NORIFAZ

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NORIFAZ 35 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 35 mg natrio rizedronato, atitinkančio 32,5 mg rizedrono rūgšties.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 133,58 mg laktozės monohidrato

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Apvalios, abipusiai išgaubtos, šviesiai oranžinės plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Osteoporozės po menopauzės gydymas, siekiant sumažinti stuburo slankstelių lūžių pavojų.

Diagnozuotos osteoporozės po menopauzės gydymas, siekiant sumažinti šlaunikaulio kaklelio lūžių pavojų (žr. 5.1 skyrių).

Vyrų osteoporozės gydymas, esant didelei kaulų lūžių rizikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė suaugusiems yra viena 35 mg tabletė vieną kartą per savaitę. Tabletę reikia gerti tą pačią savaitės dieną. Kadangi maistas trikdo natrio rizedronato rezorbciją, NORIFAZ pacientas turi gerti:

- prieš pusryčius: mažiausiai 30 minučių prieš pirmąjį dienos valgį, kitą vaistą arba gėrimą (neskaitant paprasto vandens).

Pacientą reikia pamokyti, kad pamiršus pavartoti preparatą, vieną NORIFAZ tabletę reikia išgerti tą dieną, kurią prisiminė. Kitą dozę pacientas turi gerti vieną kartą per savaitę, įprastu laiku. Tą pačią dieną negalima vartoti dviejų tablečių.

Tabletę reikia nuryti nepažeistą, negalima jos čiulpti arba kramtyti. Tam, kad tabletė kuo greičiau pasiektų skrandį, NORIFAZ reikia gerti vertikalioje padėtyje (stovint arba tiesiai sėdint), užsigeriant stikline paprasto vandens (> 120 ml). Išgėręs tabletę, pacientas negali gultis 30 minučių (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu pacientas su maistu gauna nepakankamai kalcio ir vitamino D, reikėtų vartoti atitinkamų papildų.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis NORIFAZ gydymo nauda ir pavojumi rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Senyviems pacientams. Dozės koreguoti nereikia, nes senyvų (> 60 metų) pacientų vaisto biologinis prieinamumas, pasiskirstymas ir eliminacija yra panaši kaip jaunesnių asmenų. Tai taip pat taikoma labai senyvoms (75 metų ir vyresnėms) moterims po menopauzės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Natrio rizedronato nerekomenduojama vartoti pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min) ( žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Natrio rizedronatas nerekomenduojamas vartoti vaikams, jaunesniems nei 18 metų, kadangi neturima pakankamai duomenų apie tokio vartojimo veiksmingumą ir saugumą (taip pat žr. 5.1 sk.).

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 30 ml/min).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Maistas, gėrimai (išskyrus paprastą vandenį) ir vaistiniai preparatai, į kurių sudėtį įeina daugiavalenčiai katijonai (kalcis, magnis, geležis ir aliuminis), turi įtakos bisfosfonatų rezorbcijai. Todėl negalima jų vartoti kartu su NORIFAZ (žr. 4,5 skyrių). Norint pasiekti vaistinio preparato veikimo efektyvumą, būtina tiksliai laikytis vaistinio preparato vartojimo instrukcijų (žr. 4.2 skyrių).

Bisfosfonatų veikimo efektyvumas pastebimas gydant osteoporozę su silpnu kaulo mineraliniu tankiu ir(arba) dažniausiai pasitaikančiais lūžiais.

Jeigu pacientas yra senyvo amžiaus arba yra tik lūžių rizikos faktoriai, negalima pradėti osteoporozės gydymo bisfosfonatais. Nėra pakankamai duomenų, patvirtinančių bisfosfonatų (įskaitant rizedronatą) efektyvumą, gydant senyvo amžiaus pacientus, vyresnius nei 80 metų (žr. 5.1 skyrių).

Bisfosfonatai gali sukelti   stemplės ir skrandžio gleivinės uždegimą bei stemplės, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opas.

Dėl šios priežasties pacientai turi atkreipti ypatingą dėmesį į vaisto vartojimo instrukciją (žr. 4.2 skyrių). Ypač atsargiai natrio rizedronatą turi vartoti tie pacientai, kurie prieš tai sirgo stemplės motorikos sutrikimo ligomis (pvz., stemplės susiaurėjimas, patvirtinta Bareto (Barrett) stemple arba achalazija) arba tie, kurie po tabletės išgėrimo vertikalios padėties negali išlaikyti ilgiau kaip 30 minučių, nes atlikta per mažai klinikinių tyrimų su šiomis pacientų grupėmis.

Pacientui turi būti nurodoma nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją, jei jiems atsiranda stemplės sudirgimo, pavyzdžiui, rijimo sutrikimas, skausmas ryjant, skausmas už krūtinkaulio arba atsiradęs ar paūmėjęs rėmuo, simptomai

Hipokalcemiją reikia pradėti gydyti prieš pradedant gydymą NORIFAZ. Kitus kaulų metabolizmo ir mineralinių medžiagų apykaitos sutrikimus (pvz., prieskydinių liaukų funkcijos sutrikimus, vitamino D trūkumą) reikia gydyti pradėjus NORIFAZ vartojimą.

Žandikaulio osteonekrozė, paprastai susijusi su danties ištraukimu ir (arba) lokaline infekcija (įskaitant osteomielitą), buvo užfiksuota vėžiu sergantiems pacientams, kuriems paskirtas gydymo režimas, paremtas bisfosfonatų injekcijomis į veną. Daugumai šių pacientų taip pat buvo skiriamas ir chemoterapijos kursas bei kortikosteroidai. Žandikaulio osteonekrozė buvo užfiksuota ir osteoporoze sergantiems pacientams, kuriems paskirti geriami bisfosfonatai.

Prieš gydant pacientus bisfosfonatais, kuriems pasireiškia lydimieji rizikos veiksniai (pvz., vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidai, netinkama burnos higiena), reiktų jiems paskirti stomatologo apžiūrą su atitinkamu dantų gydymu .

Jei tik įmanoma, gydymo metu pacientams reikia vengti invazinių stomatologinių procedūrų. Bisfosfonatais gydomiems pacientams pasireiškus žandikaulio kaulo osteonekrozei, chirurginė dantų operacija gali sustiprinti ligos simptomus. Nėra duomenų, ar gydymo bisfosfonatais nutraukimas prieš stomatologinį gydymą sumažina žandikaulio osteonekrozės riziką.

Klinikiniu gydančiojo gydytojo sprendimu turėtų būti sudaromas kiekvieno paciento gydymo planas, paremtas individualiu naudos ir rizikos įvertinimu.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio. 

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retų paveldimų sutrikimų: galaktozės netoleravimas, laktazės (Lapp tipo) trūkumas arba gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Specifinių natrio rizedronato sąveikos su kitais vaistiniais preparatais klinikinių tyrimų neatlikta. Tačiau atliktų klinikinių tyrimų metu nenustatyta jokia kliniškai reikšminga sąveika su kitais preparatais. III fazės klinikiniuose tyrimuose dėl natrio rizedronato vartojimo gydant osteoporozę, 33 % pacienčių vartojo acetilsalicilo rūgštį, o 45 % pacienčių – nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU). III fazės klinikiniuose tyrimuose dėl preparato vartojimo vieną kartą per savaitę, kuriuose dalyvavo amžiaus moterys po menopauzės, acetilsalicilo rūgštį vartojo 57 % pacienčių, o NVNU – 40 %. Reguliariai (3 arba daugiau dienų per savaitę) acetilsalicilo rūgštį arba NVNU vartojusių asmenų tarpe, nepageidaujamų viršutinės virškinamojo trakto dalies sutrikimų skaičius natrio rizedronatu gydytų pacientų grupėje ir kontrolinėje grupėje buvo panašus.

Jeigu būtina, natrio rizedronatą galima vartoti kartu su estrogenais (tik moterims).

Vienu metu vartojant preparatus, kuriuose yra daugiavalenčių katijonų (kalcio, magnio, geležies ir aliuminio), mažėja NORIFAZ rezorbcija (žr. 4.4 skyrių). 

Natrio rizedronatas organizme nemetabolizuojamas, neindukuoja citochromo P450 enzimų ir silpnai jungiasi su baltymais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Dar nepakanka duomenų apie natrio rizedronato vartojimą nėščioms moterims. Tyrimuose su gyvūnais nustatytas toksinis poveikis reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. 

Žindymas

Tyrimai su gyvūnais, parodė, kad nedidelis kiekis natrio risedronato patenka į motinos pieną.

Nėštumo ir žindymo laikotarpiu NORIFAZ vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

NORIFAZ gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

III fazės klinikiniuose tyrimuose natrio rizedronatą vartojo daugiau kaip 15000 pacientų. Klinikiniuose tyrimuose daugelis nepageidaujamo poveikio reakcijų buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo, dėl kurių nereikėjo nutraukti vaisto vartojimo. 

Osteoporoze po menopauzės sergančios moterys, III fazės klinikiniuose tyrimuose 36 mėnesius gydytos rizedronato doze 5mg per parą arba placebo, nurodė žemiau pateiktus nepageidaujamus reiškinius, kurie galėjo būti susiję su vaistu. Nepageidaujami reiškiniai pagal dažnį suskirstyti taip: labai dažni (>1/10), dažni (nuo >1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1000 iki <1/100), reti (nuo >1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000), nežinomi (negali būti apskaičiuoti pagal turimus duomenis).

Nepageidaujami reiškiniai lyginant su placebu, nurodyti skliausteliuose.

Nervų sistemos sutrikimai:

Dažni: galvos skausmas (1,8% palyginus su 1,4%).

Akių sutrikimai:

Nedažni: rainelės uždegimas^*.

Skrandžio ir žarnyno sutrikimai:

Dažni: vidurių užkietėjimas (5,0% palyginus su 4,8%), virškinimo sutrikimas (4,5% palyginus su 4,1%), pykinimas (4,3% palyginus su 4,0%), pilvo skausmas (3,5% palyginus su 3,3%), viduriavimas (3,0% palyginus su 2,7%).

Nedažni: skrandžio gleivinės uždegimas (0,9% palyginus su 0,7%), stemplės gleivinės uždegimas (0,9% palyginus su 0,9%), rijimo sutrikimai (0,4% palyginus su 0,2%), dvylikapirštės žarnos uždegimas (0,2% palyginus su 0,1%), stemplės opos (0,2% palyginus su 0,2%).

Reti: liežuvio uždegimas (<0,1% palyginus su 0,1%), stemplės susiaurėjimas (<0,1% palyginus su 0,0%).

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai:

Dažni: kaulų, raumenų skausmas (2,1% palyginus su 1,9%).

Laboratoriniai tyrimai (kepenys ir tulžies takai):

Reti: kepenų funkciją rodančių fermentų koncentracijos pokyčiai^*.

^* Osteoporoze sergančių pacientų atvejai, nesusiję su III fazės klinikiniais tyrimais, o dažnis nurodytas pagal ankstesnių fazių klinikinių tyrimų nepageidaujamus reiškinius, laboratorinių tyrimų rezultatus.

Metus trukusiame, keliuose centruose atliktame dvigubai aklame placebo kontroliuotame klinikiniame tyrime, kuriame buvo lyginama natrio rizedronato 5 mg dozė vieną kartą per parą (n =480) su natrio rizedronato 35 mg doze vieną kartą per savaitę (n=485) moterų, sergančių osteoporoze po menopauzės, gydymui, bendras saugumas ir toleravimas buvo panašūs. Pastebėtas šis nepageidaujamas poveikis, galbūt susijęs su gydymu natrio rizedronato 35 mg doze, lyginant su pacientais, vartojančiais natrio rizedronato 5 mg dozę: skrandžio ir žarnyno sutrikimai (1,6% palyginus su 1,0%) bei skausmas (1,2% palyginus su 0,8%). 

Du metus trukusiame tyrime, kuriame dalyvavo osteoporoze sergantys vyrai, bendras saugumas ir toleravimas gydytoje grupėje buvo labai panašus kaip ir placebo grupėje. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo moterys, buvo stebimi panašūs nepageidaujami reiškiniai.

Laboratoriniai rodikliai:

Kai kuriems pacientams gydymo pradžioje atsirado laikinas, besimptomis ir lengvas kalcio ir fosfatų koncentracijos sumažėjimas kraujo serume.

Užregistravus vaistinį preparatą, buvo papildomai aprašyti šie nepageidaujami poveikiai:

Akių sutrikimai:

Akies rainelės ir akies kraujagyslinio dangalo uždegimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai:

Žandikaulio osteonekrozė

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

Padidėjęs jautrumas ir odos reakcijos, įskaitant angioedemą, išplitusi bėrimą ir odos pūsles, kartais sunkios eigos, įskaitant pavienius Stivenso – Džonsono (Stevens – Johnson) sindromo ir toksinės epidermio nekrolizės atvejus.

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Sunkūs kepenų funkcijos sutrikimai. Daugumoje aprašytų atvejų ligoniai buvo kartu gydomi ir kitais kepenis pažeidžiančiais vaistiniais preparatais.

Vaistinį preparatą vartojant po rinkodaros teisės suteikimo buvo pastebėtos šios reakcijos (dažnio grupė – retos):

Atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ir diafizės lūžiai (nepageidaujama reakcija į bisfosfonatų klasės preparatus).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Nėra duomenų apie natrio rizedronato perdozavimo gydymą. 

Perdozavus vaistinį preparatą, gali sumažėti kalcio koncentracija kraujo serume. Kai kuriems pacientams gali atsirasti klinikinių ir laboratorinių hipokalcemijos simptomų. 

Norint neutralizuoti natrio rizedronatą ir sumažinti jo rezorbciją, reikia duoti pieno ir magnio, kalcio ir aliuminio druskų turinčių preparatų, kurie neutralizuoja skrandžio sultis. Jei vaisto perdozavimas sunkus, rekomenduojama išplauti skrandį ir pašalinti nesirezorbavusį natrio rizedronatą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: bisfosfonatai, ATC kodas: M05 BA07.

Natrio rizedronatas yra piridinilo bisfosfonatas, kuris jungiasi su kaulų hidroksiapatitais ir osteoklastų pagalba slopina kaulų rezorbciją. Sumažėja metabolizmas, o osteoblastų aktyvumas ir kaulų mineralizavimas išlieka nepakitęs. Ikiklinikiniuose tyrimuose natrio rizedronatas žymiai slopino osteoklastus ir kaulų rezorbciją bei priklausomai nuo dozės didino kaulų masę ir griaučių biomechaninį atsparumą. Natrio rizedronato veikimas patvirtintas kaulų apykaitos biocheminiais rodikliais farmakodinaminių ir klinikinių tyrimų metu. Moterų po menopauzės tyrimuose kaulų apykaitos biocheminių žymenų koncentracija sumažėjo po 1 mėnesio, o maksimalus veikimas pastebėtas po 3-6 mėnesių. Kaulų apykaitos biocheminių žymenų koncentracijos sumažėjimas po 12 mėnesių natrio rizedronato vartojimo buvo panašus ir vartojant 35 mg dozėmis vieną kartą per savaitę ir po 5 mg per parą.

Osteoporoze sergančių vyrų tyrimuose kaulų apykaitos biocheminių žymenų koncentracija pradėjo mažėti ne anksčiau kaip po 3 mėnesių ir mažėjo toliau po 24 mėnesių.

Osteoporozės po menopauzės gydymas

Osteoporozės po menopauzės rizikos faktoriai yra šie: maža kaulų masė, mažas kaulų mineralinis tankis, ankstyva menopauzė, rūkymas ir šeiminė osteoporozės anamnezė. Osteoporozės klinikinė pasekmė yra kaulų lūžiai. Kaulų lūžių dėl osteoporozės rizika didėja didėjant rizikos faktorių skaičiui.

Vienerių metų trukmės, keliuose centruose atlikto, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios moterys po menopauzės, metu buvo tiriami vidutiniai juosmeninių slankstelių mineralinio tankio pokyčiai. Nustatyta, kad vartojimas dozėmis - 35 mg vieną kartą per savaitę (n=485) , buvo taip pat efektyvus kaip ir po 5 mg vieną kartą per parą (n=480) . Klinikinių tyrimų programoje, kurios tikslas buvo natrio rizedronato, vartojamo vieną kartą per parą, įtakos klubo sąnario ir slankstelių lūžių rizikai įvertinimas, dalyvavo moterys ankstyvame ir vėlyvame laikotarpyje po menopauzės su kaulų lūžiais ir be jų. Šiuose tyrimuose buvo vartojamos 2,5 mg ir 5 mg paros dozės, o visos grupės, įskaitant kontrolines grupes, vartojo kalcį ir vitaminą D (jeigu koncentracijos prieš preparato davimą buvo žemos). Naujų klubo sąnarių kaulų ir stuburo slankstelių lūžių absoliuti ir santykinė rizika buvo vertinama analizuojant, kiek laiko praėjo iki pirmo lūžio.

• Dvejuose placebo kontroliuojamuose tyrimuose (n=3661) dalyvavo moterys po menopauzės, jaunesnės negu 85 metų, patyrusios slankstelių lūžius. Natrio rizedronatas, vartojamas 3 metus po 5 mg per parą, sumažino naujų slankstelių lūžių riziką, lyginant su kontroline grupe. Moterims, patyrusioms 2 arba bent 1 slankstelio lūžį, naujo lūžio rizika sumažėjo atitinkamai 49% ir 41% (natrio rizedronatu gydytose grupėse naujų slankstelių lūžių buvo atitinkamai 18,1% ir 11,3%, o placebo gavusių grupėse – atitinkamai 29,0% ir 16,3%). Gydymo efektyvumas buvo pastebimas jau pirmų gydymo metų pabaigoje. Taip pat buvo įrodytas efektyvumas moterims, kurioms slankstelių kaulai kelis kartus buvo lūžę prieš pradedant gydymą. Vartojant natrio rizedronato 5 mg paros dozę, sulėtėjo pacienčių ūgio mažėjimas per metus lyginant su kontroline grupe.
• Kituose dvejuose placebo kontroliuojamuose tyrimuose dalyvavo vyresnės nei 70 metų moterys po menopauzės, kurioms buvo slankstelių lūžių ir kurioms kaulai nebuvo lūžę. Į tyrimą buvo įtraukiamos 70-79 metų moterys, kurių šlaunikaulio kaklelio kaulų mineralinio tankio T lygmuo (ang. T-score) buvo mažesnis negu –3 standartinio nuokrypio (naudojant NHANES III^*, gamintojo nustatyta riba yra –2,5 standartinio nuokrypio) ir turėjo nors vieną papildomą rizikos faktorių. 80 metų ir vyresnės moterys galėjo būti įtrauktos į tyrimą, jeigu turėjo nors vieną ne su kaulais susijusį klubo sąnario kaulų lūžio rizikos faktorių arba žemą šlaunikaulio kaklelio KMT. Natrio rizedronato efektyvumo palyginimas su placebo yra statistiškai patikimas tik tuomet, kai iš abiejų tiriamų grupių (2,5 mg ir 5 mg) sudaroma viena. Žemiau pateikiami rezultatai, remiantis tik pogrupių tolimesne (a-posteriori) analize pagal osteoporozės klinikinius simptomus ir galiojančius apibrėžimus:
• Pacienčių, kurių šlaunikaulio kaulų mineralinio tankio lygmuo <-2,5 SD (pagal NHANES III) ir prieš preparato vartojimą buvo nors vienas slankstelio lūžis, pogrupyje po 3 natrio rizedronato vartojimo metų šlaunikaulio lūžio rizika sumažėjo 46% lyginant su kontroline grupe (klubo sąnario kaulo lūžis natrio rizedronato 2,5 mg ir 5 mg jungtinėje grupėje įvyko 3,8%, o placebo vartojusių grupėje – 7,4%);
• Tyrimai rodo, kad pas labai pagyvenusius asmenis (> 80 metų) galima labiau tikėtis mažesnio nei pateiktas profilaktinio veikimo. Taip gali įvykti dėl su amžiumi didėjančios šlaunikaulio lūžio ne nuo kaulų priklausančių rizikos faktorių reikšmės.

Šių tyrimų antrinių galutinių taškų analizė parodė, kad naujo stuburo slankstelių lūžio rizika sumažėja toje grupėje pacienčių, kurių šlaunikaulio kaulų mineralinis tankis (KMT) yra žemas ir kurioms stuburas nebuvo lūžęs, bei grupėje pacienčių, kurių kaulų mineralinio tankio indeksas yra žemas ir kurioms stuburas buvo arba nebuvo lūžęs.

• 3 metus kasdien vartojami 5 mg natrio rizedronato, didina stuburo juosmeninės dalies, šlaunikaulio kaklelio, šlaunikaulio gūbrio, riešo kaulų mineralinį tankį (KMT) ir užkerta kelią stipinkaulio kaulų masės sumažėjimui.
• Metus trukusio pacienčių, kurioms buvo baigtas tris metus trukęs gydymas 5 mg natrio rizedronato paros doze, stebėjimo metu nustatyta, kad mažėjantis natrio rizedronato veikimas greitai paveikė kaulų metabolizmą.
• Atliekant moterų po menopauzės, kurios buvo gydytos natrio rizedronato 5 mg paros doze dvejus arba trejus metus, kaulinio audinio biopsija patvirtino nežymiai sumažėjusį kaulų apykaitos greitį. Gydymo natrio rizedronatu metu susidariusio kaulo struktūra ir mineralizacija buvo taisyklinga. Šie duomenys ir sumažėjęs osteoporoze sergančių moterų nuo osteoporozės priklausančių kaulų lūžių skaičius rodo, kad vaistas nekenkia kaulo kokybei.
• Natrio rizedronatu ir kontrolinėje grupėje atlikti endoskopiniai tyrimai pacientams, kurie skundėsi vidutinio sunkumo ir sunkiais virškinamojo trakto negalavimais, neįrodė, kad didėja skrandžio, dvylikapirštės žarnos arba stemplės opų atsiradimo rizika, susijusi su natrio rizedronato vartojimu, nors natrio rizedronatu gydytoje grupėje nedažnai buvo stebimas dvylikapirštės žarnos uždegimas.

Vyrų osteoporozės gydymas

Natrio rizedronatas, vartojamas 35 mg vieną kartą per savaitę, pasižymėjo vyrų (36-84 metų) osteoporozės gydymo efektyvumu du metus trukusio, dvigubai aklo, kontroliuojamo placebo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 284 pacientai (natrio rizedronato 35 mg n= 191). Visiems pacientams buvo skiriama kalcio ir vitamino D papildų.

Kaulų mineralinis tankis (KMT) padidėjo praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo natrio rizedronatu pradžios. Po dvejų gydymo natrio rizedronato 35 mg vieną kartą per savaite doze metų, stuburo juosmeninės dalies, šlaunikaulio kaklelio, šlaunikaulio gūbrio ir visų klubo sąnario kaulų mineralinis tankis (KMT) lyginant su placebo gavusiųjų grupe didėjo.

Šiame tyrime nuo kaulų lūžių apsaugantis veikimas nebuvo tirtas.

Natrio rizedronato įtaka kaulams (kaulų mineralinio tankio (KMT) padidėjimas ir kaulų apykaitos biocheminių žymenų koncentracijos sumažėjimas) buvo panaši tyrime dalyvavusių moterų ir vyrų grupėse.

Vaikų populiacija

Natrio rizedronato saugumas ir veiksmingumas buvo tiriamas atliekant 3 metų trukmės tyrimą (vienerių metų trukmės atsitiktinių imčių dvigubai koduotas, placebu kontroliuojamas, daugiacentris lygiagrečių grupių tyrimas, pratęstas 2 metų trukmės atviru gydymu) tarp pediatrinio amžiaus pacientų nuo 4 metų iki nepilnų 16 metų, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo įgimtas kaulų trapumas (nebaigtinė osteogenezė). Šio tyrimo metu pacientams, sveriantiems 10-30 kg, buvo skiriama 2.5 mg rizedronato dienos dozė, o pacientams, sveriantiems daugiau kaip 30 kg – 5 mg rizedronato dienos dozė.

Pasibaigus tyrimo vienerių metų trukmės randomizuotai dvigubai koduotai, placebo kontroliuojamai fazei, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas mineralizacijos tankio stuburo juosmens srityje padidėjimas rizedronato grupėje, lyginant su placebo grupe; tačiau taip pat buvo pastebėtas padidėjęs skaičius pacientų su mažiausiai vienu nauju morfometriniu (nustatytu rentgeno pagalba) slankstelių lūžiu rizedronato grupėje, lyginant su placebo grupe. Vienerių metų trukmės dvigubai koduotos fazės metu pacientų, pranešusių apie klinikinius lūžius, procentas rizedronato grupėje buvo 30,9%, o placebo grupėje – 49,0%.

Atviro gydymo fazės metu, kai rizedronatas buvo skiriamas visiems pacientams (nuo 12 mėnesio iki 36 mėnesio), apie klinikinius lūžius pranešė 65,3% pacientų, anksčiau buvusių placebo grupėje, ir 52,9% pacientų, anksčiau buvusių rizedronato grupėje. Apibendrinant, rezultatai yra nepakankami pritarti natrio rizedronato skyrimui pediatrinio amžiaus pacientams su vidutinio sunkumo trapių kaulų sindromu.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Išgertas preparatas gana greitai absorbuojamas (t_max~ 1 valanda) ir absorbcijos greitis nepriklauso nuo tyrimuose vartotų dozių (tyrimas davus pavienes dozes nuo 2,5 mg iki 30 mg, tyrimas davus kartotines nuo 2,5 mg iki 5 mg dozes vieną kartą per parą ir iki 50 mg vieną kartą per savaitę). Vidutinis vienos vaisto tabletės biologinis prieinamumas yra 0,63% ir mažėja, jeigu natrio rizedronatas vartojamas su maistu. Vyrų ir moterų biologinis prieinamumas panašus.

Pasiskirstymas

Žmonėms santykinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros būsenoje yra 6,3 l/kg kūno masės. Su plazmos baltymais jungiasi maždaug 24% vaisto.

Biotransformacija

Nėra duomenų, kad natrio rizedronatas metabolizuojamas žmonių organizme.

Eliminacija

Maždaug pusė absorbuotos dozės per 24 valandas išsiskiria su šlapimu, o, suleidus vaisto į veną, po 28 valandų šlapime randama 85 % dozės. Vidutinis inkstų klirensas yra 105 ml/min, vidutinis bendrasis klirensas – 122 ml/min. Manoma, kad šis skirtumas atsiranda dėl klirenso, susijusio su vaisto patekimu į kaulus. Inkstų klirensas nepriklauso nuo preparato koncentracijos. Tarp inkstų klirenso ir kreatinino klirenso yra linijinė priklausomybė. Neabsorbuota preparato dalis pašalinama su išmatomis. Pavartoto per burną vaisto koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreivė atspindi 3 eliminacijos fazes, o galutinis pusinės eliminacijos periodas yra 480 valandų.

Ypatingos populiacijos: 

Senyvi pacientai: Dozės koreguoti nereikia.

Acetilsalicilo rūgštį ar kitus NVNU vartojantys pacientai: Reguliariai (3 arba daugiau dienų per savaitę) acetilsalicilo rūgštį arba kitus NVNU vartojusių asmenų tarpe, nepageidaujamų viršutinės virškinamojo trakto dalies sutrikimų skaičius natrio rizedronatu gydytų pacientų grupėje ir kontrolinėje grupėje buvo panašus.

5.3 Ikiklinikinių saugos tyrimų duomenys

Klinikiniai tyrimai poveikio žiurkėmis ir šunims parodė nuo dozės priklausomą rizedronato toksiškumą kepenims, visų pirma – padidėjusį kepenų enzimų aktyvumą ir histopatologinius pokyčius žiurkių organizme. Klinikinė tų pastebėjimų reikšmė nežinoma. Žiurkėms ir šunims, gavusiems dideles preparato dozes, viršijančias žmonių gydymui taikomas normas, buvo nustatytas sėklidžių pažeidimas. Priklausomai nuo preparato dozės, pastebėti dažni žiurkių viršutinių kvėpavimo takų sudirgimo atvejai. Panašūs simptomai buvo stebimi ir naudojant kitus bisfosfonatus. Preparato poveikio žiurkėms ilgalaikio tyrimo metu buvo pastebėti ir poveikio apatiniams kvėpavimo takams simptomai, nors klinikinė šio poveikio reikšmė neaiški. Poveikio vaisingumui tyrimų metu buvo nustatytas didesnis nepakankamo žiurkių vaisiaus kaulų formavimosi dažnumas bei hipokalcemija ir padidėjęs vaikingų žiurkių patelių mirtingumas. Nenustatyta teratogeninio poveikio žiurkėms, kurioms buvo taikomos preparato dozės - 3,2 mg/kg per parą, ir triušiams, gavusiems 10 mg/kg preparato per parą, tačiau duomenys paremti nedidelės triušių grupės tyrimais. Didesnės dozės nebuvo tiriamos dėl jų toksiškumo motinos organizmui. Genotoksiškumo ir kancerogeniškumo tyrimai nenustatė ypatingo pavojaus žmogaus organizmui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys:

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Hipromeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas                                          

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400           

Makrogolis 8000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltos PVC/PVDC laminato ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės kartono dėžutėse.

Lizdinių plokštelių pakuotėse yra 2, 4 arba 12 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.