DOLFORIN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DOLFORIN 100 mikrogramų/val. transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

DOLFORIN 100 mikrogramų/val.: Viename transderminiame pleistre (aktyvaus paviršiaus plotas –60 cm²) yra 19,2 mg fentanilio, atsipalaiduojančio 100 mikrogramų/val. greičiu.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Transderminis pleistras

DOLFORIN 25 /50 /75 /100 mikrogramų/val. yra ploni, permatomi, apvalaini stačiakampiai transderminiai pleistrai, kuriuose yra atitinkami įspaudai:

fentanyl 100 μg/h.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Lėtinis stiprus skausmas, kuriam malšinti reikalingi opioidiniai analgetikai.

Vaikai

Ilgalaikis lėtinio stipraus skausmo malšinimas vyresniems nei 2 metų vaikams, gydomiems opioidais.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Vartoti per odą.

DOLFORIN transderminis pleistras klijuojamas ant liemens arba žasto nesudirgintos ir neapšvitintos odos toje vietoje, kur nėra plaukų. Vaikams geriausia pleistrą klijuoti viršutinėje nugaros dalyje, kad būtų sumažinta galimybė, jog vaikas jį nulups. Reikėtų rinktis neplaukuotą odos plotą. Jeigu oda plaukuota, plaukus reikia nukirpti žirklėmis (skusti negalima). Jei reikia, priklijavimo vietą galima nuplauti švariu vandeniu, tačiau negalima plauti muilu, valyti aliejumi, losjonu ar kita priemone, kuri gali odą sudirginti ar pakeisti jos savybes. Pleistrą galima klijuoti tik prie visiškai sausos odos. Prieš klijuojant pleistrus reikia apžiūrėti. Negalima naudoti perkirptų, padalintų ar bet kaip pažeistų pleistrų.

Norėdami išimti DOLFORIN transderminį pleistrą iš maišelio suraskite strėle pažymėtą įkarpą ties maišelio kraštu. Toliau sulenkite maišelį ties įkarpa ir pradėdami nuo strėle nurodytos įkarpos atsargiai nuplėškite maišelio kraštą. Jei maišelį atidarote žirklėmis, kirpkite palei užlydytą kraštą, kad nepažeistumėte viduje esančio pleistro.

DOLFORIN transderminį pleistrą išėmus iš užlydyto maišelio, reikia klijuoti tuoj pat. Stenkitės nepaliesti lipniosios pleistro pusės. Pašalinę abi apsauginio sluoksnio dalis, uždėkite pleistrą ant odos, gerai prispauskite delnu ir palaikykite apie 30 sekundžių. Po to patikrinkite, ar pleistras, ypač jo kampai, gerai prilipo. Tada švariu vandeniu nusiplaukite rankas.

Priklijuotą DOLFORIN transderminį pleistrą reikia nešioti 72 valandas. Vėliau reikia kitoje vietoje priklijuoti naują pleistrą, prieš tai pašalinus ankstesnįjį. Toje pačioje vietoje pleistrą galima klijuoti tik po keleto dienų.

Ar reikia tęsti vartojimą, nustatoma reguliariai po kiekvieno paskyrimo.

Suaugusieji:

Pradinės dozės nustatymas

DOLFORIN transderminį pleistrą rekomenduojama vartoti pacientams, toleruojantiems opioidus.

Pradinė dozė nustatoma individualiai, remiantis ankstesniu opioidų vartojimu ir turint omenyje

galimą tolerancijos atsiradimą, esamą bendrąją paciento sveikatos būklę ir ligos sunkumo laipsnį.

Opioidų nevartojusiems pacientams reikia pradžioje skirti DOLFORIN 25 μg/val. transderminį pleistrą.

Klinikinė patirtis apie opioidų nevartojusių ligonių gydymą DOLFORIN pleistrais nėra didelė. Tais atvejais, kai opioidų nevartojusiems ligoniams reikalinga skirti gydymą DOLFORIN, pradžioje rekomenduojama skirti mažas trumpai veikiančių opioidinių analgetikų dozes. Vėliau galima vartoti DOLFORIN 25 mg/val. transderminį pleistrą. Vėliau, jei reikia, esant būtinybei ir siekiant nustatyti mažiausią efektyvią DOLFORIN dozę, medikamento dozė gali būti didinama arba mažinama po 12 ar 25 mg/val. priklausomai nuo atsako į gydymą ir papildomų nuskausminančių vaistų poreikio (žr. 4.4 skyrių).

Opioidus toleruojantiems pacientams pradinė DOLFORIN transdermino pleistro dozė turi būti nustatoma atsižvelgiant į tai, kokios opioidinio analgetiko dozės reikėjo paskutines 24 valandas. Rekomenduojama perėjimo nuo geriamo morfino prie DOLFORIN transdermino pleistro schema pateikiama 1 lentelėje.

1 lentelė

Po pirmojo pleistro užklijavimo, kol bus pasiektas DOLFORIN transderminio pleistro veiksmingumas, prieš tai taikytas nuskausminamasis gydymas turi būti nutraukiamas palaipsniui.

Opioidų nevartojusiems ir opioidus toleruojantiems pacientams pradinis DOLFORIN transderminio pleistro analgetinio poveikio vertinimas negali būti atliekamas anksčiau kaip po 24 valandų, kadangi pleistrą priklijavus fentanilio koncentracija kraujyje didėja palaipsniui 24 valandas.

Dozės nustatymas ir palaikomasis gydymas

DOLFORIN transderminį pleistrą būtina keisti kas 72 valandas. Dozę reikia parinkti individualiai, kol bus pasiektas reikiamas analgezinis poveikis. Jeigu pirmą kartą užklijuoto pleistro veikimo laikotarpio pabaigoje skausmas malšinamas per silpnai, dozę galima didinti. Papildomai dozė palaipsniui didinama nuo 25 mg/val iki 75 mg/val.; 25mg/val., 37mg/val., 50 mg/val., 62mg/val., ir 75 mg/val. Vėliau dozė didinama po 25 mg/val., bet turi būti atsižvelgta į paciento jaučiamo skausmo stiprumą bei papildomos analgezijos poreikį (geriamas morfinas 90 mg per parą maždaug atitinka DOLFORIN 25mg/val. transderminį pleistrą).

Siekiant norimos dozės, vienu metu galima vartoti daugiau nei vieną DOLFORIN transderminį pleistrą. Gali prireikti periodiškai vartoti papildomą trumpo poveikio analgetikų dozę skausmo proveržiams malšinti. Jei pacientui reikia didesnės negu 300 mg /val. DOLFORIN transderminio pleistro dozės, reikia apsvarstyti papildomus ar alternatyvius analgezijos būdus.

DOLFORIN transderminio pleistro vartojimo nutraukimas

Jei gydymą DOLFORIN transderminiu pleistru nutraukti būtina, vietoj jo kitų opioidų iš pradžių skiriama vartoti mažomis dozėmis jas palaipsniui lėtai didinant. Taip elgtis reikia dėl to, kad, nuėmus pleistrą, fentanilio koncentracija serume mažėja palaipsniui: reikia mažiausiai 17-os valandų, kad koncentracija serume sumažėtų 50 % (žr. 5.2 skyrių). Paprastai opioidinių analgetikų vartojimą reikia nutraukti palaipsniui, kad nepasireikštų nutraukimo simptomų. Opioidų nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių) kai kuriems pacientams gali pasireikšti po dozės pakeitimo ar nustatymo.

Senyvi pacientai

Remiantis intraveninio fentanilio tyrimų duomenimis, senyvų pacientų organizme fentanilio klirensas gali būti sulėtėjęs, pusinės eliminacijos periodas pailgėjęs, senyvi pacientai gali būti jautresni fentaniliui nei jauni pacientai. Senyvi, išsekę ar nusilpę pacientai turi būti atidžiai stebimi, ar neatsiranda fentanilio toksinio poveikio požymių, ir jei reikia, šiems pacientams skirtina mažesnė dozė (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

16 metų ir vyresni vaikai: dozuojama kaip suaugusiesiems

2-16 metų vaikai:

DOLFORIN transderminį pleistrą galima skirti tik 2-16 metų opioidus toleruojantiems vaikams, kurie jau yra gydomi jų doze, atitinkančia mažiausiai 30 mg morfino per parą. Vietoj geriamųjų opioidų skiriant DOLFORIN transderminį pleistrą, dozė nustatoma pagal paros morfino dozę, žr. 2 lentelėje pateiktas rekomendacijas.

2 lentelė. Rekomenduojama DOLFORIN transderminio pleistro dozė vietoj geriamojo morfino paros dozės*.

^1, Toks paros dozių santykis naudotas klinikinių tyrimų metu, kai DOLFORIN transderminiu pleistru pradėta gydyti vietoj geriamojo morfino.

² Dozės perskaičiavimas į didesnes negu 25 mg/val. DOLFORIN transderminio pleistro dozes atliekamas taip pat, kaip ir suaugusiems pacientams.

Duomenų iš kol kas atliktų klinikinių tyrimų apie didesne už 90 mg geriamojo morfino per parą doze gydytus vaikus yra nedaug. Tyrimų, atliktų su vaikais metu reikalinga fentanilio transderminio pleistro dozė buvo apskaičiuojama konservatyviai: geriamojo morfino paros dozė nuo 30 mg iki 44 mg arba tokiai dozei ekvivalentiškos kitų opioidų dozės buvo keičiamos vienu DOLFORIN 12 mg/val. transderminiu pleistru. Reikia pabrėžti, kad toks opioidų dozės perskaičiavimas vaikams taikomas tik gydymą geriamuoju morfinu (ar lygiaverčiu kitu opioidu) keičiant gydymu DOLFORIN transderminiais pleistrais. Dėl galimo perdozavimo pavojaus toks perskaičiavimas negali būti taikomas gydymą DOLFORIN transderminiais pleistrais keičiant gydymu kitais opioidais.

Priklijavus pirmą DOLFORIN pleistrą analgetinis poveikis 24 valandų laikotarpyje dar nebus optimalus, todėl, ligoniui paskyrus vartoti DOLFORIN, pirmų 12 valandų laikotarpyje reikia skirti vartoti ir įprastą anksčiau vartoto vaisto nuo skausmo dozę. Per sekančias 12 valandų anksčiau vartoti vaistai nuo skausmo turi būti skiriami pagal klinikinį poreikį.

Didžiausia fentanilio koncentracija plazmoje susidaro praėjus 12‑24 valandoms po pleistro pavartojimo, todėl, pradėjus gydymą DOLFORIN transderminiu pleistru ar padidinus jo dozę, 48 valandų laikotarpyje ligonį reikia stebėti dėl galimų šalutinių reiškinių, įskaitant hipoventiliaciją (žr. 4.4 skyrių).

Dozės nustatymas, palaikomoji dozė

Jei, vartojant DOLFORIN transderminį pleistrą, nuskausminantis poveikis yra nepakankamas, reikia papildomai skirti geriamojo morfino ar kitų trumpai veikiančių opioidinių analgetikų. Priklausomai nuo papildomų vaistų nuo skausmo poreikio ir vaiko skausminės būklės gali būti nuspręsta padidinti dozę. Dozės pakeitimas gali būti atliekamas po 12 mg/val.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Draudžiama naudoti ūminiam ar pooperaciniam skausmui malšinti, kadangi trumpai gydant nėra sąlygų nustatyti dozės.
• Sunkus centrinės nervų sistemos pažeidimas.
• Stiprus kvėpavimo slopinimas.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ligonius, kuriems pasireiškė sunkus nepageidaujamas poveikis, pleistrą nuėmus, reikia stebėti 24 valandas, kadangi fentanilio koncentracija serume mažėja palaipsniui, o maždaug per pusę sumažėja praėjus 17 valandų (šis laikas svyruoja tarp 13 ir 22 valandų) (žr. 5.2 skyrių).

Nėra įmanoma užtikrinti sklandaus skirtingų fentanilio transderminių pleistrų keitimo kiekvienam ligoniui. Tai verčia pabrėžti, kad ligoniams, kuriems jau buvo nustatyta efektyvi DOLFORIN transderminio pleistro dozė, gydymo keitimas į kito gamintojo fentanilio transderminį pleistrą galimas tik pasitarus su sveikatos priežiūros specialistais.

DOLFORIN transderminius pleistrus, taip pat ir panaudotus, reikia laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

DOLFORIN transderminį pleistrą draudžiama karpyti. Negalima naudoti perkirptų, padalintų ar bet kaip pažeistų pleistrų.

Opioidų nevartojusiems ligoniams pradiniam gydymui skiriant DOLFORIN pleistrus labai retais atvejais buvo pranešta apie išreikšto kvėpavimo slopinimo ir (ar) mirties atvejus. Opioidų nevartojusiems ligoniams pradiniam gydymui paskyrus DOLFORIN transderminius pleistrus galimybė, kad išsivystys sunki ar gyvybei grėsminga hipoventiliacija, yra net vartojant mažiausias vaisto dozes. Rekomenduojama, kad DOLFORIN transderminis pleistras būtų skiriamas gydymą opioidais toleruojantiems ligoniams (žr. 4.2 skyrių).

Kai DOLFORIN transderminiai pleistrai ilgą laiką skiriami lėtiniam stipriam skausmui malšinti, labai patartina gydytojui aiškiai apibrėžti gydymo tikslus, atsižvelgiant į skausmo malšinimą ir ligonio būklės pagerėjimą, laikantis vietinių skausmo gydymo rekomendacijų. Gydytojas ir pacientas turi susitarti gydymą nutraukti, jei šių tikslų nepavyksta pasiekti.

Kvėpavimo slopinimas

Kai kuriems pacientams DOLFORIN transderminis pleistras, kaip ir kiti stiprūs opioidai, gali stipriai slopinti kvėpavimą, todėl būtina stebėti, ar toks poveikis nepasireiškia. Kvėpavimo slopinimas gali išlikti ir pleistrą nuėmus. Didinant dozę, toks poveikis atsiranda dažniau (žr. 4.9 skyrių). Kvėpavimo slopinimą gali stiprinti centrinę nervų sistemą veikiantys vaistai (žr. 4.5 skyrių).

Sąveika su CYP3A4 inhibitoriais

Kartu su DOLFORIN transderminiu pleistru vartojant citochromo P450 3A4 inhibitorių (pvz., ritonaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, troleandomicino, klaritromicino, eritromicino, nelfinaviro, nefazodono, verapamilio, diltiazemo ir amjodarono), fentanilio koncentraciją plazmoje gali didėti, dėl to gali stiprėti arba ilgėti tiek terapinis, tiek ir nepageidaujamas jo poveikis ir pasireikšti stiprus kvėpavimo slopinimas. Tokiu atveju pacientą reikia specialiai prižiūrėti ir gydyti. Dėl šios priežasties, CYP3A4 inhibitorių kartu su fentanilio pleistru vartoti nerekomenduojama, nebent ligonis būtų atidžiai sekamas. Ligoniai, ypač kartu su DOLFORIN transderminiu pleistru vartojantys CYP3A4 inhibitorių, turėtų būti sekami dėl besivystančio kvėpavimo slopinimo simptomų ir jiems, esant reikalui, turi būti keičiama medikamento dozė.

Vartojimas su mišriais agonistais/antagonistais

Nerekomenduojama skirti kartu su buprenorfinu, nalbufinu ar pentazocinu (žr. 4.5 skyrių).

Lėtinės plaučių ligos

Ligoniams, sergantiems lėtine obstrukcine ar kitokia plaučių liga, nepageidaujamas fentanilio, kaip ir kitų opioidų, poveikis gali būti sunkesnis. Jiems opioidai gali sumažinti kvėpavimo jėgą ir padidinti kvėpavimo takų pasipriešinimą.

Priklausomybė ir piktnaudžiavimo galimybė

Vartojant opioidų, įskaitant fentanilį, pakartotinai, gali pasireikšti pripratimas, fizinė ir psichinė priklausomybė. Jatrogeninė priklausomybėpo opioidų vartojimo pasireiškia retai.

Pacientams, kurie jau yra buvę priklausomi nuo vaistų ar piktnaudžiavę alkoholiu, ir gydomiems opioidais, gręsia didesnis priklausomybės ir piktnaudžiavimo pavojus. Pacientai su padidinta piktnaudžiavimo opioidais rizika gali būti tinkamai gydomi modifikuoto atpalaidavimo opioidų formomis, tačiau šiuos ligonius reikės stebėti dėl su netinkamu vartojimu, piktnaudžiavimu ar pripratimu susijusių simptomų. Fentaniliu piktnaudžiaujama panašiai, kaip ir kitais opioidų agonistais. Piktnaudžiavimas ar sąmoningas netinkamas DOLFORIN transderminių pleistrų vartojimas gali sukelti perdozavimą ir mirtį.

Padidėjęs intrakranijinis spaudimas

DOLFORIN transderminiu pleistru reikia atsargiai gydyti ligonius, kurie gali labai jautriai reaguoti į intrakranijinius pokyčius, atsirandančius dėl CO₂ padaugėjimo, pavyzdžiui, pacientus, kurių intrakranijinis spaudimas padidėjęs, sutrikusi sąmonė arba ištiktus komos. Pacientai, kuriems diagnozuotas smegenų navikas, fentaniliu turi būti gydomi atsargiai.

Širdies ligos

Fentanilis gali sukelti bradikardiją, todėl pacientus, kuriems yra aritmija ir kurių širdies susitraukimų dažnis mažas, DOLFORIN reikia gydyti atsargiai.

Opioidai gali sukelti hipotenziją, ypač pacientams, kuriems yra hipovolemija. Paslėpta, simptominė hipotenzija ir (arba) hipovolemija turi būti pakoreguota prieš pradedant vartoti fentanilio transderminius pleistrus.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi fentanilis kepenyse metabolizmo metu verčiamas neveikliais metabolitais, tai esant kepenų pažeidimui, jo eliminacija gali sulėtėti. Vadinasi, reikia atidžiai stebėti, ar DOLFORIN transderminiu pleistru gydomiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatsiranda fentanilio toksinio poveikio požymių, ir prireikus mažinti dozę (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Mažiau kaip 10 % fentanilio išsiskiria per inkstus nepakitusiu pavidalu, ir, priešingai nei pavartojus morfino, fentanilio veikliųjų metabolitų per inkstus neišsiskiria. Gydant DOLFORIN transderminiu pleistru pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti, ar nėra fentanilio toksinio poveikio požymių, ir prireikus mažinti dozę (žr. 5.2 skyrių).

Karščiavimas ir karšta aplinka

Farmakokinetikos tyrimų rezultatai rodo, jog padidėjus odos temperatūrai iki 40 °C, fentanilio koncentracija serume gali padidėti vienu trečdaliu, todėl būtina stebėti, ar DDOLFORIN transderminiu pleistru gydomiems karščiuojantiems ligoniams neatsiranda nepageidaujamo opioidų poveikio, ir prireikus mažinti dozę. Padidėjus temperatūrai, gali padidėti fentanilio atpalaidavimas ir galimas perdozavimas bei mirtis. Klinikiniai farmakologiniai tyrimai, atlikti su sveikais suaugusiais žmonėmis, rodo, kad padidėjus temperatūrai, fentanilio AUC vidutiniškai padidėja 120 %, o vidutinė C max - 61%.

Žmones, kuriems pleistras priklijuotas, būtina įspėti, kad jie nesikaitintų (pvz., vengtų naudotis šildymo pagalvėmis, karšto vandens pripildytais buteliais, elektrinėmis antklodėmis, šildomomis vandens lovomis, karščio ar įdegio lempomis, degintis stiprioje saulėje, ilgai kaitintis karštoje vonioje, būti suomiškoje pirtyje ar sūkurinėje karšto mineralinio vandens vonioje), kadangi nuo karščio greitėja fentanilio atpalaidavimas iš pleistro.

Senyvi žmonės

Tyrimų duomenys, gauti injekavus fentanilio į veną, rodo, jog pagyvenusių žmonių organizme jo klirensas gali būti mažesnis, o pusinės eliminacijos periodas ilgesnis, be to, pagyvenę žmonės fentaniliui gali būti jautresni nei jauni. Būtina atidžiai stebėti, ar fentanilio transderminiais pleistrais gydomiems senyviems žmonėms neatsiranda toksinio poveikio simptomų, ir prireikus mažinti dozę (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

DOLFORIN neturi būti skiriama opioidų nevartojusiems vaikams ir paaugliams (žr. 4.2 skyrių). Sunki ar gyvybei grėsminga hipoventiliacija gali išsivystyti nepriklausomai nuo pavartotos DOLFORIN transderminio pleistro dozės (žr. 4.2 skyrių, 2 lentelę).

Fentanilio transderminio pleistro poveikis jaunesniems nei 2 metų vaikams netirtas, todėl jiems toks gydymas neskirtinas. DOLFORIN gali būti skiriama tik gydymą opioidais toleruojantiems 2 metų ir vyresniems vaikams (žr. 4.2 skyrių). Siekiant išvengti, kad vaikas atsitiktinai praris pleistrą, reikia atsargiai parinkti DOLFORIN pleistro klijavimo vietą ir atidžiai sekti pleistro prilipimą (žr. 4.2 skyrių).

Panaudotų pleistrų tvarkymas

Net ir panaudotame transderminiame pleistre lieka didelis kiekis fentanilio. Panaudotą pleistrą reikia perlenkti (lipniąja puse į vidų, kad atpalaiduojamoji membrana nebūtų atvira) ir sunaikinti saugant nuo vaikų ir laikantis pakuotės lapelyje pateiktų nurodymų.

Laktacija

Fentanilio patenka į motinos pieną, todėl vartojant DOLFORIN transderminį pleistrą, žindymą būtina nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Sunkiąja miastenija sergantys pacientai

Sunkiąją miastenija sergančiuosius reikia gydyti atsargiai, nes gali atsirasti neepilepsinių miokloninių reakcijų.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojant centrinę nervų sistemą slopinančių medikamentų (pvz., kitų opioidinių analgetikų, raminamųjų, migdomųjų, bendrųjų anestetikų, fenotiazinų, trankviliantų, antipsichozinių preparatų, miorelaksantų, antihistamininių preparatų su sedaciniu poveikiu bei alkoholinių gėrimų) fentanilio poveikis nervų sistemai būna stipresnis, dėl to gali didėti hipoventiliacija ir hipotenzija, atsirasti didelė sedacija, ištikti koma ar mirtis. Vadinasi pacientus, gydomus fentaniliu kartu su minėtais vaistais, reikia atidžiai prižiūrėti.

Fentanilio klirensas yra didelis, daug jo ir greitai metabolizuojama daugiausiai veikiant CYP3A4 fermentams.

Vartojant P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorius (ritonavirą, ketokonazolą, itrakonazolą, flukonazolą, vorikonazolą, troleandromiciną, klaritromiciną, nelfinavirą, nefazodoną, verapamilį, diltiazemą ir amjodaroną) kartu su fentanilio pleistru, fentanilio koncentracija plazmoje gali didėti, dėl to gali stiprėti arba ilgėti tiek terapinis, tiek ir nepageidaujamas jo poveikis ir pasireikšti stiprus kvėpavimo slopinimas. Tokiu atveju pacientą reikia specialiai prižiūrėti ir gydyti. Vadinasi, CYP3A4 inhibitorių kartu su fentanilio pleistru vartoti nerekomenduojama, nebent ligonis būtų atidžiai sekamas (žr. 4.4 skyrių).

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI)

DOLFORIN transderminio pleistro ir monoamino oksidazės inhibitorių vartojimas kartu nėra rekomenduojamas. Yra buvę pranešimų apie išreikštas ir neprognozuojamas sąveikas su MAOI, įskaitant opiatų sukelto ar serotoninerginio poveikio sustiprėjimą. Taigi, DOLFORIN transderminio pleistro negalima vartoti 14 dienų po gydymo MAOI nutraukimo.

Vartojimas su mišriais agonistais/antagonistais

Nerekomenduojama skirti kartu su buprenorfinu, nalbufinu ar pentazocinu. Jie pasižymi ryškiu afinitetu opiodiniams receptoriams, bet iš dalies neutralizuoja kai kuriuos fentanilio efektus (pvz., skausmo malšinimą), ir esant priklausomybei nuo opioidų, gali sukelti nutraukimo simptomų (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra pakankamai duomenų apie fentanilio transderminio pleistro vartojimą nėščiosioms. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė tam tikrą reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma, tačiau nustatyta, kad fentanilis, moterims ankstyvuoju nėštumo periodu vartotas į veną kaip anestetikas, prasiskverbia per placentą. Gauta pranešimų, jog nėštumo metu nuolatos DOLFORIN vartojusių motinų gimusiems kūdikiams buvo nustatytas naujagimių nutraukimo sindromas. Vadinasi, DOLFORIN neturėtų būti vartojamas nėštumo metu, nebent tai būtų aiškiai būtina.

Nerekomenduojama naudoti DOLFORIN transderminio pleistro gimdymo metu, kadangi fentanilis nevartojamas ūminio ar pooperacinio skausmo slopinimui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Be to, fentanilis per placentą patenka į naujagimio organizmą, todėl gimdymo metu pavartotas DOLFORIN transderminis pleistras gali sukelti naujagimio kvėpavimo slopinimą.

Žindymo laikotarpis

Fentanilio išsiskiria su motinos pienu, žindomam kūdikiui jis gali sukelti sedaciją bei kvėpavimo slopinimą. DOLFORIN transderminio pleistro vartojimo metu ir po pleistro pašalinimo ne trumpiau kaip 72 valandoms žindymą būtina nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

DOLFORIN transderminis pleistras gali sutrikdyti tiek psichinį, tiek fizinį gebėjimą atlikti pavojingą darbą, pvz., vairuoti, valdyti mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Fentanilio transderminių pleistrų saugumas įvertintas 1854 suaugusiems pacientams ir vaikams, dalyvavusiems 11 klinikinių dvigubai aklų placebu kontroliuojamų tyrimų ir/arba atviro tipo placebu nekontroliuojamų tyrimų, kuriuose fentanilio transderminiais pleistrais buvo malšinamas vėžio sukeltas arba ne vėžio sukeltas lėtinis skausmas. Šie tiriamieji vartojo mažiausiai po vieną fentanilio transderminio pleistro dozę ir pateikė saugumo duomenis. Remiantis šių klinikinių tyrimų duomenimis, dažniausiai pasitaikiusios (> 10% atvejų) nepageidaujamos reakcijos pasireiškė tokiu dažniu: pykinimas (35,7%), vėmimas (23,2%), vidurių užkietėjimas (23,1%), mieguistumas (15,0%), svaigulys (13,1 %), galvos skausmas (11,8%) ir nemiga (10,2%). Fentanilio transderminių pleistrų sukeltos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios minėtų klinikinių tyrimų metu ir vaistui jau esant rinkoje, išvardytos žemiau pateiktoje A lentelėje.

Pagal pasireiškimo dažnį nepageidaujamas poveikis suskirstytas į labai dažną (≥1/10), dažną (nuo ≥1/ 100 iki <1/10), nedažną (nuo ≥1/1000 iki <1/100), retą (nuo ≥1/10000 iki <1/1000) bei labai retą (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vartojant fentanilio transderminį pleistrą vaikų ir paauglių tarpe buvo panašus į poveikį suaugusiesiems. Duomenų apie didesnę, negu galima tikėtis iš sunkios ligos sukelto skausmo malšinimui vartojamo opioido, riziką vaikams ir paaugliams nustatyta nebuvo. 2 metų ir vyresnių vaikų tarpe fentanilio transderminį pleistrą vartojant kaip nurodyta, su vartojimu vaikų tarpe susijusios specifinės rizikos nėra. Klinikinių tyrimų su vaikais metu labai dažnai pasitaikė sekantys nepageidaujami reiškiniai: karščiavimas, vėmimas ir pykinimas.

Fentanilio transderminių pleistrų saugumas įvertintas 289 vaikams (< 18 metų), dalyvavusiems 3 klinikiniuose tyrimuose, kuriuose fentanilio transderminiais pleistrais buvo malšinamas vėžio sukeltas arba ne vėžio sukeltas lėtinis skausmas. Šiuose tyrimuose vaikams buvo skirta mažiausiai po vieną fentanilio transderminio pleistro dozę ir gauta saugumo duomenų. Nors pagal pediatrinių klinikinių tyrimų įtraukimo kriterijus į tyrimą galėjo būti įtraukti ne jaunesni nei 2 metų asmenys, 2 vaikai šiuose tyrimuose pirmąją fentanilio transderminio pleistro dozę pavartojo būdami 23 mėnesių amžiaus.

Remiantis šių 3 pediatrinių klinikinių tyrimų duomenimis, dažniausiai pasitaikiusios (> 10% atvejų) nepageidaujamos reakcijos pasireiškė tokiu dažniu: vėmimas (33,9%), pykinimas (23,5%), galvos skausmas (16,3%), vidurių užkietėjimas (13,5%), viduriavimas (12,8%) ir niežėjimas (12,8%).

Fentanilio transderminių pleistrų sukeltos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vaikams minėtų klinikinių tyrimų metu, išvardytos žemiau pateiktoje B lentelėje.

B lentelėje pateiktas nepageidaujamo poveikio dažnis vaikams apibūdinamas tomis pačiomis dažnio kategorijomis, kurios naudotos A lentelėje.

B lentelė. Nepageidaujamas poveikis vaikams, pasireiškęs klinikinių tyrimų metu

Kaip ir vartojant kitus opioidinius analgetikus, pakartotinai gydantis fentanilio transderminiais pleistrais gali atsirasti pripratimas, fizinė ir psichinė priklausomybė (žr. 4.4 skyrių).

Kai kuriems ligoniams, kurie vietoj kitų opioidinių analgetikų pradeda vartoti fentanilio transderminį pleistrą arba staigiai nutraukia gydymą, gali atsirasti opioidų nutraukimo simptomų: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, nerimas, drebulys (žr. 4.2 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie nėštumo metu fentanilio transderminius pleistrus nuolatos vartojusių motinų gimusiems kūdikiams nustatytą naujagimių nutraukimo sindromą (žr. 4.6 skyrių).

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Fentanilio perdozavimo požymiai susiję su stipresniu farmakologiniu jo veikimu, sunkiausias poveikis - kvėpavimo slopinimas.

Gydymas

Jeigu yra kvėpavimo slopinimas, būtina nedelsiant imtis priemonių, įskaitant DOLFORIN pleistro nuplėšimą bei paciento stimuliavimą kalbinant ar judinant. Galima sušvirkšti specifinio opioidų antagonisto, pavyzdžiui, naloksono. Kvėpavimas gali būti slopinamas ilgiau, nei naloksonas veikia, todėl būtina tiksliai nustatyti jo leidimo į veną intervalus, kadangi priešnuodžio poveikiui praėjus kvėpavimo slopinimas gali atsinaujinti. Naloksono gali reikėti į veną injekuoti pakartotinai arba nepertraukiamai infuzuoti. Pašalinus slopinamąjį analgetiko poveikį, gali kilti ūminis skausmas ir padidėti katecholaminų išskyrimas.

Jei klinikinė būklė blogėja,būtina apžiūrėti ir palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, prireikus panaudoti orofaringinį ar endotrachėjinį vamzdelį ir tinkamai duoti kvėpuoti deguonies bei daryti dirbtinį kvėpavimą aparatu pagalbiniu arba kontroliuojamu (privalomu) režimu. Būtina palaikyti reikiamą kūno temperatūrą ir skysčių suvartojimą.

Jei atsiranda sunki hipotenzija ar ji užsitęsia, reikia įtarti hipovolemiją. Tokiu atveju būtina į veną suleisti reikiamą kiekį skysčių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – opioidiniai analgetikai; fenilpiperidino dariniai, ATC kodas – N02AB03.

Fentanilis yra opioidinis analgetikas, labiausiai veikiantis opioidinius miu (µ) receptorius.

Vaikų populiacija

Fentanilio transderminio pleistro saugumas buvo tiriamas trijuose atviro tipo klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 2 -18 metų amžiaus 289 vaikai su lėtiniu skausmu, iš kurių 66 vaikai buvo nuo 2 iki 6 metų amžiaus. Šiuose tyrimuose nuo 30 mg iki 44 mg geriamojo morfino paros dozės buvo keičiamos į gydymą vienu fentanilio12 mg/val. transderminiu pleistru. Pradinės 25 mg/val. ir didesnės dozės buvo skiriamos 181 ligoniui, kurie buvo gydomi opioidų dozėmis, atitinkančiomis mažiausiai 45 mg geriamojo morfino paros dozę.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Suaugusieji

Priklijavus pleistrą, fentanilis nepertraukiamai 72 valandas patenka į sisteminę kraujotaką. Vaistas atpalaiduojamas palyginti vienodu greičiu. Koncentracijos gradientas tarp membranos ir žemesnės koncentracijos odoje skatina vaisto atpalaidavimą. Priklijavus DOLFORIN pleistrą pirmą kartą, fentanilio koncentracija serume palaipsniui didėja, nusistovi po 12–24 valandų ir laikosi santykinai pastovi tol, kol pleistras nuplėšiamas (praėjus 72 valandoms po užklijavimo). Susidariusi fentanilio koncentracija serume priklauso nuo transderminio pleistro dydžio. Po 72 valandų priklijavus kitą pleistrą, fentanilio koncentracija plazmoje būna pastovi ir tokia lieka, jei ir toliau naudojami tokio pat dydžio pleistrai.

Farmakokinetikos modelis rodo, kad naują pleistrą priklijavus po 24 valandų, o ne po 72 valandų, kaip rekomenduojama, serumo fentanilio koncentracija gali padidėti 14 % (nuo 0 iki 26%).

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia 84 % fentanilio.

Biotransformacija

Fentanilis yra dideliu klirensu pasižymintis vaistas, kuris greitai ir plačiai metabolizuojamas kepenyse pirmiausiai veikiant CYP3A4 fermentams. Pagrindinis metabolitas norfentanilis yra neveiklus. Transderminiu būdu patekęs fentanilis odoje nemetabolizuojamas. Tai nustatyta tiriant žmogaus keratinocitus ir klinikiniais tyrimais, kurių metu 92% patekusios dozės buvo nepakitusio fentanilio pavidalu, kuris aptiktas sisteminėje kraujotakoje.

Eliminacija

Nuėmus pleistrą po 24 valandų, fentanilio koncentracija serume mažėja palaipsniui, o maždaug 50 % sumažėja praėjus 17 valandų (šis laikas svyruoja tarp 13 ir 22 valandų). Nuėmus pleistrą po 72 valandų, vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 20 iki 27 valandų.

Kadangi fentanilio absorbcija iš odos tęsiasi, jo serume išlieka ilgiau nei pavartojus į veną, kuomet jo pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 7 val.(svyruoja nuo 3 iki 12 val.). Daugiausia fentanilis metabolizuojams kepenyse. Fentanilio suleidus į veną, po 72 val. maždaug 75 % vaistinio preparato išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu, mažiau nei 10 % – nepakitusio. Maždaug 9 % dozės (daugiausia metabolitų pavidalu) išsiskiria su išmatomis. Prie plazmos baltymų nesijungia apie 13 - 21% rezorbuoto fentanilio.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Senyvi pacientai

Remiantis intraveninio fentanilio tyrimų duomenimis, senyvų pacientų organizme fentanilio klirensas gali būti sulėtėjęs, pusinės eliminacijos periodas pailgėjęs, senyvi pacientai gali būti jautresni fentaniliui nei jauni pacientai. Tyrimais nustatyta, kad vartojant transderminius fentanilio pleistrus sveikų senyvų pacientų organizme fentanilio farmakokinetika reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų jaunų asmenų, tačiau didžiausia plazmos koncentracija buvo mažesnė ir vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo pailgėjęs ir truko maždaug 34 valandas. Senyvi pacientai turi būti atidžiai stebimi, ar neatsiranda fentanilio toksinio poveikio požymių, ir jei reikia, šiems pacientams skirtina mažesnė dozė (žr.4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Apskaičiuojant pagal kūno svorį klirensas (l/val./kg kūno svorio) 2‑5 metų vaikų tarpe yra 82% didesnis, o 6‑10 metų vaikų tarpe ‑ 25% didesnis lyginant su klirensu 11‑16 metų vaikų tarpe, kuris yra panašus į šį rodiklį suaugusių tarpe. Į šiuos duomenis buvo atsižvelgta rekomenduojant vaisto dozavimą vaikams.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tyrimo, kuriame dalyvavo kepenų ciroze sergantys pacientai, metu buvo vertinama fentanilio farmakokinetika vienkartinai pavartojus 50 μg/val. fentanilio transderminį pleistrą. Nors tmax ir t1/2 nepakito, vidutinės plazmos Cmax ir AUC vertės padidėjo atitinkamai maždaug 35% ir 73%. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda fentanilio toksinio poveikio požymių ir prireikus mažinti fentanilio tranderminio pleistro dozę (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenys, gauti tiriant intraveninio fentanilio vartojimą pacientams, kuriems atliekama inkstų transplantacija, rodo, kad šių pacientų organizme gali sumažėti fentanilio klirensas.

Gydant fentanilio transderminiu pleistru pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti, ar nėra fentanilio toksinio poveikio požymių ir prireikus mažinti dozę (žr. 4.4 skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimai in vitro parodė, kad fentanilis, kaip ir kiti opioidai, pasižymi mutageniniu poveikiu žinduolių ląstelių kultūroms tik pasiekus citotoksinę koncentraciją ir kartu suaktyvinus metabolizmą. Tyrimai in vivo su graužikais ir bakterijomis neparodė mutageninio poveikio.

Du metus trukusio kancerogeniškumo tyrimo metu žiurkių patinams po oda buvo švirškščiama iki 33 μg /kg kūno svorio, o patelėms – 100 μg /kg kūno svorio fentanilio paros dozės; tyrimo   rezultatai neparodė navikų padažnėjimo.

Šio tyrimo metu bendroji ekspozicija (AUC 0-24 val.) siekė < 40% tos ekspozicijos, kuri pasiekiama kliniškai vartojant didžiausių dozių fentanilio transderminius pleistrus, t.y. 100 μg/val., dėl didžiausios žiurkių toleruojamos plazmos koncentracijos.

Tirtas fentanilio poveikis žiurkių ir triušių vaisiaus vystymuisi. Kai kuriais tyrimais nustatyta, kad pablogėja žiurkių patelių vaisingumas bei padidėja žiurkių embrionų mirtingumas ir sulėtėja vystymasis. Šie rezultatai buvo susiję su toksiniu poveikiu patelėms, bet ne su tiesioginiu vaisto poveikiu besivystančiam embrionui. Minėti pokyčiai buvo pastebėti esant ekvivalentiškai pusiausvyrinei plazmos koncentracijai (Css žiurkėms/Css žmonėms =1,1) ir paros ekspozicijai šiek tiek didesnei (AUC 0-24 žiurkėms/ AUC 0-24 žmonėms=1,5), nei vartojant 100 μg/val. pleistrą. Triušiams nenustatyta jokio poveikio net tada, kai didžiausia plazmos koncentracija 6,6 kartus viršijo pusiausvyrinę plazmos koncentraciją žmonėms.

Paros ekspozicija (AUC 0-24 triušiams/ AUC 0-24 žmonėms=1,1) buvo tokia pati, kokia vartojant 100 μg/val. pleistrą. Teratogeninio poveikio nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Lipnusis sluoksnis: Poli (2-etilheksilakrilatas, vinilacetatas) (50:50)

Poli [2-etilheksil)akrilato-ko-metilakrilato-ko-akrilo rūgšties –ko(2,3-epoksipropil)metakrilatas] (61,5:33:5,5:0,02), Dodekan-1- olis

Atpalaiduojamoji plėvelė: silikonizuota poliesterio plėvelė

Dengiamoji plėvelė: poliesterio/etilenvinilacetato folija

Spausdinamasis rašalas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienas pleistras yra supakuotas į karščiu užsandarintą poliesterio/aliuminio/polipropileno paketėlį arba į popieriaus/polietilentereftalato plėvelės/aliuminio/poliakrilnitrilo kopolimero paketėlį.

Pakuotės dydžiai:

Pakuotė, kurioje yra 5 transderminiai pleistrai,

Pakuotė, kurioje yra 10 transderminių pleistrų,

Pakuotė, kurioje yra 20 transderminių pleistrų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Žr. 4.2 skyrių, kur pateikti nurodymai kaip vartoti pleistrą. Duomenų apie vaisto saugumą ir farmakokinetiką pleistrą klijuojant kitose vietose nėra.

Panaudotą pleistrą reikia perlenkti (lipniąja puse į vidų, kad atpalaiduojamoji membrana nebūtų atvira), įdėti į gamintojo paketėlį ir sunaikinti saugant nuo vaikų.

Po pleistro klijavimo ar nulupimo reikia nusiplauti rankas naudojant tik vandenį.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų