Irinotekano hidrochlorido trihidratas, 20mg/ml, koncentratas infuziniam tirpalui
Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Irinotekano hidrochlorido trihidratas
1. Kas yra irinotecan Fresenius ir kam jis vartojamas
Irinotecan Fresenius priklauso vaistų, vadinamų citostatikais (priešvėžiniais vaistais), grupei.
Irinotecan Fresenius vartojamas suaugusių žmonių progresavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Galima gydyti vien šiuo vaistu arba jo vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais.
2. Kas žinotina prieš vartojant Irinotecan Fresenius
Irinotecan Fresenius vartoti negalima:
- jeigu yra alergija irinotekano hidrochloridui trihidratui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jeigu sergate arba sirgote bet kokia lėtine uždegimine žarnų liga arba žarnų obstrukcija;
- jeigu esate nėščia arba krūtimi maitinate kūdikį, arba manote, kad galite būti nėščia;
- jeigu padidėjęs (daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią normos reikšmę) bilirubino kiekis kraujyje;
- jeigu yra sunkus kaulų čiulpų veiklos nepakankamumas;
- jeigu silpna sveikatos būklė (ištyrus pagal tarptautinius standartus);
- jeigu vartojate natūralaus vaisto, t. y. paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) preparatų.
- jeigu yra paveldėtas fruktozės netoleravimas.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Irinotecan Fresenius.
Šis vaistas skirtas tik suaugusiems žmonėms gydyti. Jeigu jo skyrė vaikui, kreipkitės į gydytoją patarimo.
Senyviems žmonėms gydymo šiuo vaistu metu būtinas specialus atsargumas.
Irinotekan Accord yra vaistas nuo vėžio, todėl jo Jums lašins specialiame skyriuje, gydytojui, turinčiam gydymo vaistais nuo vėžio patirties, prižiūrint. Skyriaus darbuotojai Jums paaiškins, kokios atsargumo priemonės būtinos vaistinio preparato infuzijos metu ir po jos. Šis lapelis Jums gali padėti apie tai prisiminti.
Prieš gydymą irinotekanu, jei jums galioja kuri nors iš šių aplinkybių:
jei jums yra kepenų problemų arba gelta
jei jums yra inkstų problemų
jei sergate astma
jei esate kada nors gydytas radiacija
jei patyrėte smarkų viduriavimą arba blogai jautėtės anksčiau, kai buvote gydytas irinotekanu
jei turite širdies problemų
jei rūkote, turite didelį kraujo spaudimą arba aukštą cholesterolio lygį, kadangi šie faktoriai gali padidinti širdies problemų riziką gydant irinotekanu
jei buvote paskiepytas arba netrukus laukiate skiepų
jei geriate kokius nors kitus vaistus. Žr. žemiau esantį skyrių „Kiti vaistai ir Irinotecan Fresenius“
1) Pirmos 24 valandos po Irinotecan Fresenius infuzijos
Irinotekan Accord infuzijos metu (ji trunka 30 – 90 min.) ir netrukus po jos gali atsirasti tokių simptomų:
- viduriavimas;
- prakaitavimas;
- pilvo skausmas
- ašarojimas;
- regos sutrikimų;
- didelis seilėtekis.
Šių simptomų medicininis pavadinimas yra ūminis cholinerginis sindromas, kurį galima išgydyti (pvz., atropinu). Jeigu minėtų simptomų atsiranda, nedelsdami pasakykite gydytojui, kuris Jums skirs reikiamą gydymą.
2) Laikotarpis po paros po Irinotecan Fresenius infuzijos iki kitos jo infuzijos
Šiuo laikotarpiu Jums gali atsirasti įvairių simptomų, kurie gali būti sunkūs, todėl gali prireikti skubaus gydymo ir atidžios priežiūros.
Viduriavimas, prasidėjęs praėjus daugiau negu 24 val. po Irinotecan Fresenius infuzijos (vėlyvasis viduriavimas), gali būti sunkus. Paprastai jis pasireiškia per 5 paras po infuzijos. Viduriavimą būtina slopinti nedelsiant, be to, Jums būtina atidi priežiūra. Tuoj pat po pirmo pasituštinimo skystomis išmatomis Jums būtina elgtis taip, kaip nurodyta toliau.
- Pradėti vartoti gydytojo skirtų vaistų nuo viduriavimo tiksliai taip, kaip jo nurodyta. Nepasitarus su gydytoju, gydymo keisti negalima. Rekomenduojamas vaistas nuo viduriavimo yra loperamidas (pradinė jo dozė yra 4 mg, po reikia gerti po 2 mg kas 2 val., taip pat ir naktį). Taip medikamento reikia vartoti dar mažiausiai 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Ilgiau negu 48 val. taip šio vaisto dozuoti negalima.
- Nedelsiant pradėti gerti daug vandens ir skysčių (vandens, gazuoto vandens, putojančių nealkoholinių gėrimų, sriubos ar geriamųjų, skysčių kiekį organizme papildančių, preparatų).
- Nedelsiant informuoti gydymą prižiūrinti gydytoją apie viduriavimą. Jeigu su juo susisiekti negalite, kreipkitės į ligoninės skyriaus, prižiūrinčio gydymą Irinotecan Fresenius, gydytoją. Labai svarbu, kad jie žinotų apie viduriavimą.
Gydytojui arba gydymą prižiūrinčio skyriaus darbuotojams būtina pasakyti nedelsiant, jeigu:
- pykina, vemiate, karščiuojate arba viduriuojate;
- praėjus 48 val. nuo gydymo vaistas nuo viduriavimo pradžios, vis dar viduriuojate.
Įsidėmėtina! Negalima vartoti kitokių vaistų nuo viduriavimo, negu gydytojo skirta, ir gerti kitokių skysčių, negu anksčiau nurodyta. Laikykitės gydytojo nurodymų. Tolesnio viduriavimo epizodo profilaktikai vaistinių preparatų nuo viduriavimo vartoti negalima net tuo atveju, jeigu vėlyvasis viduriavimas buvo pasireiškęs ankstesnių gydymo ciklų metu.
Karščiavimas
Jeigu kūno temperatūra pakyla virš 38 °C, tai gali būti infekcinės ligos požymis, ypač tuo atveju, jeigu viduriuojate. Jeigu dėl bet kokių priežasčių karščiuojate (temperatūra aukštesnė negu 38 °C), nedelsdami kreipkitės į savo arba gydymą prižiūrinčio skyriaus gydytoją, kadangi jie gali Jums skirti būtiną gydymą.
Pykinimas ir vėmimas
Jeigu pykina arba (ir) vemiate, nedelsdami kreipkitės į savo arba gydymą prižiūrinčio skyriaus gydytoją.
Neutropenija
Dėl Irinotecan Fresenius poveikio gali sumažėti kai kurių baltųjų kraujo ląstelių, svarbių kovai su infekcija, kiekis. Tokia būklė vadinama neutropenija. Gydymo Irinotecan Fresenius metu neutropenija pasireiškia dažnai ir būna laikina. Gydytojas Jums lieps reguliariai atlikinėti kraujo tyrimus, kad galėtų sekti šių baltųjų kraujo ląstelių kiekį. Neutropenija yra sunkus sutrikimas. Jį būtina nedelsiant gydyti ir atidžiai sekti.
Kvėpavimo pasunkėjimas
Jeigu pasunkėja kvėpavimas, nedelsdami kreipkitės į savo gydytoją.
Kepenų veiklos sutrikimas
Prieš pradedant gydyti Irinotecan Fresenius ir prieš kiekvieną kitą gydymo ciklą, reikės tikrinti kepenų veiklą (daryti kraujo tyrimus).
Jeigu grįžus iš ligoninės į namus Jums yra vienas ar daugiau iš minėtų simptomų, turite nedelsdami kreiptis į savo arba gydymą Irinotecan Fresenius prižiūrinčio ligoninės skyriaus gydytoją.
Inkstų veiklos sutrikimas
Jeigu inkstų veikla sutrikusi, reikia kreiptis į gydytoją, kadangi pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, šio vaistinio preparato poveikis netirtas.
Spindulinė terapija
Prieš pradedant gydymą irinotekanu praneškite savo gydytojui apie tai, jei kada nors jums buvo taikyta spindulinė terapija.
Vakcinacijos
Prieš pradedant gydymą irinotekanu praneškite savo gydytojui apie tai, jei kada nors jums buvo taikyta vakcinacija arba tikitės ją gauti.
Kiti vaistai ir Irinotecan Fresenius
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Tai tinka ir vaistažolių bei stipraus poveikio vitaminų ir mineralinių medžiagų preparatams.
Jei jūs geriate irinotekaną kartu su kapecitabinu, cetuksimabu ar bevacizumabu, perkaitykite paciento informacijos lapelį, pridedamą su kiekvienu iš vaistų.
Kai kurie medikamentai, pvz., ketokonazolas (vaistas nuo grybelinių ligų), rifampicinas (vaistas nuo tuberkuliozės) bei kai kurie preparatai nuo epilepsijos (karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas), varfarinas (antikoaguliantas, vartojamas kraujo skystinimui), atazanaviras (vaistas, skirtas ŽIV gydymui), ciklosporinas arba takrolimas (naudojami tam, kad būtų susilpninta jūsų kūno imuninė sistema) gali keisti Irinotecan Fresenius poveikį.
Vaistažolių, t. y. paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum), preparatų gydymo Irinotecan Fresenius metu ir tarp gydymo ciklų vartoti negalima, kadangi jie silpnina irinotekano poveikį.
Prieš operaciją apie irinotekano vartojimą reikia pasakyti gydytojui ar anesteziologui, kadangi šis vaistas gali keisti kai kurių operacijos metu vartojamų vaistų poveikį.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Nėščioms moterims Irinotecan Fresenius vartoti draudžiama. Irinotekanas gali sukelti sklaidos trūkumus.
Vaisingo amžiaus moterims gydymo metu pastojimo reikia išvengti. Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo (vyrams) ir vieną mėn. (moterims), tiek moterims, tiek vyrams būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis. Vis dėlto, jeigu minėtu laikotarpiu pastotumėte, turite nedelsdama apie tai informuoti gydytoją.
Gydymo irinotekanu metu kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti.
Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Kai kuriais atvejais Irinotecan Fresenius gali sukelti šalutinį poveikį, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti, valdyti įrangą ir mechanizmus. Jeigu kyla abejonių, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Pirmųjų 24 valandų laikotarpiu po Irinotecan Fresenius infuzijos Jums gali svaigti galva arba sutrikti rega. Jeigu toks poveikis pasireiškia, vairuoti ir valdyti įrangos ar mechanizmų negalima.
Irinotecan Fresenius sudėtyje yra sorbitolio.
Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
3. Kaip vartoti Irinotecan Fresenius
Reikiamą Irinotecan Fresenius dozę Jums infuzuos į veną per 30 – 90 min. Infuzinio tirpalo kiekis priklausys nuo Jūsų amžiaus, kūno svorio ir bendrosios sveikatos būklės. Be to, jis priklausys nuo kitų kartu vartojamų vaistų nuo vėžio. Gydytojas apskaičiuos Jūsų kūno paviršiaus plotą kvadratiniais metrais (m2).
- Jeigu anksčiau buvote gydytas 5-fluorouracilu, Jus paprastai gydys vien Irinotecan Fresenius, pradedant nuo 350 mg/m2 kūno paviršiaus dozės, infuzuojamos kas 3 savaitės.
- Jeigu anksčiau chemoterapiniais vaistais nebuvote gydytas, paprastai Jums kas 2 savaitės infuzuos 180 mg/m2 kūno paviršiaus Irinotecan Fresenius dozę, o po jos folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.
- Jeigu Jus gydys irinotekano ir cetuksimabo deriniu, Jums infuzuos tokią pačią irinotekano dozę, kokia buvo infuzuota anksčiau taikyto gydymo, kurio sudedamoji dalis buvo irinotekanas, paskutinio ciklo metu. Irinotekano negalima infuzuoti anksčiau, negu po 1 val. po cetuksimabo infuzijos pabaigos.
Priklausomai nuo Jūsų sveikatos būklės ir pasireiškusio šalutinio poveikio gydytojas minėtą dozavimą gali keisti.
Ką daryti pavartojus per didelę Irinotecan Fresenius dozę?
Kad Jums bus infuzuota per didelė dozė, nėra tikėtina. Vis dėlto, jeigu taip atsitiktų, Jums gali atsirasti sunkių kraujo pokyčių ir viduriavimas. Tokiu atveju bus taikomos maksimalios palaikomosios priemonės, kad dėl viduriavimo nepasireikštų dehidracija, ir gydomos infekcijos komplikacijas. Turite apie tai pasikalbėti su Jūsų gydymą prižiūrinčiu gydytoju.
Pamiršus pavartoti Irinotecan Fresenius
Labai svarbu, kad būtų suleistos visos skirtos dozės. Praleidę dozę, nedelsdami kreipkitės į savo gydytoją.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Gydytojas Jus supažindins su šalutiniu poveikiu ir paaiškins gydymo šiuo vaistu riziką ir naudą. Kai kurį šalutinį poveikį būtina slopinti iš karto (žr. ir 2 skyriaus poskyrio „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“ informaciją).
Labai dažnas (pasireiškia daugiau negu 1 pacientui iš 10) šalutinis poveikis
- Kraujo sutrikimai: neutropenija (kai kurių baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas), trombocitopenija (kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas), mažakraujystė (anemija).
- Vėlyvasis viduriavimas.
- Pykinimas, vėmimas.
- Nuplikimas (baigus gydyti, plaukai atauga).
- Kompleksinio gydymo metu: laikinas kai kurių fermentų (alaninaminotransferazės, aspartataminotransferazės, šarminės fosfatazės) arba bilirubino kiekio padidėjimas kraujo serume.
Dažnas (pasireiškia mažiau negu 1 pacientui iš 10) šalutinis poveikis
- Ūminis cholinerginis sindromas. Svarbiausi jo simptomai yra ankstyvasis viduriavimas bei kitokie simptomai, pvz., pilvo skausmas, akių paraudimas, skausmas, niežėjimas arba ašarojimas (konjunktyvitas), sekreto tekėjimas iš nosies (sloga), mažas kraujospūdis, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, diskomforto ir negalavimo pojūtis, galvos svaigimas, regos sutrikimas, vyzdžių susitraukimas, ašarojimas, seilėtekio padidėjimas, atsirandantys Irinotecan Fresenius infuzijos metu arba per pirmas 24 valandas po jos.
- Karščiavimas, infekcija (įskaitant sepsį).
- Karščiavimas, susijęs su dideliu kai kurių baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimu.
- Dehidracija, paprastai susijusi su viduriavimu ir (arba) vėmimu.
- Vidurių užkietėjimas.
- Nuovargis.
- Kepenų fermentų ir kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.
Nedažnas (pasireiškia mažiau negu 1 pacientui iš 100) šalutinis poveikis
- Alerginės reakcijos.
- Silpnos odos ar infuzijos vietos reakcijos.
- Ankstyvasis poveikis, pvz., kvėpavimo pasunkėjimas.
- Plaučių liga (intersticinė plaučių liga).
- Žarnų užsikimšimas.
- Pilvo skausmas ir uždegimas, sukeliantis viduriavimą (ši būklė, vadinama pseudomembraniniu kolitu).
- Inkstų nepakankamumas, mažas kraujospūdis ar širdies ir kraujotakos nepakankamumas pacientams, kuriems buvo dehidracijos, susijusios su viduriavimu ir (arba) vėmimu epizodų arba sepsis.
Retas (pasireiškia mažiau negu 1 pacientui iš 1 000) šalutinis poveikis
- Sunki alerginė (anafilaksinė arba anafilaktoidinė) reakcija. Jeigu ji pasireiškia, būtina nedelsiant pasakyti gydytojui.
- Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimai arba mėšlungis, nutirpimas (parestezija).
- Kraujavimas iš virškinimo trakto, storosios žarnos, įskaitant kirmėlinę ataugą, uždegimas.
- Žarnų prakiurimas, anoreksija, pilvo skausmas, gleivinės uždegimas.
- Kasos uždegimas.
- Kraujospūdžio padidėjimas infuzijos metu ir po jos.
- Kalio ir natrio kiekio kraujyje sumažėjimas, dažniausiai sukeltas viduriavimo ir vėmimo
Labai retas (pasireiškia mažiau negu 1 pacientui iš 10 000) šalutinis poveikis
- Laikinas kalbos sutrikimas.
- Kai kurių virškinimo fermentų, ardančių sacharidus ir riebalus, kiekio padidėjimas.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Irinotecan Fresenius
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Vieno flakono turinys tinka vartoti tik vieną kartą.
Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima užšaldyti.
Ant kartono dėžutės, po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, Irinotecan Fresenius vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Flakoną atkimšus, preparatą būtina praskiesti ir vartoti nedelsiant.
Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas, tačiau praskiesto tirpalo negalima laikyti ilgiau kaip 24 val. 2°C‑8°C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai vaistinis preparatas skiedžiamas kontroliuojamomis patvirtintomis aseptikos sąlygomis.
Aseptinėmis sąlygomis atskiestą tirpalą 15 °C – 25 °C temperatūroje galima laikyti 24 val., 2° C - 8° C temperatūroje (pvz., šaldytuve) - 48 val.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Irinotecan Fresenius sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra irinotekano hidrochloridas trihidratas. 1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano.
Viename 2 ml flakone yra 40 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.
Viename 5 ml flakone yra 100 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.
Viename 15 ml flakone yra 300 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.
Viename 25 ml flakone yra 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.
- Pagalbinės medžiagos yra sorbitolis E 420, pieno rūgštis, natrio hidroksidas, vandenilio chlorido rūgštis ir injekcinis vanduo.
Irinotecan Fresenius išvaizda ir kiekis pakuotėje
Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui yra skaidrus, blankiai geltonas tirpalas.
Pakuotės dydis
Vienas 2 ml flakonas.
Vienas 5 ml flakonas.
Vienas 15 ml flakonas.
Vienas 25 ml flakonas.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Irinotekano hidrochlorido trihidratas |
Vaisto stiprumas | 20mg/ml |
Vaisto forma | koncentratas infuziniam tirpalui |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | leisti į veną |
Registracijos numeris | LT/1/09/1525 |
Registratorius | Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2009.04.10 |
Vaistas perregistruotas |
1. Vaistinio preparato pavadinimas
Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis
1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano.
Kiekviename Irinotecan Fresenius 2 ml, 5 ml, 15ml arba 25 ml flakone yra atitinkamai 40 mg, 100 mg, 300 mg ir 500 mg, irinotekano hidrochlorido trihidrato.
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: sorbitolis E 420, natris.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. Farmacinė forma
Koncentratas infuziniam tirpalui
Koncentratas yra skaidrus, blankiai geltonas tirpalas.
4. Klinikinė informacija
4.1 Terapinės indikacijos
- Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas:
- kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems dėl progresavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta;
- monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.
- Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio, kuris ekspresuoja epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR), gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas.
- Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Preparatu gydomi tik suaugę žmonės. Atskiestas Irinotecan Fresenius koncentratas infuziniam tirpalui lašinamas į periferinę arba centrinę veną.
Rekomenduojamas dozavimas
Anksčiau gydytų pacientų monoterapija
Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 - 90 min. į veną kas trys savaitės (žr. šio skyrius poskyrį „Vartojimo metodas“ ir 4.4 bei 6.6 skyrius).
Kompleksinė anksčiau negydytų pacientų terapija
Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas gydant tokiu būdu (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaitės infuzuota irinotekano, 5FU ir FR.
Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaitės infuzuojama į veną per 30-90 min., po to į veną lašinama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.
Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, reikia peržiūrėti cetuksimabo charakteristikų santrauką.
Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Anksčiau negu praėjus valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos, irinotekano leisti negalima.
Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą bevacizumabą, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.
Dozavimo keitimas
Irinotekano galima infuzuoti tik tada, kai visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.
Prieš kitą infuziją reikia mažinti Irinotecan Fresenius ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.
Irinotekano hidrochlorido trihidrato ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20%, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių:
- toksinis poveikis kraujodarai (4-ojo laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3 - 4 laipsnio neutropenija ir 2 - 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4-ojo laipsnio);
- toksinis poveikis ne kraujui (3 - 4 laipsnio).
Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.
Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.
Gydymo trukmė
Irinotekanu gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.
Ypatingos pacientų populiacijos
Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė pagal PSO yra £ 2, pradinę Irinotecan Fresenius dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems pacientams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį.
- Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m2 kūno paviršiaus.
- Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 200 mg/m2 kūno paviršiaus.
- Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekano hidrochloridu trihidratu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu ir kartu kitais preparatais, duomenų nėra.
Pacienati, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyvi pacientai
Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių organizme neatlikta. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).
Vaikų populiacija
Vaikų irinotekanu gydyti negalima.
Vartojimo metodas
Irinotecan Fresenius yra citotoksinis preparatas. Informacija apie jo skiedimą, specialias atsargumo priemones, kurios būtinos tvarkant atliekas ar kitaip dirbant su medikamentu, pateikta 6.6 skyriuje.
Irinotecan Fresenius negalima nei į veną švirkšti iš karto, nei į ją infuzuoti greičiau negu per 30 min. arba ilgiau negu 90 min.
Gydymo trukmė
Irinotekanu reikia gydyti tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis.
4.3 Kontraindikacijos
- Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių).
- Padidėjęs jautrumas irinotekano hidrochlorido trihidratui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
- Žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
- Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių).
- Sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas.
- Funkcinė būklė pagal PSO > 2.
- Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių).
Papildomos cetuksimabo ir bevacizumabo arba kabecitabino kontraindikacijos, nurodytos šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Irinotecan Fresenius galima infuzuoti tik specializuotose, citotoksinę chemoterapiją taikančiuose, skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.
Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais Irinotecan Fresenius galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką.
- Pacientus, turinčius rizikos veiksnių, ypač tuos, kurių funkcinė klasė pagal PSO yra 2.
- Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei vartoti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.
Gydant vien Irinotecan Fresenius, jo paprastai infuzuojama kas trys savaitės. Vis dėlto pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga infuzuoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).
Vėlyvasis viduriavimas
Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo galimybę. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano hidrochlorido trihidrato infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.
Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcinė klasė pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija.
Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano hidrochlorido trihidrato. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iškart, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame irinotekano hidrochlorido trihidrato buvo infuzuota, gydytoją.
Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau - po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų
Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus veikimo spektro antibiotikų.
Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu:
- viduriavimas susijęs su karščiavimu;
- viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių);
- pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val.
Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.
Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano hidrochlorido trihidrato dozę (žr. 4.2 skyrių).
Kraujas
Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę matuoti kraujo ląstelių kiekį. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus febrilinei neutropenijai (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus veikimo spektro antibiotikais.
Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnių gydymo ciklų metu dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).
Pacienatams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia matuoti visų kraujo ląstelių kiekį.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną jo infuziją reikia ištirti kepenų funkciją.
Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems pacientams reikia kas savaitė matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Pacientų, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).
Pykinimas ir vėmimas
Prieš kiekvieną irinotekano hidrochlorido trihidrato infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas pasitaiko dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.
Ūminis cholinerginis sindromas
Jei atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti ženklai ir simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, ašarojimas, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (0,25 mg), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikinės būklės (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kurie serga astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.
Kvėpavimo sutrikimai
Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas.
Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.
Ekstravazacija
Nepaisant to, kad irinotekanas nėra žinomas vezikantas, reikia elgtis atsargiai, kad būtų išvengta ekstravazacijos. Infūzijos vietą reikia stebėti, žiūrint, ar nėra uždegimo ženklų. Jei kyla ekstravazacija, rekomenduojama nuplauti vietą ir pridėti ledo.
Senyvi žmonės
Kadangi pagyvenusių pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl juos Irinotecan Fresenius reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).
Lėtinis žarnų uždegimas ir/arba žarnų obstrukcija
Tokių pacientų Irinotecan Fresenius gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).
Inkstų funkcijos sutrikimas
Irinotekano poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Širdies susirgimai
Po irinotekano terapijos buvo išeminių miokardo įvykių, ypač tarp pacientų su fonine širdies liga ir su kitais širdies ligų rizikos faktoriais ir su anksčiau buvusia citotoksine terapija (žr. 4.8 skyrių).
Pacientus su žinomais rizikos faktoriais reikia įdėmiai stebėti, ir reikia imtis veiksmų, kad būtų iki minimum sumažinti visi modifikuojami rizikos faktoriai (pvz., rūkymas, hipertenzija ir hiperlipidemija).
Imunosupresantų poveikis / padidinta infekcijos rizika
Skiriant gyvas arba gyvai atenuotas vakcinas pacientams, kurie yra imunosupresuoti chemoterapijos preparatais, tarp kurių ir irinotekanas, gali kilti rimtos arba mirtinos infekcijos. Pacientams, geriantiems irinotekaną, reikia vengti skirti gyvas vakcinas. Gali būti skiriamos negyvos arba inaktyvuotos vakcinos; tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti sumažintas.
Kitokios būklės
Kadangi Irinotecan Fresenius sudėtyje yra sorbitolio, medikamentas netinka žmonėms, kuriems yra paveldėtas fruktozės netoleravimas. Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnais atvejais pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija ar sepsis.
Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės (žr. 4.6 skyrių).
Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastųjų jonažolių preparatais), gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės atmesti negalima. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir naikinti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą.
Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50% arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.
Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87% sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive ir 109% padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu.
Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).
Vieno mažo (n = 5) farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, 350 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42%, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).
5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikos nekeitė.
Atazanaviro sulfatas. Atazanaviro sulfato skyrimas kartu su CYP3A4 ir UGT1A1 inhibitoriumi gali potencialiai padidinti SN-38, aktyvaus irinotekano betabolito, sisteminį poveikį. Gydytojai turi į tai atsižvelgti, kai šie vaistai yra skiriami kartu.
Sąveika, bendra visiems citotoksinams:
Dažnai naudojami antikoaguliantai dėl padidėjusios trombozės rizikos navikinių susirgimų metu. Jei sindikuojami vitamino K antagonistai antikoaguliantai, reikia dažniau stebėti INR (International Normalized Ratio) dėl jų nedidelio terapinio diapazono, didelio kraujo trombogeniškumo kintamumo nuo vieno paciento prie kito ir galimybės sąveikai tarp oralinių antikoaguliantų ir priešvėžinės chemoterapijos.
Kontraindikuojamas bendras naudojimas
- Geltonosios karštinės vakcina: bendros mirtinos reakcijos į vakciną rizika
Nerekomenduojamas bendras naudojimas
- Gyvosios atenuotos vakcinos (išskyrus geltonosios karštinės vakciną): sisteminių ir galimai mirtinų susirgimų rizika (pavyzdžiui, infekcijų). Ši rizika yra didesnė subjektams, kurie jau yra imunine prasme supresuoti savo foninės ligos.
Aktyvuotos vakcinos naudojimas ten, kur jos esama (poliomielitas)
- Fenitoinas: Konvulsijų pablogėjimo rizika, kurį kelia fenitoino absorbcija virškinimo sistemoje dėl citotoksinio vaisto arba toksiškumo padidėjimo rizika dėl padidėjusio fenitoino hepatinio metabolizmo.
Bendras naudojimas, į kurį reikia atsižvelgti
- Ciklosporinas, takrolimas: per didelis imunosupresavimas su limfoproliferacijos rizika.
Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra.
Vieno tyrimo metu pacientų, gydomų irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši (irinotekanas 125 mg/m2, 5-FU – 500 mg/m2, leukovorino - 25 mg/m2, skiriamas kartojamais 6 savaičių ciklais, kurie savo ruožtu sudaryti iš savaitinio gydymo 4 savaites, o po jo – 2 savaičių poilsis). Kiekvienoje tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Boliusiniu irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33% didesnė, negu gydomų boliusiniu irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu šiek tiek dažniau pasireiškė 3-4 laipsnio viduriavimas ir leukopenija toje grupėje, kur buvo skiriamas bevacizumabas. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.
Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems pacientams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje „Dozavimas ir vartojimo metodas“.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Klinikinių duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra. Nustatyta, kad gyvūnams irinotekanas sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį. Todėl, remiantis gyvūnų tyrimais ir irinotekano veikimo mechanizmu, nėščioms moterims Irinotecan Fresenius vartoti nereikėtų, nebent tai būtų aiškiai būtina.
Vaisingumas
Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai turi naudoti efektyvias kontraceptines priemones gydymo metu ir 1 mėn. bei 3 mėn. po gydymo atitinkamai.
Žindymas
Nėra duomenų apie tai, kokį poveikį vaisingumui turi irinotekanas. Tyrimuose su gyvuliais buvo dokumentuotas irinotekano poveikis palikuonių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).
Žindymo laikotarpiu pavartoto 14C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Ar medikamento išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui gydymo irinotekanu metu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po irinotekano hidrochlorido trihidrato infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Nepageidaujamas irinotekano poveikis nurodytas žemiau. Kad kartu vartojami irinotekanas ir cetuksimabas darytų poveikį vienas kito saugumui, įrodymų nėra. Gydymo irinotekano ir cetuksimabo deriniu metu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88% pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Informacija apie nepageidautiną reakciją į irinotekaną, vartojant kartu su cetuksimabu, žr. atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.
Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu metu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.
Tarp nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos buvo pranešta tarp pacientų, gydytų kapecitabinu, kombinuotu su irinotekanu, be tų, kurie yra pastebėti kapecitabino monoterapijoje, arba pastebimi dažniau, palyginti su kapecitabino monoterapija:
Labai dažni, visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai, susiję su vaistais: trombozė/embolija;
Dažni, visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai, susiję su vaistais: hiperjautrumo redakcija, širdies išemija ar infarktas;
Dažni, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai, susiję su vaistais: febrilinė neutropenija.
Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo kapecitabinu metu galima rasti kapacitabino charakteristikų santraukoje.
Tarp nepageidaujamų 3 ir 4 laipsnio reiškinių, apie kuriuos buvo pranešta tarp pacientų, gydytų kapecitabinu, kombinuotu su irinotekanu ir bevacizumabu, be tų, kurie yra pastebėti kapecitabino monoterapijoje, arba pastebimi dažniau, palyginti su kapecitabino monoterapija:
Dažni, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai, susiję su vaistais: neutropenija, trombozė ir embolizmas, hipertenzija, širdies išemija ar infarktas;
Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo kapecitabinu ir bevacizumabu metu galima rasti kapacitabino ir bevacizumabo charakteristikų santraukoje.
Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios manoma yra arba gali būti susijusios su irinotekano hidrochlorido trihidrato poveikiu, buvo pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m2 kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m2 kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.
Virškinimo trakto sutrikimai
Vėlyvasis viduriavimas
Viduriavimas, prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos, yra toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti Irinotecan Fresenius dozę.
Monoterapijos metu
20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano hidrochlorido trihidrato infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros.
Kompleksinės terapijos metu
13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų.
Nedažni.
Pseudomembraninis kolitas, vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).
Pykinimas ir vėmimas
Monoterapijos metu
Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.
Kompleksinės terapijos metu
Sunkus pykinimas ir vėmimas. Jie pasireiškė rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).
Dehidracija
Buvo pranešta apie dehidracijos epizodus, paprastai susijusius su viduriavimu ir (arba) vėmimu.
Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams nedažnai buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.
Kiti virškinimo trakto reiškiniai
Nuo irinotekano ir (arba) loperamido priklausomas vidurių užkietėjimas:
- monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų;
- kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų.
Buvo žarnų obstrukcijos, žarnų nepraeinamumo ar virškinimo trakto hemoragijos nedažni atvejai ir retikolito, įskaitant tiflitą, išeminio arba opinio kolito atvejai. Buvo reti žarnų perforacijos atvejai. Kitoks silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.
Buvo retų simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo laikina ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo - 8 paros.
Monoterapijos metu
78,7% pacientų, atsirado neutropenija, 22,6% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 22 paras.
6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu). Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) jie buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė.
Maždaug 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% - < 65 g/l).
Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ≥ 50 000 ląstelių/mm3. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 paras išnyko.
Kompleksinės terapijos metu
82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm3, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 7 - 8 paras.
3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija.
Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.
97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l).
32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3).
Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm3) atvejų nebuvo. Vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, kuri buvo susijusi su antitrombocitinių antikūnų atsiradimu.
Infekcijos ir infestacijos
Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo nedažnų inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių nepakankamumo atvejų.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Ūmus cholinerginis sindromas
Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano hidrochlorido trihidrato infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).
Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su irinotekanu gerai neištirtas.
12% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.
Silpna infuzijos vietos reakcija.
Širdies sutrikimai
Reti hipertenzijos atvejai, atsiradę infuzijos metu arba po jos.
Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais, gydant irinotekanu pasireiškia retai. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Alopecija pasireikšdavo labai dažnai ir būdavo laikina. Buvo pranešta apie lengvas odos reakcijas, tačiau tokie pranešimai buvo nedažni.
Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažnai pasireiškė silpnos alerginės reakcijos ir buvo pranešta apie retas anafilaksines arba anafilaktoidines reakcijas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimas arba mėšlungis ir parestezija.
Laboratoriniai tyrimai
Monoterapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų.
7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume.
Kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio) ALT, AST, šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų. Trumpalaikis šių rodiklių 3-ojo laipsnio padidėjimas atsirado atitinkamai 0%, 0%, 0% ir 1% pacientų. 4-ojo laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo.
Apie amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimus buvo pranešama retai.
Reti. Buvo pranešta apie retus hipokalemijos ir hiponatremijos, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo, atvejus.
Nervų sistemos sutrikimai
Buvo labai reti pranešimai po vaisto pateikimo į rinką apie kilusį laikiną kalbos sutrikimą, susijusį su irinotekano infuzija.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia taikyti palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.
5. Farmakologinės savybės
5.1 Farmakodinaminės savybė
Farmakoterapinė grupė - kiti antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01XX19.
Eksperimentų duomenys
Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.
In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.
Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C pienų liaukų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūties adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR ekspresija (vinkristinui ir doksorubicinui atsparias P388 leukemijas).
Be priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano hidrochlorido poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.
Klinikiniai duomenys
Kompleksinės terapijos metu folinine rūgštimi ir 5-fluorouracilu
III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitė. Pacientai, kuriems irinotekano hidrochlorido trihidrato buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo parą buvo lašinama 180 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė, po jos - folino rūgštis (200 mg/m2 kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to - 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta 400 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m2 kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą gydymo ciklo parą folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu metodu. Pacientai, kuriems irinotekano hidrochlorido trihidrato buvo infuzuojama kas savaitė, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (500 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to - 5-fluorouracilas (2 300 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).
Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytais būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams.
Kompleksinė terapija (n=198) | Preparatų vartota kas savaitę (n=50) | Preparatų vartota kas 2 savaitės (n=148) | ||||
Irinotekano hidrochloridas trihidratas + 5FU ir FR | 5FU ir FR | Irinotekano hidrochloridas trihidratas + 5FU ir FR | 5FU ir FR | Irinotekano hidrochloridas trihidratas + 5FU ir FR | 5FU ir FR | |
Atsako dažnis (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
p reikšmė | p < 0,001 | p < 0,045 | p = 0,005 | |||
Laiko iki ligos progresavimo vidurkis (mėnesiais) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
p reikšmė | p < 0,001 | NS | p = 0,001 | |||
Vidutinė atsako trukmė (mėnesiais) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
p reikšmė | NS | p=0,043 | NS | |||
Vidutinė atsako ir stabilizacijos trukmė (mėnesiais) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
p reikšmė | p < 0,001 | NS | p = 0,003 | |||
Laiko, per kurį gydymas tampa neveiksmingas, vidurkis (mėnesiais) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
p reikšmė | p = 0,0014 | NS | p < 0,001 | |||
Vidutinis išgyvenamumas (mėnesiais) | 16,8 | 14, | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
p reikšmė | p = 0,0028 | NS | p = 0,041 |
5FU – 5-fluorouracilas
FR – folino rūgštis
NS – statistiškai nereikšminga
* - pagal pacientų analizės protokolą
Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm3) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.
Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcinė būklė ryškiai pablogėjo vėliau, negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).
Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.
Irinotekaną derinat su bevacizumabu
Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje (tyrimas AVF2107g). Gydymą irinotekano, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo BI trukmė. Atsižvelgiant į BI, klinikinė nauda buvo pastebima visų specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant pogrupius pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Reikia peržiūrėti ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.
AVF2107g | ||
1 grupė Irinotekanas/5FU/FU Placebas | 2 grupė Irinotekanas/5FU/FU Avastinasa | |
Tiriamųjų skaičius | 411 | 402 |
Bendras išgyvenamumas: - vidutinis laikas (mėn.) - 95% PI - Rizikos santykisb - p reikšmė | 15,6 14,29 – 16,99 | 20,3 18,46 – 24,18 0,66 0,00004 |
Laikas ligai neprogresuojant: - vidutinis laikas (mėn.) - rizikos santykis - p reikšmė | 6,2 | 10,6 0,54 0,0001 |
Bendras atsako dažnis: - dažnis (%) - 95% PI - P reikšmė | 34,8 30,2 – 39,6 | 44,8 39,9 – 49,8 0,0036 |
Atsako trukmė - Vidutinė trukmė (mėn.) - 25 – 75 procentilis (mėn.) | 7,1 4,7 – 11,8 | 10,4 6,7 - 15 |
a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės
b Palyginti su kontroline grupe
Kombinacijos terapijoje su cetuksimabu
EMR 62 202-013: šis randomizuotas tyrimas tarp pacientų su kolorektalinio vėžio metastaze, kurie negavo ankstesnio metastazės gydymo, lygino cetuksimabo ir irinotekano kombinacijos kartu su 5-fluorocilo ir folininės rūgšties infuzijos gydymą (5-FU/FR) (599 pacientų) su vien chemoterapijos gydymu (599 pacientų). Pacientai su KRAS tipo savaiminiu (wild-type) naviku, pacientų populiacijoje, kurią galima įvertinti pagal KRAS statusą, sudarė 64%.
Efektyvumo duomenys, generuojami šiame tyrime, yra susumuoti žemiau pateiktoje lentelėje:
Bendroji populiacija | KRAS savaiminio (wild-type) naviko populiacija | |||
Kintamas dydis / statistika | Cetuksimabas plius FOLFIRI (N=599) | FOLFIRI (N=599) | Cetuksimabas plius FOLFIRI (N=172) | FOLFIRI (N=176) |
OAD | ||||
% (95% PI) | 46,9 (42,9, 51,0) | 38,7 (34,8, 42,8) | 59.3 (51.6, 66.7) | 43.2 (35.8, 50.9) |
p-vert | 0,0038 | 0,0025 | ||
ILN | ||||
Pavojaus proporcija (95% PI) | 0,85 (0,726, 0,998) | 0,68 (0,501, 0,934) | ||
p-dydis | 0,0479 | 0,0167 |
PI - paskliautinumo intervalas, FOLFIRI – irinotekanas plius infuzinis 5-FU/FR, OAD - objektyvaus atsako dažnis (visiškas arba dalinis atsakas), ILN - išgyvenamumas ligai neprogresuojant.
Kombinacijos terapijoje su cabecitabinu
Duomenys iš randomizuoto ir kontroliuojamo III stadijos tyrimo (CAIRO) palaiko capecitabino naudojimą su pradine doze, sudarančia 1000 mg/m2, 2 savaites, kas 3 savaites kombinacijoje su irinotekanu pirminiame gydyme pacientų, sergančių kolorektalinio vėžio metastaze. 820 pacientų buvo randomizuoti, kad gautų nuoseklųjį gydymą (n=410) arba kombinuotąjį gydymą (n=410). Nuoseklusis gydymas buvo sudarytas iš pirminio gydymo kapecitabinu (1250 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 14 dienų), antrinio gydymo irinotekanu (350 mg/m2, 1-ąją dieną) ir trečiosios eilės gydymo kombinuotai capecitabinu (1000 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 14 dienų) su oksaliplatinu (130 mg/m2, 1-ąją dieną). Kombinuotąjį gydymą sudarė pirminis gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 14 dienų), kombinuotas su irinotekanu (250 mg/m2, 1-ąją dieną) (XELIRI) ir antrinio gydymo kapecitabinu (1000 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 14 dienų), ir su oksaliplatinu (130 mg/m2, 1-ąją dieną). Visi gydymo ciklai buvo administruojami 3 savaičių intervalais. Pirminiame gydyme, vidutinis išgyvenimas ligai nesivystant populiacijoje, kurią numatoma gydyti, sudarė 5,8 mėn. (95% PI, 5,1 – 6,2 mėn.) kapecitabino monoterapijos atveju ir 7,8 mėn. (95% PI, 7,0 – 8,3 mėn.) gydyme XELIRI (p=0,0002).
Duomenys iš tarpinės analizės kelių centrų, randomizuotame, kontroliuojamame II fazės tyrime (AIO KRK 0604) palaiko kapecitabino naudojimą pradinėje 800 mg/m2 dozėje, 2 savaites, kas 3 savaites kombinacijoje su irinotekanu pirminiame gydyme pacientų, sergančių kolorektalinio vėžio metastaze. 115 pacientų buvo randomizuoti, kad gautų kapecitabino kombinuotąjį gydymą su irinotekanu (XELIRI) ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 2 savaitės, o paskui – 7 dienų poilsio laikotarpis), irinotekanas (200 ng/m2 kaip 30 min. infuzija 1-ąją dieną, kas 3 savaites), ir bevacizumabas (7,5 mg/kg kaip infuzija nuo 30 iki 90 min., infuzija 1-ąją dieną, kas 3 savaites); 118 pacientų buvo randomizuoti, kad gautų kombinuotąjį kapecitabino gydymą su oksalipatinu ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m2 du kartus per dieną, trukmė – 2 savaitės, o paskui – 7 dienų poilsio laikotarpis), oksaliplatinas (130 mg/m2, kaip 2 val. trukmės infuzija 1-ąją dieną, kas 3 savaites), ir bevacizumabas (7,5 mg/kg kaip infuzija nuo 30 iki 90 min., infuzija 1-ąją dieną, kas 3 savaites). Vidutinis išgyvenimas po 6 mėn. ligai nesivystant, populiacijoje, kurią numatoma gydyti, sudarė 80% (XELIRI ir bevacizumabas), palyginti su 74% (XELOX ir bevacizumabas). Bendras atsakas buvo (pilnas atsakas ir dalinis atsakas) sudarė 45% (XELOX ir bevacizumabas), palyginti su 47% (XELIRI ir bevacizumabas).
Monoterapijos metu antriniame gydyme, taikomame kolorektalinės karcinomos metastazei:
II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.
III FAZĖS TYRIMAS | ||||||
Irinotekanas palyginti su palaikomąja slauga | Irinotekanas palyginti su 5FU | |||||
Irinotekano hidrochloridas trihidratas | Palaikomoji slauga | p reikšmė | Irinotekano hidrochloridas trihidratas | 5FU | p reikšmė | |
n = 183 | n = 90 | n = 127 | n = 129 | |||
Išgyvenamumas be ligos progresavimo požymių po 6 mėnesių (%) | NA | NA | 33,5* | 26,7 | p = 0,03 | |
Išgyvenamumas po 12 mėnesių (%) | 36,2* | 13,8 | p = 0,0001 | 44,8* | 32,4 | p = 0,0351 |
Vidutinis išgyvenamumas (mėn.) | 9,2* | 6,5 | p = 0,0001 | 10,8* | 8,5 | p = 0,0351 |
NA: duomenų nėra
* Skirtumas statistiškai reikšmingas
II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių.
Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitė metu; pradinė dozė buvo 125 mg/m2 kūno paviršiaus. Tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai 11 parą.
Irinotekaną derinat su cetuksimabu, nepavykus citotoksinei terapijai su irinotekanu:
Cetuksimabo ir irinotekano derinio veiksmingumas buvo vertinamas dviejų klinikinių tyrimų metu. Tyrimų metu kompleksinis gydymas buvo taikytas 356 ligoniams, sergantiems metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu su EAFR ekspresija, kuriems neseniai taikytas gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas ir kurių funkcinė būklė pagal Karnofsky buvo mažiausiai 60 balų, tačiau daugumos jis buvo ³ 80.
Tyrimas EMR 62 202-007 buvo atsitiktinių imčių. Jo metu buvo lyginamas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vien cetuksimabu (111 pacientų).
Tyrimas IMCL CP02-9923 buvo vienos grupės, atviras. Jo metu buvo tiriamas kompleksinio gydymo veiksmingumas 138 pacientams.
Šių tyrimų duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.
Tyrimas | N | OAD | LKD | ILN (mėn.) | BI (mėn.) | ||||
n (%) | 95% PI | n (%) | 95% PI | Vidutinis | 95% PI | Vidutinis | 95% PI | ||
Cetuksimabas + irinotekanas | |||||||||
EMR 62 202-007 | 218 | 50 (22,9) | 17,5; 29,1 | 121 (55,5) | 48,6; 62,2 | 4,1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
IMCL CP02- -9923 | 138 | 21 (15,2) | 9,7; 22,3 | 84 (60,9) | 52,2; 69,1 | 2,9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
Cetuksimabas | |||||||||
EMR 62 202-007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7; 18,1 | 36 (32,4) | 23,9; 42 | 1,5 | 1,4; 2 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
PI - paskliautinumo intervalas
LKD - ligos kontroliavimo dažnis (visiškas arba dalinis atsakas arba liga stabili mažiausiai 6 mėn.)
OAD - objektyvaus atsako dažnis (visiškas arba dalinis atsakas)
BI - bendras išgyvenamumas
ILN - išgyvenamumas ligai neprogresuojant
Atsižvelgiant į OAD, LKD ir ILN, gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu buvo pranašesnis už gydymą vien cetuksimabu. Atsitiktinių imčių tyrimo metu poveikio BI nebuvo (rizikos santykis 0,91, p = 0,48).
Farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenys
Svarbiausio toksinio irinotekano poveikio (pvz., leukoneutropenijos ir viduriavimo) stiprumas priklausė nuo nepakitusio irinotekano ir jo metabolito SN-38 ekspozicijos (AUC). Monoterapijos metu stebėta reikšminga koreliacija tarp toksinio poveikio kraujodarai (leukocitų ir neutrofilų kiekio sumažėjimo tuo metu, kai jis būna mažiausias) ar viduriavimo stiprumo ir bendro irinotekano bei metabolito SN-38 AUC dydžio.
Pacientai su sumažinta UGT1A1 veikla
Uridino difosfato-gliukuronosilo transferazė 1A1 (UGT1A1) dalyvauja SN-38 metabolinėje deaktyvacijoje, kuris yra aktyvus irinotekano metabolitas, į neaktyvų gliukuronidą SN-38 (SN-38G). UGT1A1 genas yra labai polimorfinis, jo rezultatas yra skirtingi metaboliniai rodikliai atskirų asmenų tarpe. Viena konkreti geno UGT1A1 varijacija apima polimorfizmą stimuliuojančiame regione – ši variacija yra žinoma kaip variantas UGT1A1*28. Šis variantas ir kiti įgimti trūkumai UGT1A1 ekspresijoje (pavyzdžiui, Crigler-Najjar‘o ir Gilbert‘o sindromai) yra susiję su sumažėjusiu šio fermento aktyvumu. Meta analizės duomenys rodo, kad pacientai su Crigler-Najjar‘o sindromu (1 ir 2 tipas) arba tie, kas yra homozigotiniai alelei UGT1A1*28 (Gilbert‘o sindromas) turi didesnę hematologinio toksiškumo riziką (3 ir 4 laipsnis) po irinotekano skyrimo vidutinėmis ir aukštomis dozėmis (>150 mg/m2). Nebuvo nustatyta ryšio taro UGT1A1 genotipo ir tarp irinotekano sukelto viduriavimo.
Pacientai, kurie yra homozigotiniai UGT1A1*28 atžvilgiu, turi gauti normaliai skiriamą irinotekano dozę. Tačiau šiuos pacientus reikia stebėti hematologinio toksiškumo atžvilgiu. Reikia apsvarstyti sumažintą pradinę irinotekano dozę tiems pacientams, kurie patyrė ankstesnį hematologinį toksiškumą iš ankstesnio gydymo. Tikslus pradinės dozės sumažėjimas šių pacientų populiacijoje nebuvo nustatytas, ir vėlesni dozių modifikavimai turi remtis pacientų tolerancija gydymui (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Šiuo metu duomenys yra nepakankami, kad galėtų būti priimta išvada apie UGT1A1 genotipavimo klinikinį naudingumą.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Irinotekano ir SN-38 (aktyvaus metabolito) farmakokinetika nustatinėta I fazės tyrimu, kurio metu 60 pacientų kas trys savaitės į veną per 30 min. buvo lašinama rekomenduojama irinotekano dozė, t.y. 100 - 750 mg/m2 kūno paviršiaus. Preparato eliminacija iš plazmos buvo dvifazė arba trifazė. Vidutinis klirensas plazmoje buvo 15 l/val./m2, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė (Vss), - 157 l/m2. Trifazės eliminacijos atveju pirmosios fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės metu – 2,5 valandų, galutinės fazės metu – 14,2 valandų. SN-38 eliminacija iš kraujo plazmos buvo dvifazė, galutinės fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandų. Vidutinė didžiausia irinotekano ar SN-38 koncentracija kraujo plazmoje, atsiradusi rekomenduojamos 350 mg/m2 kūno paviršiaus dozės infuzijos pabaigoje, buvo atitinkamai 7,7mikrogramai/ml ir 56 ng/ml, plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive (AUC) – atitinkamai 34 mikrogramai.val./ml ir 451 mikrogramai.val./ml. Atskirų asmenų organizme dideli farmakokinetinių parametrų skirtumai pastebėti daugiausia SN-38 metabolito.
Irinotekano farmakokinetikos analizė atlikta 148 pacientų, sergančių metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, II fazės tyrimų metu gydytų įvairiais metodais ir skirtingomis dozėmis, organizme. Farmakokinetikos parametrai, apytikriai apskaičiuoti naudojant trijų pasiskirstymo skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamos CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ar vartojimo metodo.
In vitro maždaug 65% irinotekano ir 95% SN-38 prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.
Masės balanso ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant 14C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu, 33% išsiskiria su tulžimi ir pašalinama su išmatomis, 22% - išsiskiria su šlapimu.
Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12% dozės.
- Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas sudarant jo gliukuronidą ir po to pašalinant su tulžimi bei pro inkstus (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Atrodo, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.
- Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).
Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.
Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra apie 40% mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m2 kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m2 kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos parametrai normalūs, kraujyje.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 sukėlė mutageninį poveikį. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio medikamentas nedarė.
Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m2 kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos, nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado.
Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija. Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.
Vaisingumas
Irinotekanas tarp žiurkių ir triušių buvo teratogeniškas, kai dozės buvo mažesnės, nei žmogaus terapinė dozė. Tarp žiurkių, kai palikuonys gimdavo gydytiems gyvūnams su išoriniais nenormalumais, parodė vaisingumo sumažėjimą. Tai nebuvo pastebėta tarp morfologiškai normalių palikuonių. Tarp nėščių žiurkių, buvo placentos svorio sumažėjimas, o tarp palikuonių – gemalo išgyvenimo sumažėjimas ir elgesio nenormalumo padažnėjimas.
6. Farmacinė informacija
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Sorbitolis E 420
Pieno rūgštis
Natrio hidroksidas (pH nustatymui)
Vandenilio chlorido rūgštis (pH nustatymui)
Injekcinis vanduo
6.2 Nesuderinamumas
Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje (žr. 4.2 skyrių).
6.3 Tinkamumo laikas
Neatkimštas flakonas
2 metai.
Atkimštas flakonas
Flakoną pirmą kartą atkimšus, preparatą būtina vartoti nedelsiant.
Praskiestas preparatas
Praskiesto rekomenduojamu skiedikliu (žr. 6.6 skyrių) preparato, laikomo 15 °C - 25 °C temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 24 val., laikomo 2 °C - 8 °C temperatūroje - 48 val. Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Negalima užšaldyti.
Apie praskiesto preparato laikymo sąlygas informacijos pateikta 6.3 skyriuje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
2 ml koncentrato infuziniam tirpalui
I tipo tamsaus stiklo flakonai, užkimšti chlorbutilkaučiuko kamščiu, uždengtu nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.
5 ml koncentrato infuziniam tirpalui
I tipo tamsaus stiklo flakonai, užkimšti chlorbutilkaučiuko kamščiu, uždengtu nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.
15 ml koncentrato infuziniam tirpalui
I tipo tamsaus stiklo flakonai, užkimšti pilku butilkaučiuko kamščiu, uždengtu nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.
25 ml koncentrato infuziniam tirpalui
I tipo tamsaus stiklo flakonai, užkimšti pilku butilkaučiuko kamščiu, uždengtu nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.
Pakuotės dydis
Dėžutėje yra vienas 2 ml, 5 ml, 15 ml arba 25 ml flakonas.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti
Elgsena su Irinotecan Fresenius
Su Irinotecan Fresenius, kaip ir kitais priešvėžiniais preparatais, reikia elgtis atsargiai. Preparatą aseptinėmis sąlygomis ir tam skirtoje vietoje turi skiesti patyręs darbuotojas. Būtina saugotis, kad medikamento nepatektų ant odos ar gleivinės.
Skiedimo instrukcija
Irinotecan Fresenius koncentratas infuziniam tirpalui yra skirtas tik infuzuoti į veną, prieš tai atskiedus rekomenduojamu skiedikliu, t. y. 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės infuziniu tirpalu. Aseptinėmis sąlygomis graduotu švirkštu reikia iš flakono ištraukti reikiamą Irinotecan Fresenius koncentrato infuziniam tirpalui kiekį ir suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba flakoną, po to, juos sukiojant tarp rankų, tirpalą gerai sumaišyti.
Jeigu koncentrate arba atskiestame tirpale yra nuosėdų, juos būtina sunaikinti, laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.
Apsaugos priemonės, ruošiant Irinotecan Fresenius infuzinį tirpalą
- Reikia naudotis apsaugine kamera, užsimauti apsaugines pirštines ir užsivilkti apsauginį chalatą. Jeigu apsauginės kameros nėra, reikia užsirišti veido kaukę ir užsidėti apsauginius akinius.
- Atkimštas talpykles, pvz., injekcinius flakonus, infuzinius flakonus bei naudotas kaniules, švirkštus, kateterius, vamzdelius ir citotoksinių preparatų atliekas reikia laikyti pavojingomis atliekomis ir tvarkyti, laikantis vietinių darbo su PAVOJINGOMIS ATLIEKOMIS reikalavimų.
- Medikamento išsiliejus, reikia elgtis taip:
- būti su apsauginiais drabužiais;
- surinkti sudužusio flakono šukes ir sudėti jas į PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę;
- užterštą paviršių gerai nuplauti dideliu kiekiu šalto vandens;
- nuplautą paviršių kruopščiai nušluostyti audiniu, kurį po to reikia įdėti į naikinamą PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę.
- Jeigu Irinotecan Fresenius patenka ant odos, pradžioje užterštą vietą reikia nuplauti dideliu kiekiu bėgančio vandens, po to vandeniu ir muilu. Jeigu preparato patenka ant gleivinės, užterštą vietą būtina rūpestingai nuplauti vandeniu. Jeigu lieka nemalonių pojūčių, reikia kreiptis į gydytoją.
- Jeigu Irinotecan Fresenius patenka į akis, jas būtina praplauti dideliu kiekiu vandens ir nedelsiant kreiptis į gydytoją oftalmologą.
Atliekų tvarkymas
Visas medžiagas, naudotas skiedimui ir infuzijai arba kitokiu būdu prisilietusias prie irinotekano, reikia tvarkyti laikantis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
Skambutis į darbo biržą:
- Sveiki, čia skambina iš firmos "Dažymo paslaugos", mums reikia dažytojo.
- Dažytojų dabar nėra, turime tik ginekologą.
- Ne, mums reikia dažytojo...
- Patikėkite, ginekologas jums viską puikiai nudažys, jam labai reikalingas bet koks darbas.
- Na, gerai.
Kitą dieną:
- Sveiki, čia skambina iš "Dažymo paslaugų". Atsiųskite mums dar keletą ginekologų! Mokėsime padidintą atlyginimą!
- O ką, taip gerai dirba?
- Jūs neįsivaizduojate: Bute, kurį reikėjo ištapetuoti, nebuvo šeimininkų, tai jis, vietoje to, kad porą valandų palaukti, viską ištapetavo per rakto skylutę!- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?