maždaug 10 valandų. Jeigu metabolizmas lėtas, jis būna 3 - 5 kartus ilgesnis. Žmonių, kurių organizmas vaistą metabolizuoja greitai, RSSS enantiomero koncentracija plazmoje būna šiek tiek didesnė nei SRRR enantiomero. Žmonių, kurių vaisto metabolizmas lėtas, organizme skirtumas būna didesnis. Žmonių, kurių vaisto metabolizmas greitas, organizme abiejų enantiomerų hidroksimetabolitų pusinis eliminacijos periodas trunka maždaug 24 valandos ir yra maždaug du kartus ilgesnis nei žmonių, kurių organizmas vaistą metabolizuoja lėtai.

Pusiausvyrinė nebivololio koncentracija kraujo plazmoje daugelio pacientų, kurių organizmas vaistą metabolizuoja greitai, nusistovi per 24 valandas, hidroksimetabolito – per keletą parų.

1 - 30 mg dozių intervale vaisto koncentracija plazmoje būna proporcinga dozei. Nuo amžiaus nebivololio farmakokinetika nepriklauso.

Abu nebivololio enantiomerai plazmoje daugiausia prisijungia prie albuminų. Prie plazmos baltymų prisijungia 98,1 % SRRR nebivololio ir 97,9 % RSSS nebivololio.

Per vieną savaitę po pavartojimo 38 % dozės pašalinama su šlapimu ir 48 % su išmatomis. Mažiau nei 0,5 % dozės pasišalina su šlapimu nepakitusio nebivololio pavidalu.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hipromeliozė 5 cps

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Lizdinė plokštelė

2 metai.

Buteliukas

2 metai.

Po buteliuko pirmojo atidarymo tinka vartoti 6 mėnesius.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/aliuminio lizdinės plokštelės

Pakuotėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 arba 500 tablečių

Polietileno buteliukai, uždaryti polipropileno uždoriu su pirmojo atidarymo kontrole

Pakuotėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 arba 500 tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.