Cisplatin Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui: viename mililitre yra 0,5 mg cisplatinos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Tirpalas yra skaidrus, šviesiai geltonas, be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Progresavusio ar metastazavusio sėklidžių vėžio gydymas.
• Progresavusio ar metastazavusio kiaušidžių vėžio gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios šlapimo pūslės karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios smulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.
• Gimdos kaklelio karcinomos gydymas kartu su radioterapija.

Cisplatina gali būti vartojama monoterapijai ir kombinuotajam gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš vartojimą Cisplatin Teva koncentratą infuziniam tirpalui reikia skiesti. Instrukcija, kaip skiesti vaistinį preparatą prieš vartojimą, pateikta 6.6 skyriuje.

Atskiestas tirpalas turi būti vartojamas tik į veną infuzijos būdu (žr. toliau). Bet kokias priemones (intravenines infuzines sistemas, adatas, kateterius, švirkštus), kuriose yra aliuminio, galinčio liestis su cisplatina, naudoti draudžiama (žr. 6.2 skyrių).

Suaugusiems žmonėms ir vaikams

Cisplatinos dozė priklauso nuo pagrindinės ligos, numatomos organizmo reakcijos į preparatą bei nuo to, ar cisplatina vartojama monoterapijai, ar kaip sudedamoji kombinuotosios chemoterapijos dalis. Dozavimo nurodymai tinka ne tik suaugusiems žmonėms, bet ir vaikams.

Monoterapijai yra rekomenduojamos šios dvi dozavimo programos:

• Kas 3 - 4 savaitės į veną sulašinti vieną 50 – 120 mg/m² kūno paviršiaus dozę.
• Kas 3 - 4 savaitės 5 paras iš eilės kasdien į veną sulašinti po 15 – 20 mg/m² kūno paviršiaus dozę.

Jeigu cisplatina vartojama kombinuotosios chemoterapijos metu, jos dozė turi būti sumažinta. Tokiu atveju paprastai kas 3 - 4 savaites reikia sulašinti į veną 20 mg/m² kūno paviršiaus arba didesnę dozę.

Prieš pradedant kitą gydymo ciklą, reikia atsižvelgti į įspėjimus ir atsargumo priemones (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar kaulų čiulpų slopinimas, turi būti adekvačiai sumažinama dozė.

Pagal instrukciją (žr. 6.6 skyrių) paruoštą cisplatinos infuzinį tirpalą į veną reikia sulašinti per 6 - 8 val.

Likus 2 - 12 valandų iki cisplatinos infuzijos ir ne trumpiau kaip 6 valandas po jos būtina palaikyti pakankamą hidraciją. Ji būtina tam, kad cisplatinos infuzijos metu ir po jos pakankamai išsiskirtų šlapimo. Hidracija vykdoma, į veną lašinant vieno iš šių skysčių:

• 0,9 % natrio chlorido tirpalo;
• 0,9 % natrio chlorido tirpalo ir 5 % gliukozės tirpalo mišinio (1:1).

Hidracija prieš gydymą cisplatina:

• 6 - 12 valandų į veną lašinti 100 – 200 ml/val. vieno iš minėtų skysčių. Iš viso reikia sulašinti ne mažiau kaip 1 litrą.

Hidracija po cisplatinos sulašinimo:

• 6 - 12 valandų į veną lašinti 100 – 200 ml/val. greičiu dar 2 litrus vieno iš minėtų skysčių.

Jeigu po hidracijos diurezė yra mažesnė negu 100 – 200 ml/val., reikia ją stiprinti: į veną suleisti 37,5 g manitolio (375 ml 10% manitolio tirpalo) ar vartoti diuretikų, jeigu inkstų funkcija normali. Manitolio arba diuretikų reikia vartoti ir tuo atveju, jeigu gydoma didesne negu 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze.

24 valandas po cisplatinos infuzijos pacientas turi gerti daug skysčių, kad pakankamai išsiskirtų šlapimo.

4.3 Kontraindikacijos

Cisplatinos vartoti draudžiama, jeigu:

• padidėjęs organizmo jautrumas cisplatinai, kitokiems platinos preparatams ar bet kuriai pagalbinei medžiagai;
• yra mieloidinio audinio funkcijos slopinimas;
• yra cisplatinos sukelta neuropatija skysčių netekusiems (dehidruotiems) pacientams (kad nepasireikštų sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, prieš cisplatinos infuziją ir po jos būtina hidracija);
• dėl nefrotoksinio poveikio sutrikusi inkstų funkcija (kreatinino klirensas < 60 ml/min);
• sutrikusi klausa dėl neurotoksinio (ypač ototoksinio) poveikio.

Jei pacientas šiomis ligomis sirgo anksčiau, toksinis poveikis gali sumuotis.

Cisplatina gydomos pacientės turi nutraukti kūdikio žindymą.

Negalima skiepyti nuo geltonosios karštligės.

4.4  Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Cisplatina reaguoja su aliuminiu, susidaro juodos platinos nuosėdos. Reikia vengti naudoti rinkinius infuzinėms sistemoms, adatas, kateterius ir švirkštus, kurių sudėtyje yra aliuminio.

Cisplatinos tirpalo galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui onkologui, turinčiam antinavikinės chemoterapijos taikymo patirties.

Tinkamas sekimas, gydymo ir komplikacijų kontroliavimas įmanomas tik tuomet, kai diagnozė nustatyta teisingai ir tiksliai laikomasi gydymo sąlygų.

Prieš kiekvieną cisplatinos infuziją, jos metu ir po jos reikia stebėti šiuos parametrus, t. y. organų funkcijas:

• inkstų funkciją;
• kepenų funkciją;
• kraujo gamybą (nustatyti eritrocitų, leukocitų ir trombocitų kiekį);
• elektrolitų (kalcio, natrio, kalio magnio) kiekį kraujo serume.

Visu gydymo cisplatina laikotarpiu šiuos tyrimus būtina kartoti kas savaitę.

Kartotiną cisplatinos dozę galima vartoti tik kai sunormalės šių parametrų reikšmės:

• kreatinino kraujo serume taps ≤ 130 mmol/l, t. y. 1,5 mg/dl;
• šlapalo kraujo serume bus < 25 mg/dl;
• leukocitų kraujyje bus > 4000 ląstelių/ml, t. y. daugiau nei 4 x 10⁹/l;
• trombocitų kraujyje bus > 100000 ląstelių/ml, t. y. 100 x 10⁹/l;
• audiogramos rodmenys bus normos diapazono ribose.

Nefrotoksinis poveikis

Cisplatin Teva sukelia sunkų kumuliatyvų nefrotoksinį poveikį. Cisplatinos nefrotoksinis poveikis bus mažesnis, jeigu bus išlaikomas 100 ml/val. arba didesnis šlapimo išsiskyrimas. Tai galima pasiekti sulašinant iki 2 litrų tinkamo intraveninio tirpalo iki cisplatinos vartojimo ir panašus kiekis po jos suleidimo (rekomenduojamas 2500 ml/m² kūno paviršiaus per 24 valandas. Jei energinga hidracija nepakankama tinkamam šlapimo kiekio išskyrimo palaikymui, pacientui galima duoti osmotinio diuretiko (pvz., manitolio). Forsuota diurezė taikant hidraciją arba hidraciją ir tinkamus diuretikus prieš ir po cisplatinos vartojimo sumažina nefrotoksinio poveikio riziką. Cisplatinos sukeliamam nefrotoksiniam poveikiui pasireikšti sudaro sąlygas padidėjęs šlapalo kiekis (hiperurikemija) ir hiperalbuminemija.

Neuropatijos

Pranešama apie sunkius neuropatijos atvejus.

Šios neuropatijos gali būti negrįžtamo pobūdžio ir gali pasireikšti parestezija, arefleksija, propriorecepcinio jautrumo ir vibracijos jutimų išnykimu. Pranešama taip pat apie motorinės funkcijos išnykimą. Reikia reguliariai atlikti paciento neurologinį ištyrimą.

Ypatingą dėmesį reikia skirti tiems pacientams, kurie serga periferine neuropatija (ne dėl cisplatinos poveikio).

Ototoksinis poveikis

Beveik 31% pacientų, gydytų vienkartine cisplatinos 50 mg/m² kūno paviršiaus doze, nustatytas ototoksinis poveikis, kuris pasireiškė ūžimu ausyse ir (arba) klausos netekimu aukšto dažnio garso diapazone (4000-8000 Hz). Kartais gali sumažėti gebėjimas išgirsti ir įprastinio dažnio garsą. Ototoksinis poveikis stipresnis gali būti vaikams. Klausos netekimas gali būti vienpusis arba abipusis, pasitaiko dažniau ir esti sunkesnis vartojant vaistą kartotinai. Tačiau po pirmųjų cisplatinos dozių kurtumas pasitaiko retai. Ototoksinį poveikį sustiprina prieš cisplatinos vartojimą atlikta galvos spindulinė terapija, jis gali būti susijęs su cisplatinos maksimalia koncentracija kraujo plazmoje. Kodėl cisplatinos sukeltas ototoksinis poveikis yra grįžtamojo pobūdžio, nėra aišku. Prieš cisplatinos pirmąjį vartojimą, prieš gydymą kiekviena kartotina doze reikia atlikti audiometrinį ištyrimą. Taip pat pranešama apie toksinį poveikį vestibiuliariniam aparatui (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“). Prieš pradedant gydymą cisplatina ir visuomet prieš pradedant kitą gydymo ciklą būtina atlikti audiometrinį ištyrimą (žr. 4.8 skyrių).

Alerginiai reiškiniai

Dažnai atliekant infuziją gali būti padidėjusio jautrumo reakcijų, kaip būdinga kitiems vaistiniams preparatams, kurių pagrindą sudaro platinos junginiai, todėl gali reikėti infuziją užbaigti ir panaudoti tinkamą simptominį gydymą. Kryžminės reakcijos, kartais gyvybei pavojingos, pasitaikė vartojant visus platinos junginius (žr.4.3 ir 4. 8 skyrius).

Pastebėta į anafilaksiją panašių cisplatinos sukeltų reakcijų. Jos gali būti kontroliuojamos antihistamininiais vaistiniais preparatais, adrenalinu ir (arba) gliukokortikoidais.

Kepenų funkcija ir kraujo ląstelių sudėtis

Reguliariais laiko intervalais reiki tirti kraujo ląstelių sudėti ir kepenų funkciją.

Karcinogeniškumas

Retai žmonėms kartu su Cisplatin Teva vartojimu sutapo ūminės leukozės pasireiškimas, kuris dažniausiai buvo susijęs su kitais leukozę sukeliančiais veiksniais. Cisplatin Teva pasižymi mutageniniu poveikiu bakterijoms ir gyvūnų ląstelėse sukelia chromosomų aberacijas. Karcinogeninis poveikis galimas, bet neįrodytas. Cisplatin Teva pelių organizmą veikia teratogeniškai ir embriotoksiškai.

Reakcijos injekcijos vietoje

Vartojant cisplatiną, injekcijos vietoje galima reakcija. Kadangi vaisto gali patekti šalia venos, rekomenduojama vaisto suleidimo metu atidžiai stebėti infuzijos vietą dėl galimos infiltracijos. Specifinio gydymo esant ekstravazacijos reakcijai nėra.

Sergančius bakterine arba virusine infekcija pacientus reikia stebėti itin atidžiai.

Įspėjimas

Šis citostatikas pasižymi didesniu toksiškumu negu įprastai antinavikinei chemoterapijai vartojamos medžiagos.

Įrodyta, kad toksinis cisplatinos poveikis klausai, inkstams ir nervų sistemai kaupiasi. Cisplatinos toksinį poveikį gali stiprinti kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, sukeliantys toksinį poveikį minėtiems organams ir sistemoms.

Toksinis poveikis inkstams, kuris yra labiausiai kumuliatyvus, yra sunkus ir vartojant reikalauja ypatingo atsargumo (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Po cisplatinos vartojimo dažnai pasireiškia pykinimas, vėmimas ir viduriavimas (žr. 4.8 skyrių).

Daugumai pacientų šie simptomai išnyksta po 24 val. Po gydymo silpniau išreikštas vėmimas ir apetito stoka gali tęstis iki 7 dienų.

Pykinimas ir vėmimas gali būti intensyvūs, todėl gali reikėti skirti vaistų nuo vėmimo.

Antiemetinių medžiagų profilaktinis vartojimas gali veiksmingas šalinant arba apsaugant nuo pykinimo ir vėmimo.

Reikia kompensuoti dėl vėmimo ir viduriavimo netektą skysčio kiekį.

Labai atidžiai reikia stebėti pacientą dėl ototoksinio poveikio, kaulų čiulpų slopinimo ir anafilaksijos reakcijų (žr. 4. 8 skyrių).

Įrodyta, kad cisplatina sukelia mutageninį poveikį. Be to, ji gali mažinti vaisingumą. Nustatyta, kad kitos antinavikinės medžiagos sukelia kancerogeninį poveikį, todėl ilgalaikio cisplatinos vartojimo metu taip pat reikia atsižvelgti į kancerogeninio poveikio galimybę.

Infuzinio skysčio paruošimas

Įspėjimas

Ruošiant Cisplatin Teva tirpalą, kaip ir kitas potencialias toksines medžiagas, būtina laikytis atsargumo.

Atsitiktinai patekus preparato ant odos galimi pažeidimai. Būtina mūvėti apsaugines pirštines. Preparato sąlyčio su oda arba gleivine atveju, jas reikia gausiai praskalauti vandeniu su muilu.

Rekomenduojama tinkamai laikytis procedūrų, nustatytų darbui su citostatikais ir jų nukenksminimui.

Prieš pradedant infuzuoti tirpalą pacientui, įsitikinkite, kad jis skaidrus ir jame nėra dalelyčių.

Šio infuzijoms skirto tirpalo viename mililitre yra 3,5 mg natrio. Į tai reikia atsižvelgti, jei pacientas dietoje kontroliuoja natrio kiekį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Inkstus toksiškai veikiantys vaistiniai preparatai

Vaistiniai preparatai, sukeliantys nefrotoksinį (pvz.: cefalosporinai, aminoglikozidai, amfotericinas B arba kontrastą sukeliančios medžiagos) arba ototoksinį (pvz., aminoglikozidai) poveikį, gali stiprinti toksinį cisplatinos poveikį inkstams. Gydymo cisplatina metu ir po jo vartoti vaistų, kurie iš organizmo pašalinami daugiausiai su šlapimu, pvz., tokių citostatikų kaip bleomicinas ir metotreksatas, patariama atsargiai, kadangi jų šalinimas pro inkstus gali būti lėtesnis.

Ifofosfamido toksinis poveikis inkstams vartojant kartu su cisplatina arba skiriant pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina, gali būti didesnis.

Po gydymo cisplatina kartu su bleomicinu ir etopozidu kelių ligonių kraujyje sumažėjo ličio kiekis. Vadinasi, taip gydant, rekomenduojama stebėti ličio kiekį kraujyje.

Cisplatinos sukeliamą nefrotoksinį poveikį gali sustiprinti kartu vartojami antihipertenziniai vaistai,kurių sudėtyje yra furozemido, hidralazino, diazoksido ir propranololio.

Jei kartu su cisplatina vartojama alopurinolio, kolchicino, probenecido ar sulfinpirazono, gali reikėti koreguoti jų dozę, nes cisplatina sukelia kraujo plazmoje šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimą.

Dėl galimo inkstų kanalėlių pažeidimo Henlės kilpoje veikiančiais (kilpiniais) diuretikais diurezės stiprinti paprastai negalima, išskyrus pacientus, gydomus didesne nei 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, iš kurių organizmo per 24 valandas išsiskiria mažiau negu 1000 ml šlapimo.

Kartu su cisplatina vartojant ifosfamido, išsiskiria daugiau baltymų.

Ototoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai

Kartu su cisplatina vartojami ototoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai (pvz.: aminoglikozidai, kilpiniai diuretikai) gali sustiprinti jos toksinį poveikį klausos aparatui. Dėl galimo inkstų kanalėlių pažeidimo ir toksinio poveikio ausims Henlės kilpoje veikiančiais (kilpiniais) diuretikais diurezės stiprinti paprastai negalima, išskyrus pacientus, gydomus didesne nei 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, iš kurių organizmo per 24 valandas išsiskiria mažiau negu 1000 ml šlapimo.

Ifofosfamidas gali sustiprinti cisplatinos sukeliamą klausos netekimą.

Susilpnintos gyvos vakcinos

Vakcinuoti geltonosios karštligės vakcina griežtai draudžiama dėl gyvybei pavojingos vakcininės ligos rizikos (žr. 4.3 skyrių). Esant reikalui, dėl ligos generalizavimo pavojaus vakcinuoti rekomenduojama negyva vakcina.

Baigus gydymą cisplatina, 3 mėnesių laikotarpiu paciento nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis.

Geriamieji antikoaguliantai

Jei kartu vartojama geriamųjų antikoaguliantų, rekomenduojama reguliariai sekti TNS (tarptautinį normalizuotą santykį).

Antihistamininiai vaistiniai preparatai, fenotiazinai ir kiti vaistai

Kartu vartojami antihistamininiai preparatai, buklizinas, ciklizinas, loksapinas, meklozinas, fenotiazinai, tioksantenai arba trimetobenzamidai gali užmaskuoti cisplatinos ototoksinio poveikio simptomus ( pvz.: svaigulį, spengimą ausyse).

Prieštraukuliniai vaistai

Vartojant cisplatiną vaistų nuo traukulių koncentracija kraujo plazmoje gali būti subterapinio lygio.

Cisplatina gali sumažinti fenitoino absorbciją, todėl, jeigu gydoma fenitoinu, gali silpnėti epilepsijos kontrolė. Gydymo cisplatina metu pradėti naują prieštraukulinį gydymą fenitoinu griežtai draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Piridoksino ir altretamino derinys

Atsitiktinės imties klinikinio tyrimo metu progresavusia kiaušidžių karcinoma sergančių pacienčių reakcijai į cisplatiną neigiamą įtaką darė kartu vartojami piridoksinas bei altretaminas (heksametilaminas).

Paklitakselis

Nustatyta, jog gydymas cisplatina prieš paklitakselio infuziją gali mažinti pastarojo medikamento klirensą 33 % ir dėl to gali stiprinti neurotoksinį poveikį.

Kiti vaistiniai preparatai

Mieloidinio audinio funkciją slopinantys preparatai ar švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais stiprina kartu vartojamos cisplatinos sukeliamą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą.

Kartu su bleomicinu ir vinblastinu vartojama cisplatina gali skatinti Raynaud‘o fenomeno atsiradimą.

Klinikinio metastazavusiu ir progresavusiu vėžiu sergančių pacientų tyrimo duomenimis, kombinuotasis gydymas docetakseliu kartu su platina sukėlė sunkesnį neurotoksinį poveikį (susijusį su doze ir poveikį jutimams), negu pavieniui vartojamų minėtų vaistų panašios dozės.

Cisplatinos veiksmingumą gali mažinti į penicilaminą panašios chelatus sudarančios medžiagos.

Cisplatinos vartojant kartu su ciklosporinu reikia atsižvelgti į pernelyg didelį imuniteto slopinimą ir su juo siejamą limfoproliferacijos riziką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie cisplatinos vartojimą nėštumo metu nepakanka. Vis dėlto, įvertinus jos farmakologines savybes, manoma, kad cisplatina gali sukelti sunkius sklaidos trūkumus. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį dauginimuisi ir prasiskverbusio per placentą vaisto kancerogeninį poveikį (žr. 5.3). Cisplatin Teva vartojamas nėščiajai gydyti, gali būti toksiškas vaisiui. Nėštumo metu cisplatinos vartoti draudžiama, nebent gydymas šiuo vaistu yra neabejotinai būtinas.

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai gydymo cisplatina metu ir iki 6 mėn. po jo turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Jei pacientai užbaigus gydymą nori turėti vaikų, jiems rekomenduojama genetinė konsultacija.

Pacientams, kurie po gydymo nori turėti vaikų, rekomenduojama išankstinė konsultacija.

Cisplatina gali sukelti nuolatinį nevaisingumą, rekomenduojama, kad ateityje norintys turėti vaikų vyrai, prieš gydymą išsiaiškintų spermos konservavimo šalčiu galimybes.

Žindymas

Cisplatin Teva išsiskiria su žindyvės pienu. Gydymo cisplatina metu žindyti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra atlikta tyrimų dėl cisplatinos poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vis dėlto, nepageidaujamo poveikio reiškiniai (nefrotoksinis poveikis bei poveikis centrinei nervų sistemai ir specialiems jutimams) gali įtakoti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientai, kuriems pasireiškia minėtas poveikis (pvz., mieguistumas ar vėmimas), turi atsisakyti vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas cisplatinos poveikis priklauso nuo dozės dydžio ir gali sumuotis.

Dažniausi (>10%) pranešimai apie cisplatinos nepageidaujamus reiškinius buvo kraujodaros pokyčiai (leukopenija, trombocitopenija ir anemija), virškinimo trakto pokyčiai (anoreksija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas), klausos organų sutrikimai (klausos pablogėjimas), inkstų sutrikimai (inkstų nepakankamumas, nefrotoksinis poveikis, šlapimo rūgšties padaugėjimas kraujyje) ir karščiavimas.

Pranešta, kad, suvartojus vienkartinę cisplatinos dozę, maždaug iki trečdalio pacientų patyrė sunkų toksinį poveikį inkstams, kaulų čiulpams ir klausai. Pokyčiai paprastai yra susiję su doze ir gali sumuotis. Vaikams toksinis poveikis klausai gali būti sunkesnis.

Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas, remiantis tokiu susitarimu:

labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: infekcinės ligos^a,sepsis.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Reti: ūminė leukemija. Cisplatina didina antrinės leukemijos atsiradimo riziką, kuri priklauso nuo dozės, ir nėra susijusi su amžiumi bei lytimi. Teoriškai galimas kancerogeninis poveikis (remiantis cisplatinos veikimo mechanizmu).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: nuo dozės dydžio priklausoma, besisumuojanti, dažniausiai laikina leukopenija, trombocitopenija ir mažakraujystė buvo pastebėtos 25–30% cisplatina gydomų pacientų. Kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas.

Dažni:reikšmingas leukocitų kiekio sumažėjimas (5% ligonių jų būna mažiau negu 1,5 x 10⁹/l) dažnai pasireiškia praėjus maždaug 14 parų po vartojimo. Reikšmingas trombocitų kiekio sumažėjimas (mažiau nei 10% pacientų jų būna mažiau negu 50 x 10⁹/l) buvo pastebėtas, praėjus maždaug 21 parai po vartojimo. Minėtų ląstelių kiekis sunormalėja maždaug per 39 paras. Mažakraujystė (hemoglobino sumažėja daugiau negu 2 g/100 ml) pasireiškia maždaug tokiu pačiu dažnumu, bet paprastai prasideda vėliau negu leukopenija ir trombocitopenija.

Reti: gauta pranešimų apie teigiamo Kumbso mėginio hemolizinę anemiją, kuri praėjo, nutraukus cisplatinos vartojimą. Literatūros duomenimis, hemolizę galbūt sukelia cisplatina. Suvartojus didelę cisplatinos dozę, galimas sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas (įskaitant agranulocitozę ir (arba) aplazinę anemiją).

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas; buvo hipotenzijos, tachikardijos, dusulio, bronchų spazmo, veido edemos (PT veido edema) ir karščiavimo atvejų. Gali būti reikalingas gydymas antihistamininiais preparatais, epinefrinu (adrenalinu) ir kortikosteroidais.

Patvirtinta imunosupresija.

Nedažni: padidėjęs jautrumas gali pasireikšti išbėrimu, dilgėline, eritema ar alerginiu niežuliu.

Endokrininiai sutrikimai

Reti: padidėjęs amilazės kiekis kraujyje.

Labai reti: sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: hiponatremija.

Nedažni: hipomagnemija.

Reti: kalcio, fosfatų bei kalio kiekio kraujyje sumažėjimas: prasideda raumenų spazmai, atsiranda elektrokardiogramos pokyčių, kadangi cisplatina pažeidžia inkstų kanalėlius ir dėl to sutrikdo minėtų jonų reabsorbciją.

Hipercholesterolemija.

Labai reti: geležies padaugėjimas kraujyje.

Dažnis nežinomas: dehidracija, padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje, stabligė.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: toksinis cisplatinos poveikis nervų sistemai pasireiškia periferine neuropatija (dažniausiai abipuse ir jutimine), retais atvejais - skonio ir lietimo jutimų sutrikimu, retrobulbariniu neuritu kartu su regos aštrumo susilpnėjimu bei smegenų funkcijos sutrikimu (sumišimu, kalbos sutrikimu, pavieniais aklumo dėl žievinių centrų pažeidimo, atminties praradimo, paralyžiaus atvejais). Gauta pranešimų apie Lhermitte simptomo, autonominės neuropatijos, nugaros smegenų mielopatijos atvejus.

Reti: smegenų sutrikimai (įskaitant pavienius ūminio smegenų kraujotakos sutrikimo, smegenų arterijų uždegimo, miego arterijos užakimo ir encefalopatijos atvejus), traukuliai, leukoencefalopatija, grįžtamojo pobūdžio užpakalinės dalies leukoencefalopatijos sindromas.

Labai reti: traukuliai

Dažnis nežinomas: Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, hemoraginis, išeminis insultas, ageuzija.

Jeigu pasireiškia nors vienas iš minėtų smegenų pažeidimo simptomų, gydymą cisplatina būtina nedelsiant nutraukti. Neurotoksinis jos poveikis gali būti laikinas, tačiau 30 – 50% ligonių jis nepraeina net po gydymo nutraukimo; jis gali pasireikšti ir po pirmos cisplatinos infuzijos, ir po ilgalaikio gydymo. Sunkus toksinis poveikis gali pasireikšti pacientams, kuriems cisplatina buvo skiriama didelėmis koncentracijomis ar ilgesnį laiką.

Akių sutrikimai

Reti: aklumas kombinuotojo gydymo kartu su cisplatina metu. Gauta pranešimų apie spalvinio regėjimo ir akių judesių sutrikimą po didelės cisplatinos dozės suvartojimo.

Labai reti: po gydymo cisplatina gauta pranešimų apie regos nervo disko edemą, regos nervo uždegimą ir žievinių centrų pažeidimo sukeltą aklumą. Gautas pranešimas, kad vienam pacientui, kuris po kombinuotosios chemoterapijos toliau buvo gydomas cisplatina, pasireiškė vienos pusės regos nervo retrobulbarinės dalies uždegimas su regėjimo aštrumo sumažėjimu.

Dažnis nežinomas: neryškus matymas, įgytas aklumas spalvoms, regimojo nervo diskų (papilų) edema, tinklainės pigmentacija.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Labai dažni: gydant 50 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, klausos pažeidimas diagnozuotas 30% ligonių. Šis poveikis sumuojasi, gali būti nepraeinantis ir kartais apima tik vieną ausį. Ototoksinis poveikis pasireiškia spengimu ausyse ir (ar) klausos susilpnėjimu aukšto dažnio (4 000 -8 000 Hz) garsams. Klausa normalaus dažnio (250 - 2000 Hz) garsams susilpnėja 10 – 15% pacientų.

Dažni: galimas apkurtimas ir toksinis poveikis labirinto prieangiui, pasireiškiantys kartu su galvos svaigimu. Jeigu gydymo cisplatina metu arba prieš jį galva švitinama radioaktyviaisiais spinduliais, apkurtimo rizika yra didesnė.

Reti: pacientas gali prarasti sugebėjimą dalyvauti pokalbyje. Cisplatinos sukeltas klausos pakenkimas vaikams ir senyviems pacientams gali būti sunkus (žr. 4.4 skyrių).

Širdies sutrikimai

Dažni: pastebėta širdies ritmo sutrikimų, įskaitant bradikardiją, tachikardiją ir kitus elektrokardiogramos pokyčius (pvz., ST segmento pokyčius), miokardo išemijos požymių, ypač vaisto vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais.

Reti: baigus chemoterapiją, net po kelių metų gali pasireikšti hipertenzija ir ištikti miokardo infarktas.

Labai reti: po gydymo cisplatina kartu su kitais citotoksiniais vaistais yra buvę širdies sustojimo atvejų.

Dažnis nežinomas: širdies sutrikimai.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: po injekcijos į veną injekcijos vietoje gali prasidėti venos uždegimas.

Labai reti: su cisplatinos chemoterapija susiję kraujagyslių sutrikimai (smegenų ar širdies išemija, į Raynaud‘o sindromą panašus periferinės kraujotakos sutrikimas).

Dažnis nežinomas: trombinė mikroangiopatija (hemolizinis ureminis sindromas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: dusulys, plaučių uždegimas ir kvėpavimo nepakankamumas.

Dažnis nežinomas: plaučių embolija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: anoreksija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas pasireiškia po cisplatinos vartojimo praėjus 1 – 4 val.

Nedažni: metalo nuosėdos ant dantenų.

Reti: stomatitas, viduriavimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: laikinas kepenų funkcijos sutrikimas, kurio metu kraujyje padidėja transaminazių aktyvumas ir padaugėja bilirubino.

Reti: buvo pastebėtas sumažėjęs albuminų kiekis kraujyje. Šis pokytis gali būti susijęs su gydymu cisplatina.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: po vaisto suleidimo į veną injekcijos vietoje gali atsirasti paraudimas ir odos išopėjimas.

Nedažni: alopecija.

Dažnis nežinomas: bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas: raumenų spazmai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni: inkstų nepakankamumas^b po vienkartinės ar daugkartinės cisplatinos dozės. Po suvartotos vienos vidutinio dydžio (20 - < 50 mg/m² kūno paviršiaus) cisplatinos dozės gali laikinai šiek tiek sutrikti inkstų funkcija. Didelės vienkartinės dozės (50 – 120 mg/m² kūno paviršiaus) suvartojimas arba kasdieninis preparato vartojimas gali sukelti inkstų nepakankamumą kartu su kanalėlių nekroze, pasireiškiantį uremija ar anurija. Inkstų nepakankamumas gali nepraeiti.

Toksinis poveikis inkstams kaupiasi. Jis gali pasireikšti ir praėjus 2 - 3 paroms, ir 2 savaitėms po pirmosios cisplatinos dozės suvartojimo. Kraujo serume gali padaugėti kreatinino ir šlapalo. 28 – 36 % pacientų, kurių hidracija buvo nepakankama, toksinis poveikis inkstams pasireiškė suvartojus vieną 50 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę.

Galima besimptomė arba podagrą sukelianti hiperurikemija. 25 - 30 % pacientų hiperurikemija pasireiškė kartu su toksiniu poveikiu inkstams. Hiperurikemija ir hiperalbuminemija gali didinti polinkį į cisplatinos sukeliamą toksinį poveikį inkstams.

Dažnis nežinomas: ūminis inkstų nepakankamumas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: nenormali spermatogenezė ir ovuliacija, skausminga ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: karščiavimas

Dažni: kraujo išsiliejimas (ekstravazacija) injekcijos vietoje^c.

Nedažni: žagsėjimas, silpnumas, bendrasis negalavimas.

^aKai kuriems pacientams infekcinės komplikacijos gali sukelti mirtį.

^bLiekamojo azoto, kreatinino, šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas ir (arba) kreatinino klirenso padidėjimas kraujyje apibendrinti inkstų nepakankamumo įvertinimu.

cVietinis toksinis poveikis audiniams, audinių celiulitas, fibrozė, nekrozė (dažnai), skausmas (dažnai), edema (dažnai), eritema (dažnai) yra ekstravazacijos paseka.

4.9 Perdozavimas

Netyčinio perdozavimo profilaktikai būtina laikytis atsargumo.

Cisplatinos ūminis perdozavimas gali sukelti inkstų, kepenų nepakankamumą, kurtumą, toksinį akių pažeidimą (įskaitant nuosėdas tinklainėje), reikšmingą kaulų čiulpų slopinimą, nepagydomą pykinimą ir vėmimą ir (arba) neuritą.

Perdozavimo atveju (≥ 200 mg/m² kūno paviršiaus), dėl vaisto prasiskverbimo per kraujo ir smegenų barjerą jis gali tiesiogiai veikti kvėpavimo centrą, todėl galimas gyvybei pavojingas kvėpavimo sutrikimas ir šarmų bei rūgščių pusiausvyros sutrikimas.

Perdozavimas gali sukelti mirtį.

Specifinio priešnuodžio nėra. Netgi per 4 valandas po perdozavimo pradėjus dializę, cisplatinos eliminacijai iš organizmo ji mažai reikšminga, nes cisplatina greitai ir stipriai prisijungia prie baltymų.

Jei skysčių infuzija ir osmozinė diurezė pradedama nedelsiant po perdozavimo, šios priemonės gali padėti sumažinti toksinį poveikį.

Perdozavimo atveju gydymo pagrindą sudaro bendrosios gyvybines funkcijas palaikančios priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - priešnavikiniai vaistiniai preparatai, platinos preparatai, ATC kodas - L01XA01.

Cisplatina yra neorganinis junginys, kuriame yra sunkiojo metalo cis-diamindichlorplatinos (II). Ji slopina DNR sintezę, kadangi suformuoja kryžmines jungtis DNR grandinėje. RNR ir baltymų sintezę jis slopina silpniau.

Nors svarbiausias cisplatinos veikimo būdas yra DNR sintezės slopinimas, tačiau gydant vėžį ji gali veikti ir kitais būdais, įskaitant naviko imunogeniškumo didinimą. Onkolizinės cisplatinos savybės yra panašios į alkilinamųjų preparatų. Be to, ji slopina imuninę sistemą, didina jautrumą radioaktyviesiems spinduliams, sukelia antimikrobinį poveikį. Manoma, kad cisplatinos poveikis ląstelės ciklui yra nespecifinis. Citotoksinį poveikį ji sukelia, prisijungdama prie visų DNR bazių, visų pirma prie N-7 padėtyje esančių guanino ir adenozino.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Suleista į veną cisplatina greitai pasiskirsto visuose audiniuose. Į centrinę nervų sistemą ji prasiskverbia silpnai. Didžiausia platinos koncentracija būna kepenyse, inkstuose, šlapimo pūslėje, raumeniniame audinyje, odoje, sėklidėse, prostatoje, kasoje ir blužnyje.

Suleistos į veną cisplatinos dalies, kuri neprisijungusi prie baltymų ir gali būti filtruojama, eliminacija yra dvifazė: pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas trunka atitinkamai 10 – 20 min. ir 32 – 53 min. Viso cisplatinos kiekio eliminacija yra trifazė ir kiekvienos fazės metu vaisto pusinės eliminacijos laikas trunka atitinkamai 14 min., 274 min. ir 53 paras.

90 % cisplatinos būna junginių su plazmos baltymais pavidalu.

Šalinimas vyksta visų pirma su šlapimu: per pirmąsias penkias paras po gydymo su šlapimu pašalinama 27 – 43 % dozės. Be to, platina šalinama su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu pastebėtas inkstų pažeidimas, kaulų čiulpų slopinimas, virškinimo trakto sutrikimai ir ototoksinis poveikis.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Įvairių tyrimų (bakterijų tyrimo sistemos, chromosomų sutrikimų gyvūnų ląstelėse ir audinių kultūrose) in vitro ir in vivo metu cisplatina sukėlė mutageninį poveikį. Ilgalaikių tyrimų metu nustatyta, kad žiurkėms ir pelėms cisplatina sukelia kancerogeninį poveikį.

Poveikis dauginimosi funkcijai

Tyrimų su pelėmis duomenimis, cisplatina slopina lytinių liaukų funkciją, todėl pasireiškia amenorėja ir azoospermija. Slopinimas gali nepraeiti, todėl galimas nuolatinis nevaisingumas.

Tyrimais su žiurkėmis įrodyta, kad ekspozicija vaikingumo metu atsivestiems jaunikliams, jiems suaugus, gali sukelti navikus.

Pelėms ir žiurkėms cisplatina sukėlė embriotoksinį poveikį ir abiejų rūšių gyvūnų vaisių apsigimimą. Cisplatina išsiskiria su pienu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis 1N (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas 1N (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Būtina saugoti nuo kontakto su aliuminiu, kadangi cisplatina, reaguodama su aliuminiu sudaro juodas platinos nuosėdas. Turi būti vengiama infuzinių sistemų, adatų, kateterių ir švirkštų, kuriuose yra aliuminio.

Cisplatina suyra tirpaluose, kuriuose yra mažai chloridų. Chloridų koncentracija turi būti bent jau ekvivalentiška koncentracijai, esančiai 0,45 % natrio chlorido tirpale.

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

Infuzinėje sistemoje cisplatiną gali inaktyvuoti antioksidantai (pvz., natrio metabisulfitas), vandenilio karbonatai (natrio-vandenilio karbonatas), sulfatai, fluorouracilas bei paklitakselis.

6.3 Tinkamumo laikas

Prieš atidarymą

0,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

• 20 ml: 2 metai
• 50 ml: 2 metai
• 100 ml: 3 metai

Po praskiedimo

Po praskiedimo 6.6 skyriuje apibūdintais infuziniais tirpalais vaistinis preparatas gali būti laikomas kambario temperatūroje (15 – 25 °C), apsaugotoje nuo šviesos vietoje daugiausia 14 parų.

Dienos šviesoje preparatas gali būti laikomas daugiausiai 6 valandas. Jeigu jis laikomas ilgiau negu 6 valandas, vaistinio preparato apsaugai nuo dienos šviesos maišelius reikia kruopščiai įvynioti į aliuminio foliją.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestas tirpalas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje tokio tirpalo laikyti negalima, nebent tuo atveju, jeigu koncentratas buvo skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Nepraskiestas tirpalas. Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

Praskiestų tirpalų negalima laikyti šaldytuve ar šaldiklyje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Cisplatin Teva 0,5 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Rudas, I tipo stiklo 20 ml, 50 ml arba 100 ml buteliukas, užkimštas butilo gumos kamščiu su aliuminio sandarinamuoju ir plastmasiniu nuplėšiamu dangteliu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Pasiruošimas ir darbas su vaistiniu preparatu

Ruošti cisplatiną, kaip ir visus antinavikinius preparatus, reikia atsargiai. Skiesti reikia aseptinėmis sąlygomis, specialiai tam skirtoje vietoje; tai turi atlikti parengtas personalas. Būtina mūvėti apsaugines pirštines ir saugotis, kad preparato nepatektų ant odos ar gleivinės. Jeigu preparato ant odos vis tiek patenka, ją reikia nedelsiant nuplauti muilu ir vandeniu. Patekęs ant odos preparatas sukėlė dilgčiojimą, deginimą ir paraudimą. Preparato sąlyčio su gleivine atveju, ją reikia gausiai praskalauti vandeniu. Preparato įkvėpus pasireiškė dusulys, skausmas krūtinėje, gerklės dirginimas ir pykinimas.

Nėščios moterys turi vengti kontakto su citostatiniais vaistais.

Valant išskyras ir vėmalus būtina laikytis atsargumo.

Jeigu tirpalas drumzlinas ar jame pastebima neištirpstančių nuosėdų, buteliuką reikia sunaikinti.

Su pažeistu buteliuku būtina elgtis taip pat atsargiai ir jis turi būti laikomas taip, kaip užterštos atliekos. Šios atliekos turi būti laikomos tinkamai specialiai pažymėtose atliekų talpyklėse (žr. skyrių „Atliekos“).

Pasiruošimas vartoti į veną

Išsiurbkite iš buteliuko reikiamą kiekį tirpalo ir jį praskieskite ne mažiau kaip 1 litru šių tirpalų:

• 0,9% natrio chlorido tirpalu;
• 0,9% natrio chlorido ir 5% gliukozės tirpalų mišiniu 1:1 (galutinė natrio chlorido koncentracija tirpale būna 0,45%, gliukozės - 2,5%);
• 0,9% natrio chlorido ir 1,875% manitolio injekciniu tirpalu;
• 0,45% natrio chlorido, 2,5% gliukozės ir 1,875% manitolio injekciniu tirpalu.

Prieš vartojant, injekcinį tirpalą visada būtina apžiūrėti. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių.

Negalima leisti tirpalui liestis su injekciniais reikmenimis, kuriuose yra aliuminio.

Negalima vartoti nepraskiesto.

Dėl mikrobiologinio, cheminio ir fizinio stabilumo pritaikymo neskiestiems tirpalams žr. 6.3 skyrių.

Naikinimas

Vaistinio preparato likučius, visas medžiagas, kurios buvo naudotos ruošiant ir vartojant vaistinį preparatą, ar kurios bet kokiu būdu lietėsi su cisplatina, būtina sunaikinti laikantis vietinių citotoksinių medžiagų naikinimo reikalavimų.

Vaistinio preparato likučiai, taip pat ir visos kitos tirpalo skiedimui ir vartojimui naudotos priemonės, turi būti sunaikinti pagal standartines ligoninės procedūras, taikomas citotoksinėms medžiagoms, atsižvelgiant į galiojančius įstatymus, reglamentuojančius pavojingų atliekų naikinimą.