Epirubicin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename injekcinio tirpalo mililitre yra 2 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 5 ml Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinio tirpalo flakone yra 10 mg epirubicino hidrochlorido (tai atitinka 9,35 mg epirubicino).

Viename 10 ml Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinio tirpalo flakone yra 20 mg epirubicino hidrochlorido (tai atitinka 18,7 mg epirubicino).

Viename 25 ml Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinio tirpalo flakone yra 50 mg epirubicino hidrochlorido (tai atitinka 46,75 mg epirubicino).

Viename 50 ml Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinio tirpalo flakone yra 100 mg epirubicino hidrochlorido (tai atitinka 93,5 mg epirubicino).

Viename 100 ml Epirubicin Actavis 2 mg/ml injekcinio tirpalo flakone yra 200 mg epirubicino hidrochlorido (tai atitinka 187 mg epirubicino).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: sudėtyje yra 3,54 mg/ml (0,154 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus raudonos spalvos tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epirubicinu gydomi įvairūs navikai, įskaitant:

• krūties karcinomą;
• skrandžio vėžį.

Į šlapimo pūslę vartojamas epirubicinas palankiai veikia gydant:

• šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių karcinomą;
• šlapimo pūslės carcinoma in situ;
• paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo profilaktika po transuretrinės rezekcijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Epirubicin Actavis turi būti vartojamas tik į veną arba į šlapimo pūslę.

Vaikų populiacija

Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą gydant vaikus nepakanka.

Leidimas į veną

Epirubicin Actavis rekomenduojama sušvirkšti per infuzijų vamzdelį, per kurį laisvai infuzuojamas fiziologinis tirpalas, įsitikinus, kad adata tinkamai įdurta į veną. Reikia elgtis atsargiai, kad vaistinio preparato nesušvirkšti į šalia venos esančius audinius (žr. 4.4 skyrių). Jeigu vaistinio preparato sušvirkščiama į šalia venos esančius audinius, vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Įprasta dozė

Jeigu vartojamas vienas epirubicino hidrochloridas, suaugusiesiems rekomenduojama vartoti 60‑90 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę. Epirubicino hidrochloridą rekomenduojama sušvirkšti į veną per 3‑5 minutes. Vaistinio preparato dozę pakartotinai švirkšti kas 21 parą, atsižvelgiant į ligonio kraujo ir kaulų čiulpų būklę.

Jeigu atsiranda toksinio poveikio požymių, įskaitant sunkią neutropeniją ar neutropeninį karščiavimą ir trombocitopeniją (kurie gali išlikti iki 21 paros), gali prireikti keisti dozę arba atidėti kitos dozės vartojimą.

Didelė dozė

Jeigu gydoma didele vaistinio preparato doze, epirubicino hidrochloridą galima sušvirkšti boliusu per 3‑5 minutes arba infuzuoti per 30 minučių.

Krūties vėžys

Pagalbiniam anksti diagnozuoto krūties vėžio, kai nustatyta, kad limfmazgiai nepažeisti, gydymui kas 3‑4 savaites rekomenduojama vartoti nuo 100 mg/m² (viena dozė pirmą parą) iki 120 mg/m² (padalyti į dvi dalis ir vartoti vieną dozę pirmą, kitą dozę aštuntą parą) kūno paviršiaus ploto epirubicino hidrochlorido dozę į veną kartu su ciklofosfamidu ir 5‑fluorouracilu į veną bei tamoksifenu per burną.

Ligoniams, kuriems po anksčiau taikytos chemoterapijos ar spindulinio gydymo, dėl amžiaus arba metastazių kaulų čiulpuose kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (60‑75 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant įprastinį gydymą, ar 105‑120 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant gydymą didele doze). Visą ciklo dozę galima padalyti į lygias dalis ir suvartoti per 2‑3 paras iš eilės.

Taikant monoterapiją ar įvairių auglių kombinuotą gydymą, vartojamos nurodytos epirubicino hidrochlorido dozės:

^a Dozė paprastai vartojama pirmą, antrą ir trečią parą kas 21 parą.

Kombinuotas gydymas

Epirubicino hidrochloridą vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais, dozę reikia atitinkamai sumažinti. Dažniausiai vartojamos dozės nurodytos lentelėje anksčiau.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Daugiausia epirubicino eliminuojama per kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą. Ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į bilirubino koncentraciją serume kaip nurodyta:

Esant vidutiniam kepenų pakenkimui (bilirubinas 1.4-3 mg/100 ml), dozę reikia mažinti 50%, o esant sunkiam pakenkimui (bilirubinas > 3 mg/100 ml) dozę būtina sumažinti 75%.

SGOT*)                                                                        Dozės mažinimas

2‑5 x viršutinės normos ribos                                                              50 %

> 5 x viršutinės normos ribos                                                              75 %

*) serumo gliutamato oksaloacetato transaminazė

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo atveju dozės mažinti nereikia, nes tik maža dalis epirubicino šalinama pro inkstus. Dozę sumažinti gali prireikti ligoniams, kurių kreatinino koncentracija serume > 5mg/dl.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Gydant paviršinį šlapimo pūslės vėžį arba carcinoma in situ, epirubicino hidrochloridą galima vartoti į šlapimo pūslę. Vartoti į šlapimo pūslę negalima, gydant invazinius auglius, peraugusius šlapimo pūslės sienelę. Tokiu atveju geriau tinka sisteminis arba operacinis gydymas (žr. 4.3 skyrių). Epirubicino hidrochlorido vartojimas į šlapimo pūslę yra veiksminga paviršinių auglių atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos profilaktikos priemonė.

Rekomenduojamos šios paviršinio šlapimo pūslės vėžio gydymo schemos, taikant toliau esančioje lentelėje nurodytus praskiedimus:

8 savaites vieną kartą per savaitę instiliuojama 50 mg/50 ml kūno paviršiaus ploto (praskiesti fiziologiniu tirpalu ar distiliuotu steriliu vandeniu) dozė. Jeigu pasireiškia lokalus toksinis poveikis, dozę rekomenduojama sumažinti iki 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: ne daugiau kaip 80 mg/50 ml kūno paviršiaus ploto (atsižvelgiant į tai, kaip ligonis toleruoja gydymą).

Profilaktika: 4 savaites vieną kartą per savaitę instiliuojama 50 mg/50 ml kūno paviršiaus ploto dozė, vėliau ta pati dozė 11 mėnesių vartojama vieną kartą per mėnesį.

Į šlapimo pūslę instiliuojamo tirpalo praskiedimų lentelė

Tirpalą laikyti šlapimo pūslėje 1‑2 valandas. Kad šlapimas nepraskiestų vaistinio preparato, reikia nurodyti ligoniui, kad 12 valandų prieš procedūrą negertų jokių skysčių. Pacientas instiliacijos metu retkarčiais turi apsiversti ir nepasišlapinti iki instiliacijos pabaigos.

4.3 Kontraindikacijos

Epirubicin Actavis vartojimo kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Padidėjęs jautrumas antraciklinams ar antracenedionams.
• Laktacija

Leidimas į veną

• Nuolatinis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.
• Žymus kaulų čiulpų slopinimas dėl ankstesnio gydymo priešvėžiniais vaistiniais preparatais ar spindulinio gydymo.
• Ankstesnis gydymas didžiausiomis kumuliacinėmis eritromicino ir/ar kitų antraciklinų, (pvz., doksorubicino ar daunorubicino) ir antracenodionų dozėmis (žr. 4.4 skyrių).
• Šiuo metu arba anksčiau pasireiškė širdies funkcijos sutrikimas, įskaitant
• IV klasės pagal NYHA (Niujorko širdies asociacijos, angl. New York Heart Association) širdies nepakankamumą,
• ūminį miokardo infarktą ar anksčiau patirtą miokardo infarktą, kai yra liekamųjų III ar IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumo reiškinių,
• ūminė uždegiminė širdies liga,
• aritmija, pasireiškianti sunkiu hemodinamikos sutrikimu.
• Nestabilioji krūtinės angina.
• Kardiomiopatija.
• Ūminės sisteminės infekcijos.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Epirubicin Actavis vartojimo į šlapimo pūslę kontraindikacijos

• Šlapimo takų infekcijos.
• Hematurija.
• Invaziniai augliai, peraugę šlapimo pūslės sienelę.
• Kateterizavimo sunkumai.
• Šlapimo pūslės uždegimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji nurodymai. Epirubicin Actavis galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties. Turi būti lengvai prieinama dėl ligos ir dėl kaulų čiulpų slopinimo atsiradusių komplikacijų diagnozavimo bei gydymo įranga, ypač jeigu gydoma didelėmis epirubicino dozėmis.

Prieš pradedant gydymą epirubicinu, pacientai turi būti pasveikę nuo ankstesnio citotoksinio gydymo sukelto ūmaus toksinio poveikio (tokio, kaip stomatitas, mukozitas, neutropenija, trombocitopenija ir generalizuota infekcija).

Nors gydymo didelėmis epirubicino dozėmis (pvz., ≥90 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 – 4 savaitės) ir standartinėmis dozėmis (<90 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 – 4 savaitės) sukelti nepageidaujami reiškiniai paprastai yra panašūs, neutropenija ir stomatitas/mukozitas gali būti sunkesni. Gydant didelėmis epirubicino dozėmis būtina ypatinga priežiūra dėl galimų klinikinių komplikacijų, susijusių su stipriu kaulų čiulpų funkcijos slopinimu.

Širdies funkcija. Gydymas antaciklinais gali sukelti kardiotoksinį poveikį, kuris gali pasireikšti ankstyvaisiais (t. y., ūminiais) ar vėlyvaisiais (t. y., uždelstais) reiškiniais.

Ankstyvieji (t. y., ūminiai) reiškiniai. Ankstyvasis epirubicino kardiotoksinis poveikis daugiausia pasireiškia sinusine tachikardija ir (arba) pakitimais elektrokardiogramoje (EKG), tokiais, kaip nespecifiniai ST-T bangos pokyčiai. Be to, gauta pranešimų apie tachiaritmijas, įskaitant priešlaikinį skilvelių susitraukimą, skilvelinę tachikardiją ir bradikardiją, taip pat apie atrioventrikulinę bei Hiso pluošto kojyčių blokadą. Šis poveikis dažniausiai neleidžia prognozuoti, ar išsivystys vėlyvasis kardiotoksinis poveikis, retai būna kliniškai reikšmingas ir paprastai dėl jo nutraukti gydymą epirubicinu nereikia.

Vėlyvieji (t. y., uždelsti) reiškiniai. Uždelstas kardiotoksinis poveikis paprastai pasireiškia gydymo epirubicinu kurso pabaigoje ar per 2 - 3 mėnesius baigus gydymą, bet gauta pranešimų ir apie vėlesnius reiškinius (pasireiškusius po kelių mėnesių ar metų po gydymo). Uždelsta kardiomiopatija pasireiškia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimu ir/ar stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, tokiais, kaip dusulys, plaučių edema, galūnių edema, kardiomegalija ir hepatomegalija, oligurija, ascitas, skysčio susikaupimas pleuroje ir galopo ritmas. Gyvybei pavojingas SŠN yra sunkiausia antraciklinų sukeltos kardiomiopatijos forma ir parodo kumuliacinę dozę ribojantį preparato toksinį poveikį. Širdies funkcija gali sutrikti praėjus kelioms savaitėms po gydymo epirubicinu pabaigos ir nereaguoti į įprastą gydymą vaistiniais preparatais

Nustatant maksimalią kumuliacinę epirubicino dozę, reikia atsižvelgti į bet kokius kartu skiriamus galimai kardiotoksinius vaistinius preparatus. Bendrą epirubicino 900 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai, vartojant tiek įprastas, tiek dideles epirubicino dozes. Viršijus šią ribą, labai padidėja nepraeinančio stazinio širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika (žr. 5.1 skyrių).

Prieš ir po kiekvieno gydymo ciklo rekomenduojama atlikti EKG tyrimą. Tokie EKG pokyčiai, kaip T dantelio suplokštėjimas ar inversija, S-T dantelio depresija, ar aritmijos požymiai, kurie dažniausiai yra praeinantys ir grįžtami, nebūtinai turi būti laikomi požymiu nutraukti gydymą.

Sunkaus širdies pažeidimo atsiradimo rizikai sumažinti iki minimumo širdies funkcija turėtų būti įvertinta prieš pradedant paciento gydymą ir viso gydymo metu.

Antraciklinų sukeltai kardiomiopatijai būdingas pastovus QRS komplekso amplitudės sumažėjimas, sistolės (ikisistolinio periodo ir kairiojo skilvelio išstūmimo periodo santykis (angl. PEP/LVET)) pailgėjimas virš normos ribų ir išstūmimo frakcijos sumažėjimas. Labai svarbus stebėti epirubicinu gydomų ligonių širdies funkciją ir rekomenduojama naudoti neinvazinius širdies funkcijos tyrimo metodus. EKG pokyčiai gali rodyti antraciklinų sukeltą kardiomiopatiją, bet EKG nėra jautrus ar specifinis metodas su antraciklinų vartojimu susijusiam kardiotoksiniam poveikiui diagnozuoti.

Pacientams, vartojantiems tik trastuzumabo ir kartu su antraciklinais, pvz. epirubicinu, pastebėtas širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal Niujorko širdies asociacijos (ang. NYHA) klasifikaciją). Jis gali būti vidutiniškai sunkus arba sunkus, ir siejamas su mirtimi. Trastuzumabo ir antraciklinų, pvz. epirubicino, negalima vartoti kartu, išskyrus gerai kontroliuojamų tyrimų metu ir stebint širdies darbą. Pacientams, kurie anksčiau vartojo antraciklinų, vartojant trastuzumabo taip pat yra kardiotoksinio poveikio rizika, nors ji yra mažesnė nei trastuzumabo ir antraciklinų vartojant kartu.

Kadangi trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 4-5 savaitės, trastuzumabas kraujotakoje gali išlikti iki 20-25 savaičių nuo gydymo trastuzumabu nutraukimo. Pacientams vartojantiems antraciklinų, pvz. epirubicino, nutraukus trastuzumabo vartojimą gali padidėti kardiotoksinio poveikio rizika. Gydytojas, jei įmanoma, po trastuzumabo vartojimo nutraukimo iki 25 savaičių turi vengti skirti gydymą antraciklinais, pvz. epirubicinu. Jei antraciklinų, tokių kaip epirubicinas, yra vartojama, reikia atidžiai sekti paciento širdies funkciją.

Jei, po gydymo epirubicinu, vartojant trastuzumabo atsiranda širdies nepakankamumo simptomų, jis turi būti gydomas įprastais vaistiniais preparatais.

Sunkaus širdies funkcijos sutrikimo riziką galima sumažinti, gydymo kurso metu reguliariai stebint kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją (KSIF), o pasireiškus pirmiems funkcijos sutrikimo požymiams, nutraukiant epirubicino vartojimą. Pakartotinai vertinti širdies funkciją rekomenduojama matuojant KSIF daugiakanalės radionuklidų angiografijos (angl. Multi-gated radionuclide angiography, MUGA) ar echokardiografijos (ECHO) būdu. Prieš pradedant gydymą rekomenduojama įvertinti širdies funkciją, užrašant EKG ir atliekant MUGA ar ECHO tyrimus, ypač ligoniams, kuriems yra kardiotoksinio poveikio rizikos veiksnių. MUGA ar ECHO tyrimais širdies funkciją tirti reikia pakartotinai, ypač vartojant dideles kumuliacines antraciklinų dozes. Stebėjimo laikotarpiu reikia taikyti tą patį tyrimo metodą. Ligonių, kuriems yra rizikos veiksnių, širdies funkciją reikia stebėti itin atidžiai, ypač prieš pradedant gydymą antraciklinais ar antracenedionais.

Atsižvelgiant į kardiomiopatijos riziką, bendrą epirubicino 900 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai.

Kardiotoksinio poveikio rizikos veiksniai yra aktyvi ar latentinė širdies ir kraujagyslių liga, anksčiau taikytas ar kartu taikomas tarpusienio/ širdiplėvės srities spindulinis gydymas, ankstesnis gydymas kitais antraciklinais ar antracenedionais, ir kartu vartojami kiti vaistai, kurie gali slopinti širdies kontrakcinę funkciją ar kurie pasižymi kardiotoksiniu poveikiu (pvz., trastuzumabas) (žr. 4.5 skyrių). Rizika didesnė senyviems pacientams.

Pacientų, kurie vartoja didelę bendrą epirubicino dozę, ir tokių, kuriems yra rizikos veiksnių, širdies funkciją būtina sekti ypač atidžiai. Vis dėlto toksinis epirubicino poveikis širdžiai gali pasireikšti ir mažesnių kumuliacinių dozių (<900 mg/m²⁾, nepriklausomai nuo to, yra toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių, ar jų nėra. Tikėtina, kad toksinis epirubicino ir kitų antraciklinų ar antracenedionų poveikis yra adityvus. Širdies nepakankamuno atveju gydymą epirubicinu reikia nutraukti.

Reprodukcinė sistema. Epirubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Epirubicinu gydomiems vyrams patariama naudoti veiksmingas kontraceptines priemones, ir, jeigu aktualu ir įmanoma, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo prieš gydymą dėl galimo nevaisingumo po gydymo epirubicinu.

Moterims gydymo epirubicinu metu pastoti negalima. Epirubicinu gydomi vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Pacientams, kurie po gydymo pageidauja turėti vaikų, reikia patarti, jeigu aktualu ir įmanoma, kreiptis genetinės konsultacijos (žr. 4.6 skyrių).

Poveikis injekcijos vietoje. Jeigu vaistinis preparatas švirkščiamas į smulkią kraujagyslę arba pakartotinai į tą pačią veną, gali pasireikšti venos sklerozė. Rekomenduojamų vartojimo procedūrų laikymasis gali sumažinti iki minimumo flebito ar tromboflebito sušvirkštimo vietoje riziką (žr. 4.2 skyrių).

Ekstravazacija. Epirubicino ekstravazacija švirkštimo į veną metu gali sukelti lokalų skausmą, sunkų audinių pažeidimą (pūslių atsiradimą, sunkų celiulitą) ir nekrozę. Jeigu leidžiant epirubiciną į veną atsiranda ekstravazacijos požymių ar simptomų, vaisto infuziją reikia nedelsiant nutraukti. Nepageidaujamų ekstravazacijos poveikių, kuriuos sukėlė antraciklinai, galima išvengti ar sumažinti nedelsiant taikant specifinį gydymą, pvz. deksrazoksanu (vartojimo inkstrukcijų ieškokite atitinkamoje pakuotėje). Pacientui skausmą galima palengvinti atšaldant pažeistą zoną ir laikant ją šaltai, vartojant hialurono rūgšties ir DMSO. Pacientą reikia atidžiai stebėti tolesnio periodo metu, kadangi nekrozė gali pasireikšti po ekstravazacijos praėjus kelioms savaitėms. Tikslinga pasikonsultuoti su plastikos chirurgu dėl galimos ekscizijos.

Toksinis poveikis kraujodarai. Epirubicinas, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, gali sukelti kaulų čiulpų slopinimą. Prieš pradedant gydymą ir kiekvieno gydymo ciklo metu reikia įvertinti raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių, neutrofilų ir trombocitų kiekį. Vyraujantis epirubicino toksinis poveikis kraujodarai ir dažniausiai ūmus dozę ribojantis toksinis šio vaistinio preparato poveikis yra nuo dozės priklausoma grįžtama leukopenija ir/ar granulocitopenija (neutropenija). Leukopenija ir neutropenija paprastai būna sunkesnės gydant didelėmis dozėmis, mažiausias šių ląstelių kiekis paprastai nustatomas nuo 10-tos iki 14-tos paros po vaisto skyrimo dienos. Šis požymis paprastai būna laikinas - daugumoje atvejų leukocitų /neutrofilų kiekis iki 21-os paros normalizuojasi. Be to, gali pasireikšti trombocitopenija (<100,000 trombocitų/mm³ ) ir anemija. Sunkaus kaulų čiulpų slopinimo klinikinės pasekmės yra karščiavimas, infekcija, sepsis/ septicemija, sepsinis šokas, kraujavimas, audinių hipoksija ar mirtis.

Antrinė leukemija. Gauta pranešimų apie antrinę leukemiją (su arba be priešleukeminės fazės) pacientams, gydytiems antraciklinais, įskaitant epirubiciną. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu minėtų vaistinių preparatų buvo vartojama kartu su DNR pažeidžiančiais preparatais nuo vėžio, jeigu kartu buvo taikomas spindulinis gydymas, pacientas prieš tai buvo intensyviai gydomas citotoksiniais vaistiniais preparatais arba buvo greitai didinamos antraciklinų dozės. Šios leukemijos gali pasireikšti po 1 ‑ 3 metų latentinio periodo (žr. 5.1 skyrių).

Naviko lizės ( irimo) sindromas. Dėl ekstensyvaus purinų katabolizmo, kurį nulemia vaisto sukeltas greitas navikinių ląstelių irimas (naviko lizės sindromas), vartojant epirubiciną gali pasireikšti hiperurikemija. Pradėjus gydymą, reikia matuoti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį kraujyje. Hidracija, šlapimo šarminimas ir hiperurikemijos profilaktika alopurinoliu gali sumažinti iki minimumo galimas naviko lizės sindromo komplikacijas.

Imunosupresinis poveikis/imlumo infekcinėms ligoms padidėjimas. Pacientams, kurių imuninė sistema slopinama chemopreparatais, įskaitant epirubiciną, pavartojus gyvų ar gyvų susilpnintų vakcinų, gali pasireikšti sunki ar mirtina infekcinė liga (žr. 4.5 skyrių). Epirubiciną vartojančius pacientus skiepyti gyva vakcina reikia vengti. Skiepyti negyvomis arba gyvomis susilpnintomis vakcinomis galima, tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti silpnesnis.

Virškinimo traktas. Epirubicinas sukelia vėmimą. Mukozitas/stomatitas dažniausiai pasireiškia netrukus po gydymo pradžios ir, jeigu yra sunkus, per kelias paras gali progresuoti iki gleivinės išopėjimo. Nuo šio nepageidaujamo reiškinio dauguma pacientų pasveiksta iki trečios gydymo savaitės.

Kepenų funkcija. Epirubicinas daugiausia eliminuojamas per kepenis. Prieš pradedant gydymą epirubicinu ir, jeigu galima, gydymo metu reikia įvertinti kepenų funkciją (SGOT, SGPT aktyvumą, šarminės fosfatazės, serumo bilirubino koncentraciją). Iš ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizmo epirubicinas gali būti šalinamas lėčiau, todėl gali padidėti bendrasis toksinis poveikis.. Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, epirubicino turi nevartoti (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcija. Prieš gydymą ir jo metu turi būti matuojamas kreatinino kiekis kraujo serume. Pacientams, kurių kraujo serume kreatinino yra daugiau negu 5 mg/dL, būtina pakeisti dozavimą (žr. 4.2 skyrių).

Vieną ar dvi paras po epirubicino pavartojimo šlapimas gali būti raudonos spalvos.

Papildomi įspėjimai ir atsargumo priemonės dėl kitų vartojimo būdų

Vartojimas į šlapimo pūslę. Epirubicino vartojimas į šlapimo pūslę gali sukelti cheminio cistito simptomus (pvz., skausmingą šlapinimąsi, gausų šlapinimąsi, šlapinimąsi nakties metu, spazminį šlapinimąsi, šlapinimąsi su krauju, diskomfortą šlapimo pūslės srityje, šlapimo pūslės sienelės nekrozę) ir šlapimo pūslės susitraukimą. Ypatingas dėmesys yra reikalingas kateterizavimo problemoms (pvz., dėl masyvių navikų šlapimo pūslėje atsiradus šlaplės obstrukcijai).

Vartojimas į arteriją. Epirubicino vartojimas į arteriją (transkateterinė arterinė embolizacija taikant lokalų ar regioninį pirminio kepenų ląstelių vėžio ar kepenų metastazių gydymą) gali sukelti (kartu su sisteminiu toksiniu poveikiu, kuris kokybiškai yra panašus į toksinį poveikį, stebimą po epirubicino vartojimo į veną) vietinius ar regioninius reiškinius, įskaitant skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opas (tikriausiai dėl vaisto refliukso į skrandžio arteriją) ir tulžies latako susiaurėjimą dėl vaisto sukelto sklerozinio cholangito. Šis vartojimo būdas gali sukelti išplitusią perfuzuojamų audinių nekrozę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Epirubicinas daugiausia vartojamas kartu su kitais citotoksiniais preparatais. Gali pasireikšti adityvus toksinis poveikis, ypač kaulų čiulpams/kraujodarai ir virškinimo traktui (žr. 4.4 skyrių). Vartojant epirubicino kombinuotosios chemoterapijos metu kartu su kitais vaistais, kurie gali sukelti toksinį poveikį širdžiai (pvz., 5- fluorouracilu, ciklofosfamidu, cisplatina, taksanais), taip pat kartu su kitomis širdį veikiančiomis medžiagomis (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu reikia sekti širdies veiklą.

Epirubiciną ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Kartu taikomo gydymo sukelti kepenų veiklos pokyčiai gali įtakoti epirubicino metabolizmą, farmakokinetiką, terapinį veiksmingumą ir/ar toksinį poveikį (žr. 4.4 skyrių).

Antraciklinų, įskaitant epirubiciną, negalima vartoti kartu su kitais preparatais, pasižyminčiais kardiotoksiniu poveikiu, nebent yra atidžiai sekama paciento širdies funkcija. Po gydymo kitais kardiotoksiniais preparatais, ypač tokiais, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, pvz., trastuzumabu, nutraukimo, antraciklinus vartojantiems pacientams taip pat gali būti didesnė kardiotoksinio poveikio atsiradimo rizika. Trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 28,5 paros, šis vaistas kraujotakoje gali išlikti iki 24 savaičių. Todėl gydytojas, jei įmanoma, po trastuzumabo nutraukimo iki 24 savaičių turi vengti skirti gydymą antraciklinų pagrindu. Jeigu nepasibaigus šiam laikotarpiui vartojama antraciklinų, rekomenduojama atidžiai sekti širdies veiklą.

Epirubiciną vartojančius pacientus skiepyti gyva vakcina reikia vengti. Skiepyti negyvomis arba gyvomis susilpnintomis vakcinomis galima, tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti silpnesnis.

Deksverapamilis gali veikti epirubicino farmakokinetiką bei sustiprinti kaulų čiulpų slopinimą.

Vienas tyrimas parodė, kad iš karto po epirubicino pavartotas docetakselis gali didinti epirubicino metabolitų koncentraciją plazmoje.

Vartojant kartu interferoną α₂b, gali sumažėti ir epirubicino galutinis pusinis periodas, ir bendrasis klirensas.

Paklitakselis, suleistas prieš epirubiciną, gali padidinti nepakitusio epirubicino ir jo metabolitų koncentraciją kraujo plazmoje, tačiau pastarieji dariniai yra nei toksiški, nei aktyvūs. Kartu vartojamas paklitakselis ar docetakselis nedarė įtakos epirubicino farmakokinetikai, kai epirubicinas buvo skirtas prieš taksanus. Vienas tyrimas parodė, kad epirubicinas mažina paklitakselio klirensą.

Šį derinį taikyti galima, jeigu abi medžiagos vartojamos skirtingu laiku. Tarp epirubicino ir paklitakselio infuzijos turi būti ne trumpesnė kaip 24 val. pertrauka.

Chininas gali greitinti pradinį epirubicino pasiskirstymą iš kraujo į audinius, bei keisti epirubicino poveikį eritrocitams.

400 mg cimetidino dozės du kartus per parą vartojimas prieš 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto epirubicino dozės vartojimą kas 3 savaites lėmė epirubicino AUC sumažėjimą 50 % ir epirubicinolio AUC padidėjimą 41 % (šio padidėjimo p < 0,05). 7-deoksi-doksorubicinolio aglikono AUC ir kepenų kraujotaka nesumažėjo, taigi šių duomenų negalima paaiškinti citochromo P-450 aktyvumo sumažėjimu. Gydant epirubicinu, cimetidino vartojimą reikia nutraukti.

Reikia prisiminti, kad vartojami arba anksčiau vartoti vaistiniai preparatai, kurie slopina kaulų čiulpus (pvz.: citostatiniai vaistiniai preparatai, sulfonamidai, chloramfenikolis, difenilhidantoinas, amidopirino dariniai, antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai) gali sutrikti kraujo gamyba.

Pacientams, vartojantiems kartu antraciklino ir deksrazoksano, gali sustiprėti kaulų čiulpų slopinimas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vaisingoms moterims patartina gydymo metu nepastoti ir vartoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog epirubicinas gali pažeisti vaisių, jei jis skiriamas nėščioms moterims (žr. 5.3 skyrių). Jeigu epirubicino vartojama nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, ar jeigu šiuo vaistu gydoma moteris tampa nėščia, pacientė turi būti informuota apie galimą riziką vaisiui; reikia apsvarstyti genetinės konsultacijos tikimybę.

Įtikinamų duomenų, kad epirubicinas veikia teratogeniškai, nėra. Kaip dauguma kitų priešvėžinių preparatų, pasireiškė epirubicimo mutageninis ir kancerogeninis poveikis gyvūnams.. Nėščiųjų moretų klinikinių tyrimų neatlikta. Epirubiciną nėštumo metu galima vartoti tik jeigu potenciali nauda pateisina galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar epirubicinas išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Kadangi daugelis vaistų, įskaitant kitus antraciklinus, išsiskiria su žindyvės pienu, dėl sunkių šalutinių reakcijų, sukeltų epirubicino, galimybės žindomam kūdikiui, prieš pradedant vartoti šį vaistą moteris turi nutraukti žindymą.

Vaisingumas

Apibendrinančios informacijos, ar epirubicinas gali turėti pašalinį poveikį žmogaus vaisingumui, nėra.

Epirubicinas gali sukelti chromosomų pažeidimą žmogaus spermatozoiduose. Šiuo vaistu gydomi vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą ir, jei tinkama bei įmanoma, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymas epirubicinu gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą. Epirubiciną vartojantiems vyrams ir moterims reikia pasakyti apie galimą nepageidaujamo poveikio reprodukcijai riziką.

Epirubicinas gali sukelti amenorėją ar priešlaikinę menopauzę moterims premenopauzėje.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Epirubicino poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus sistemingai neįvertintas.

Epirubicinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą, kurie laikinai gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymo epirubicinu metu buvo pastebėta ir pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus poveikius. Jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Daugiau negu 10 % gydytų pacientų gali tikėtis, jog atsiras nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų slopinimas, nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, apetito nebuvimas, nuplikimas ir infekcija. 

*Daug negydytų ligonių, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, saugiai vartojo dideles epirubicino dozes. Jiems atsirado tų pačių nepageidaujamų reiškinių, kaip ir vartojant įprastas vaistinio preparato dozes, išskyrus daugumai pacientų pasireiškusią laikiną sunkią neutropeniją (< 500 neutrofilų/mm³ < 7 paras). Tik keliems ligoniams, kurie buvo gydomi didelėmis dozėmis, dėl sunkių infekcijos komplikacijų prireikė taikyti palaikomąjį gydymą ligoninėje.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Kadangi po vaisto instiliavimo į šlapimo pūslę absorbuojamas tik mažas veiklosios medžiagos kiekis, sunkios siteminės reakcijos, taip pat ir alerginės reakcijos, pasireiškia retai. Dažniausiai gauta pranešimų apie lokalias reakcijas, tokias, kaip deginimo pojūtis ir padažnėjęs šlapinimasis (polakisurija). Yra buvę bakterinio ar cheminio cistito atvejų (žr. 4.4 skyrių). Šios nepageidaujamos vaisto reakcijos paprastai yra grįžtamos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ūminis epirubicino perdozavimas sukelia stiprų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (daugiausia leukopeniją ir trombocitopeniją), toksinį poveikį virškinimo traktui (daugiausia mukozitą) ir ūmias kardiologines komplikacijas. Latentinis širdies nepakankamumas buvo pastebėtas praėjus keliams mėnesiams ar metams po gydymo antraciklinais baigimo (žr. 4.4 skyrių). Perdozavus preparato, pacientą reikia atidžiai stebėti, ir, jeigu atsiranda širdies nepakankamumas, gydyti įprastiniais būdais.

Gydymas:

Simptominis. Būtinas palaikomasis gydymas, turi būti skiriama vartoti antibiotikų, atliekamas kraujo perpylimas, ligonis slaugomas. Dialize epirubicino iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antraciklinai ir juos panašūs vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01D B03.

Epirubicino veikimo mechanizmas susijęs su gebėjimu prisijungti prie DNR. Tyrimai su ląstelių kultūra parodė, kad vaistinis preparatas greitai prasiskverbia į ląstelę, kaupiasi branduolyje ir slopina nukleino rūgšties sintezę bei mitozę. Epirubicinas buvo veiksmingas daugelyje eksperimentinių auglių modelių, įskaitant leukemijos L1210 ir P388, sarkomos SA180 (solidinės ir ascito formų), B16 melanomos, žinduolių vėžio, Lewis plaučių vėžio ir gaubtinės žarnos vėžio 38. Be to, vaistinis preparatas veiksmingai veikė iš žmogaus persodintus auglius (melanomą, krūties, plaučių, prostatos ir kiaušidžių vėžį) užkrūčio liaukų neturinčių beplaukių pelių organizme.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną sušvirkštus 60‑150 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozę ligoniams, kurių inkstų ir kepenų funkcija normali, nustatytos trijų eksponenčių koncentracijos plazmoje mažėjimas: labai greito mažėjimo pirmoji fazė ir lėto mažėjimo galutinė fazė (galutinis pusinis periodas trunka maždaug 40 valandų). Šios dozės yra ribinės, kurias vartojant, farmakokinetika ir pagal klirensą iš plazmos, ir pagal metabolizmo rodmenis būna tiesinė. Vartojant 60 ir 120 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozes, farmakokinetika būna tik tiesinė. 150 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozė yra didžiausia, kurią vartojant farmakokinetika būna tiesinė. Svarbiausi nustatyti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) bei epirubicino ir epirubicinolio gliukuronidai.

Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys šlapimo pūslės carcinoma in situ, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą į šlapimo pūslę, epirubicino koncentracija plazmoje paprastai būna maža (< 10 ng/ml). Manoma, kad į sisteminę kraujotaką daug vaistinio preparato nepatenka. Į ligonių, kurių šlapimo pūslės gleivinė pažeista (pvz., dėl auglio, cistito, operacijos), sisteminę kraujotaką gali patekti didesnis vaistinio preparato kiekis.

Epirubicinas nuo doksorubicino skiriasi tuo, kad epirubicinas metabolizuojamas, vykstant 4'-O-gliukuronizacijai, tai gali pagreitinti epirubicino eliminaciją ir sumažinti toksinį poveikį. Svarbiausio metabolito 13-OH darinio (epirubicinolio) koncentracija plazmoje būna atitinkamai mažesnė ir iš esmės panaši į nepakitusio vaistinio preparato.

Daugiausia epirubicino eliminuojama pro kepenis. Didelis klirenso iš plazmos rodmuo (0,9 l/min.) rodo, kad eliminacija yra lėta dėl didelio pasiskirstymo audiniuose. 9‑10 % suvartotos dozės per 48 valandas pašalinama su šlapimu.

Pagrindinis eliminacijos būdas yra šalinimas su tulžimi. Per 72 valandas su tulžimi pašalinama maždaug 40 % suvartotos dozės. Vaistinio preparato neprasiskverbia pro kraujo smegenų barjerą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vartojant kartotines epirubicino dozes, organai taikiniai žiurkių, triušių ir šunų organizme buvo kraujo ir limfos sistema, virškinimo traktas, inkstai, kepenys ir lytiniai organai. Epirubicinas sukėlė kardiotoksinį poveikį žiurkėms, triušiams ir šunims.

Epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai, sukėlė mutageninį, genotoksinį, embriotoksinį ir kancerogeninį poveikį žiurkėms.

Žiurkėms ir triušiams apsigimimų nenustatyta, bet manoma, kad epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai bei citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali daryti teratogeninį poveikį.

Lokalaus toleravimo tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė, kad epirubicino sušvirkštimas į audinius šalia venos sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH korekcijai)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Reikia vengti ilgalaikio epirubicino kontakto su bet kuriuo šarminės reakcijos tirpalu (įskaitant tirpalus, kuriuose yra vandenilio karbonatų), nes tai sukelia vaistinio preparato hidrolizę. Galima naudoti tik 6.6 skyriuje nurodytus skiediklius.

Nei injekcinio tirpalo, nei praskiesto tirpalo negalima maišyti su jokiais kitais vaistiniais preparatais. Nustatytas fizinis nesuderinamumas su heparinu.

Epirubicino negalima maišyti su jokiais kitais vaistiniais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

Vaistinio preparato, esančio gamintojo tiekiamoje pakuotėje, tinkamumo laikas

3 metai.

Tinkamumo laikas, pirmą kartą atidarius talpyklę

Flakono turinį galima vartoti tik vieną kartą. Vaistinio preparato likučius reikia sunaikinti. Mikrobiologiniu požiūriu, pirmą kartą pradūrus guminį kamštį, vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

Praskiesto injekcinio tirpalo tinkamumo laikas

Praskiestą vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Pirmą kartą atidaryto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklo flakonai, bromobutilo gumos kamštis ir metalo (aliuminio) dangtelis su polipropileno diskeliu. Tiekiami Epirubicin Actavis flakonai su apsaugine plastiko folija ar be jos.

Pakuočių dydžiai

1 x 5 ml flakonas (10 mg/5 ml)

1 x 10 ml flakonas (20 mg/10 ml)

1 x 25 ml flakonas (50 mg/25 ml)

1 x 50 ml flakonas (100 mg/50 ml)

1 x 100 ml flakonas (200 mg/100 ml)

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Leidimas į veną. Epirubicin Actavis rekomenduojama sušvirkšti per infuzijų vamzdelį, per kurį laisvai infuzuojamas fiziologinis tirpalas (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas į šlapimo pūslę. Prieš vartojimą Epirubicin Actavis reikia praskiesti steriliu injekciniu vandeniu arba steriliu 0,9% natrio chlorido tirpalu (žr. 4.2 skyrių).

Injekciniame tirpale nėra konservantų, taigi vaistinio preparato likučius reikia nedelsiant sunaikinti.

Saugaus antinavikinių vaistinių preparatų ruošimo ir atliekų tvarkymo rekomendacijos

1. Jeigu ruošiamas infuzinis tirpalas, infuzinį tirpalą aseptikos sąlygomis turi ruošti patyręs darbuotojas.
2. Infuzinį tirpalą reikia ruošti specialiai skirtoje aseptinėje vietoje.
3. Reikia naudoti tinkamas apsaugines priemones: vienkartines pirštines, akinius, chalatą ir kaukę.
4. Reikia elgtis atsargiai, kad vaistinio preparato atsitiktinai nepatektų į akis. Jeigu vaistinio preparato atsitiktinai pateko į akis, reikia plauti dideliu vandens ir (arba) 0,9 % natrio chlorido tirpalo kiekiu. Po to pasitikrinti pas gydytoją.
5. Jeigu vaistinio preparato pateko ant odos, pažeistą vietą plauti dideliu vandens arba natrio-vandenilio karbonato tirpalo kiekiu. Visgi odos negalima trinti šepečiu. Nusiėmus pirštines, visada reikia nusiplauti rankas.
6. Išsiliejus ar nutekėjus vaistiniams preparatui, užterštą vietą reikia apdoroti praskiestu natrio hipochlorito (1 % laisvo chloro) tirpalu (geriausia apipilti) ir po to vandeniu. Visas valymui naudotas priemones reikia sunaikinti taip, kaip nurodyta toliau.
7. Nėščioms darbuotojoms ruošti citotoksinių vaistinių preparatų negalima.
8. Priemones (švirkštai, adatos ir kt.), kurios buvo naudojamos tirpinant ir (arba) skiedžiant citotoksinius vaistinius preparatus, reikia atsargiai tinkamai sunaikinti. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.