Valsartan Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsartan Actavis 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg valsartano.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje Valsartan Actavis 40 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 21,11 mg laktozės monohidrato ir 0,126 mg lecitino (jo yra sojų aliejuje).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Valsartan Actavis 40 mg tabletės yra geltonos, ovalios, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele, 9 mm ilgio ir 4,5 mm pločio, vienoje jų pusėje yra įspausta vagelė, šoninės vagelės, kitoje - raidė „V“.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

6–18 metų vaikų ir paauglių arterinės hipertenzijos gydymas.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Suaugusių pacientų, kurių klinikinė būklė stabili ir kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu arba kuriems yra besimptomis kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas po neseniai patirto miokardo infarkto (prieš 12 valandų – 10 parų), gydymas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Suaugusių pacientų simptominio širdies nepakankamumo gydymas, jei negalima gydyti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Arterinė hipertenzija

Suaugusių pacientų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas bei 6–18 metų vaikų ir paauglių arterinės hipertenzijos gydymas.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Suaugusių pacientų, kurių klinikinė būklė stabili ir kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu arba kuriems yra besimptomis kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas po neseniai patirto miokardo infarkto (prieš 12 valandų – 10 parų), gydymas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Suaugusių pacientų simptominio širdies nepakankamumo gydymas, jei negalima gydyti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas, jeigu negalima gydyti beta adrenoblokatoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Arterinė hipertenzija

Suaugusių pacientų pirminės arterinės hipertenzijos bei 6–18 metų vaikų ir paauglių arterinės hipertenzijos gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Pacientus, kurių klinikinė būklė stabili, galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pasireiškimo. Po pradinės du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės valsartano dozę, vartojamą 2 kartus per parą, per kelias tolesnes savaites reikia palaipsniui padidinti iki 40 mg, 80 mg ir 160 mg. Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į lygias dozes. Didžiausia tikslinė dozė yra 160 mg du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per dvi savaites nuo gydymo pradžios 2 kartus per parą vartojamą dozę padidinti iki 80 mg, per tris mėnesius ‒ iki didžiausios tikslinės 160 mg dozės, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas gydymą toleruoja. Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba inkstų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti dozės mažinimą.

Valsartanu galima gydyti pacientus, kuriems po patirto miokardo infarkto taikomas kitoks gydymas, pavyzdžiui, tromboliziniais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, beta adrenoblokatoriais, statinais ar diuretikais. Derinti su AKF inhibitoriais nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Miokardo infarktą patyrusių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė Valsartan Actavis dozė yra 40 mg du kartus per parą. Dozės didinimas iki du kartus per parą vartojamos 80 mg ir 160 mg dozės turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 2 savaičių intervalais iki didžiausios paciento toleruojamos dozės. Reikia apsvarstyti kartu vartojamų diuretikų dozės mažinimą. Didžiausia klinikinių tyrimų metu vartota paros dozė buvo 320 mg Ji buvo geriama lygiomis dalimis per du kartus.

Valsartaną galima derinti su kitais širdies nepakankamumui gydyti vartojamais vaistiniais preparatais. Vis dėlto gydyti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – deriniu nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama pradinė Valsartan Actavis dozė yra 80 mg vieną kartą per parą. Nemenkas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias ‒ per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis kontroliuojamas nepakankamai, dozę galima padidinti iki 160 mg ir iki didžiausios 320 mg dozės.

Valsartan Actavis galima derinti su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Gydymą papildžius diuretiku, pavyzdžiui, hidrochlorotiazidu, šių pacientų kraujospūdis mažės net dar daugiau.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Pacientus, kurių klinikinė būklė stabili, galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pasireiškimo. Po pradinės du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės valsartano dozę, vartojamą 2 kartus per parą, per kelias tolesnes savaites reikia palaipsniui padidinant iki 40 mg, 80 mg ir 160 mg. Pradinė dozė gaunama 40 mg tabletę padalijus į lygias dozes. Didžiausia tikslinė dozė yra 160 mg du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per dvi savaites nuo gydymo pradžios du kartus per parą vartojamą dozę padidinti iki 80 mg, per tris mėnesius ‒ iki didžiausios tikslinės160 mg dozės, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas gydymą toleruoja. Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba inkstų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti dozės mažinimą.

Valsartanu galima gydyti pacientus, kuriems po patirto miokardo infarkto taikomas kitoks gydymas, pavyzdžiui, tromboliziniais preparatais, acetilsalicilo rūgštimi, beta adrenoblokatoriais, statinais ar diuretikais. Derinti su AKF inhibitoriais nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Miokardo infarktą patyrusių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė Valsartan Actavis dozė yra 40 mg du kartus per parą. Dozės didinimas iki du kartus per parą vartojamos 80 mg ir 160 mg dozės turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 2 savaičių intervalais iki didžiausios paciento toleruojamos dozės. Reikia apsvarstyti kartu vartojamų diuretikų dozės mažinimą. Didžiausia klinikinių tyrimų metu vartota paros dozė yra 320 mg. Ji buvo geriama lygiomis dalimis per du kartus.

Valsartaną galima derinti su kitais širdies nepakankamumui gydyti vartojamais vaistiniais preparatais. Vis dėlto gydyti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – deriniu nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama pradinė Valsartan Actacis dozė yra 80 mg vieną kartą per parą. Nemenkas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias ‒ per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis kontroliuojamas nepakankamai, dozę galima padidinti 160 mg ir iki didžiausios 320 mg.

Valsartan Actavis galima derinti su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Gydymą papildžius diuretiku, pavyzdžiui, hidrochlorotiazidu, šių pacientų kraujospūdis mažės net dar daugiau.

Papildoma informacija ypatingoms populiacijoms

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozę koreguoti nebūtina.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas > 10 ml/min., dozę koreguoti nebūtina (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis < 60 ml/min./1,73m²), negalima gydyti valsartano ir aliskireno deriniu (žr. 4.3 skyrių).

Cukriniu diabetu sergantiems pacientams

Cukriniu diabetu sergančių pacientų negalima gydyti valsartano ir aliskireno deriniu (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė arba tulžies sąstovis, Valsartan Actavis gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra su tulžies sąstoviu nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, valsartano dozė neturi viršyti 80 mg.

Vaikų populiacija

Vaikų arterinė hipertenzija

6‑18 metų vaikai ir paaugliai

Mažiau kaip 35 kg sveriantiems vaikams pradinė dozė yra 40 mg vieną kartą per parą, sveriantiems 35 kg ar daugiau ‒ 80 mg vieną kartą per parą. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją. Didžiausios klinikinių tyrimų metu vartotos dozės nurodytos žemiau esančioje lentelėje.

Didesnės nei nurodytos dozės netirtos, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai

Turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Vis dėlto valsartano saugumas ir veiksmingumas 1‑6 metų vaikams neištirti 

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais ir paaugliais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems pacientams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozę koreguoti nebūtina. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujo serume (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vaikų ir paauglių, kaip ir suaugusių žmonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė ar tulžies sąstovis, Valsartan Actavis gydyti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo valsartanu patirtis yra ribota. Tokiems pacientams valsartano dozė neturi viršyti 80 mg.

Vaikai ir paaugliai, sergantys širdies nepakankamumu ar neseniai patirtu miokardo infarktu

Vaikų ir jaunesnių kaip 18 metų paauglių širdies nepakankamumą ar neseniai patirtą miokardo infarktą valsartanu gydyti nerekomenduojama, nes saugumo ir veiksmingumo duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Valsartan Actavis galima vartoti nepriklausomai nuo valgio, tabletę reikia nuryti užgeriant vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, sojų aliejui, žemės riešutų aliejui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė ir tulžies sąstovis.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), gydymas aliskireno deriniu su angiotenzino II receptorių blokatoriumi (AIIRB), įskaitant valsartaną, arba angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriumi.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija

Nerekomenduojama derinti su kalio preparatais, kalį sulaikančiais diuretikais, druskos pakaitalais, kurių sudėtyje yra kalio, arba kitokiais vaistiniais preparatais, kurie didina kalio kiekį organizme (heparinu ir kt.). Reikia tinkamai matuoti kalio koncentraciją kraujyje.

Natrio ir (arba) skysčių stoka organizme

Pacientams, kurių organizme yra didelė natrio ir (arba) skysčių stoka, pvz., dėl didelės diuretikų dozės vartojimo, gydymo valsartanu pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti preparatu Valsartan Actavis, reikia koreguoti natrio ir (arba) skysčių stoką, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijų stenozė

Ar saugu Valsartan Actavis vartoti žmonėms, kuriems yra abiejų inkstų arterijų arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenozė, neištirta.

Trumpai valsartano  vartojusiems dvylikai pacientų, sergančių renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, inkstų kraujotaka, kreatinino kiekis kraujo serume ir urėjos kiekis kraujyje pastebimai nepakito. Vis dėlto kadangi pacientams, kuriems yra vieno inksto arterijos stenozė, kiti renino ir angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai gali didinti urėjos ir kreatinino kiekį kraujyje, todėl gydymo valsartanu rekomenduojama sekti inkstų funkciją.

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, saugaus gydymo valsartanu patirties kol kas nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, valsartanu gydyti negalima, nes jų renino ir angiotenzino sistema nėra suaktyvinta.

Aortos arba mitralinė stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais gydant pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinė stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija (OHKM), būtinas specialus atsargumas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min., bei pacientų, kurie gydomi dializėmis, saugaus vartojimo patirties kol kas nėra, todėl tokiems ligonius valsartanu reikia gydyti atsargiai. Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra > 10 ml/min., dozę keisti nebūtina (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), negalima gydyti angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB), įskaitant valsartaną, arba angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių deriniu su aliskirenu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra su tulžies sąstoviu nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, valsartano reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Anksčiau buvusi angioneurozinė edema

Buvo pranešimų apie angioneurozinės edemos, įskaitant kvėpavimo takų obstrukciją sukeliantį gerklų ir tikrojo balso aparato patinimą ir (ar) veido, lūpų, ryklės ir (ar) liežuvio patinimą, atvejus valsartanu gydomiems pacientams. Kai kuriems iš šių pacientų angioneurozinę edemą anksčiau buvo sukėlę kiti vaistiniai preparatai, įskaitant AKF inhibitorius. Pacientams, kuriems pasireiškė angioneurozinė edema, Valsartan Actavis vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir niekada jo nebeskirti.

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Jautriems asmenims buvo hipotenzijos, sinkopės, smegenų insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos pokyčių (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejų, ypač gydymo RAAS veikiančių vaistinių preparatų deriniu metu. AIIR blokatorius, įskaitant valsartaną, derinti su kitais RAAS blokatoriais, pvz., AKF inhibitoriais arba aliskirenu, būtina atsargiai.

Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), gydyti aliskireno deriniu su angiotenzino II receptorių blokatoriumi (AIIRB), įskaitant valsartaną, arba AKF inhibitoriumi negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Gydant kaptoprilio ir valsartano deriniu, papildomos klinikinės naudos negauta, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo, palyginti su rizika gydymo kiekvienu šiuo vaistiniu preparatu metu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Taigi valsartaną derinti su AKF inhibitoriais nerekomenduojama.

Miokardo infarktą patyrusius pacientus pradėti gydyti reikia atsargiai. Mokardo infarktą patyrusių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarktą patyrusiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos nutraukti vaistinio preparato vartojimą paprastai nebūtina, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams gydymas trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – deriniu klinikinės naudos nedavė (žr. 5.1 skyrių). Šis derinys akivaizdžiai padidino nepageidaujamų reiškinių riziką, todėl nerekomenduojamas.

Pacientus, sergančius širdies nepakankamumu, pradėti gydyti reikia atsargiai. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos nutraukti vaistinio preparato vartojimą paprastai nebūtina, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, negalima atmesti, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Gydant kaptoprilio ir valsartano deriniu, papildomos klinikinės naudos negauta, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo, palyginti su rizika gydymo kiekvienu šiuo vaistiniu preparatu metu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Taigi valsartaną derinti su AKF inhibitoriais nerekomenduojama.

Miokardo infarktą patyrusius pacientus pradėti gydyti reikia atsargiai. Miokardo infarktą patyrusių pacientų gydymas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarktą patyrusiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos nutraukti vaistinio preparato vartojimą paprastai nebūtina,  jeigu laikommasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams gydymas trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – deriniu, klinikinės naudos nedavė (žr. 5.1 skyrių). Šis derinys akivaizdžiai padidino nepageidaujamų reiškinių riziką, todėl nerekomenduojamas.

Pacientus, sergančius širdies nepakankamumuas, pradėti gydyti reikia atsargiai. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų tyrimas visada turi apimti inkstų funkcijos tyrimą (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumus, valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos nutraukti vaistinio preparato vartojimą paprastai nebūtina, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ‒ su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, negalima atmesti, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Kitos būklės, stimuliuojančios renino ir angiotenzino sistemą

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais ‒ su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, negalima atmesti, kad valsartano vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Vaikų populiacija

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl šiems pacientams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozę koreguoti nebūtina (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Gydymo valsartanu metu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume. Tai ypatingai svarbu tuo atveju, kai valsartanu gydomi pacientai, kuriems yra kitokių inkstų funkciją galinčių bloginti būklių (karščiavimas, dehidracija). Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), gydyti angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB), įskaitant valsartaną, arba AKF inhibitorių deriniu su aliskirenu negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kaip ir suaugusių žmonių, vaikų ir paauglių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tulžinė kepenų cirozė ar tulžies sąstovis, Valsartan Actavis gydyti negalima (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, klinikinė gydymo valsartanu patirtis yra ribota. Šiems pacientams valsartano dozė neturi viršyti 80 mg.

Galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Lecitinas

Pacientams, kurie yra jautrūs žemės riešutams ar sojai, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada AIIRB ar AKF inhibitorių deriniu su aliskirenu

Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), gydyti aliskireno deriniu su angiotenzino II receptorių blokatoriumi (AIIRB), įskaitant valsartaną, arba AKF inhibitoriumi negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Nerekomenduojami deriniai

Litis

Derinant su AKF inhibitoriais, buvo pastebėtas laikinas ličio koncentracijos padidėjimas kraujo serume ir toksinis poveikis. Kadangi gydymo valsartano ir ličio deriniu patirties nepakanka, šis derinys nerekomenduojamas. Jei šiuo deriniu gydyti būtina, rekomenduojama atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume.

Kalį sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio, ir kitos medžiagos, dėl kurių gali padidėti kalio koncentracija kraujyje

Jei kartu su valsartanu būtina vartoti vaistinį preparatą, kuris veikia kalio kiekį, patariama sekti kalio koncentraciją kraujo plazmoje.

Atsargiai vartotini deriniai

Nesteroidiniai vaistiniai preparati nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius, acetilsalicilo rūgštį (> 3 g per parą) ir neselektyvius NVNU

Gydant angiotenzino II receptorių blokatorių ir NVNU deriniu, galimas antihipertenzinio poveikio susilpnėjimas. Be to, vartojant angiotenzino II receptorių blokatorių ir NVNU derinio gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo ir kalio koncentracijos padidėjimo kraujo serume rizika. Todėl gydymo pradžioje rekomenduojama sekti inkstų funkciją ir pacientui skirti pakankamai skysčių.

Nešikliai

In vitro atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad valsartanas yra pernašos į kepenis nešiklio OATP1B1/OATP1B3 ir šalinimo iš kepenų nešiklio MTP2 substratas. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Derinant su pernašos į kepenis nešiklio inhibitoriais (pvz., rifampicinu, ciklosporinu) arba šalinimo iš kepenų nešikliais (pvz., ritonaviru), gali padidėti sisteminė valsartano ekspozicija. Pradedant ar baigiant gydyti šių vaistinių preparatų deriniais būtinas atsargumas.

Kita

Valsartano sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų metu kliniškai reikšmingos sąveikos su cimetidinu, varfarinu, furozemidu, digoksinu, atenololiu, indometacinu, hidrochlorotiazidu, amlodipinu ar glibenklamidu nepastebėta.

Vaikų populiacija

Hipertenzija sergantiems vaikams ir paaugliams dažnai būna ir inkstų sutrikimų, todėl juos valsartano ir kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančių medžiagų deriniu reikia gydyti atsargiai, kadangi gali padidėti kalio koncentracija kraujyje. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujo serume.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl Angiotenzino II receptorių blokatorių rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRB, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius) 

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie valsartano vartojimą žindymo metu, valsartanas yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Vaisingumas

Per burną vartojama ne didesnė kaip 200 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių reprodukcinei veiklai nesukėlė. Ši dozė yra 6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiuotai mg/m² kūno paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad per burną vartojama paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemones ir valdant mechanizmus negalima pamiršti, kad valsartanas gali sukelti galvos svaigimą ir nuovargį.

4.8. Nepageidaujamas poveikis 

Su arterine hipertenzija sergančiais suaugusiais pacientais atliktų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamų reakcijų (NR) dažnis, palyginti su placebo grupe, buvo panašus ir atitiko valsartano farmakologines savybes. Kad NR dažnis priklausytų nuo dozės ar gydymo trukmės neatrodė, ryšio su lytimi, amžiumi ar rase nenustatyta.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką, bei laboratoriniai duomenys yra išvardyti žemiau esančiose lentelėse pagal organų sistemų klases.

Nepageidaujamos reakcijos yra sugrupuotos pagal dažnį, pirmiausia – dažniausios. Poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Visoms NR, pastebėtoms vaistinį preparatą pateikus į rinką, bei laboratoriniams duomenims dažnio apibūdinimo pritaikyti neįmanoma, todėl nurodoma, kad jų dažnis yra nežinomas.

Arterinė hipertenzija

Vaikų populiacija

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis buvo tirtas dviejų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys (6‑18 metų), metu. Išskyrus pavienius virškinimo trakto sutrikimų (pvz., pilvo skausmo, pykinimo, vėmimo) ir svaigulio atvejus, nepageidaujamų reakcijų tipo, dažnio ir sunkumo atžvilgiu reikšmingo saugumo pobūdžio 6–18 metų vaikams, palyginti su anksčiau pastebėtu suaugusiems pacientams, nenustatyta.

6–16 metų vaikų bei paauglių pažinimo funkcijos ir vystymosi tyrimai parodė, kad po gydymo valsartanu visaapimančios kliniškai reikšmingos nepageidaujamos įtakos nebūna iki vienerių metų.

Su 90 vaikų (1–6 metų amžiaus) atliekamo dvigubai koduoto atsitiktinių imčių tyrimo, kuris po pratęsimo vieneriems metams buvo atliekamas atviru būdu, metu buvo du mirties atvejai bei pavienių reikšmingo kepenų transaminazių padaugėjimo atvejų. Šie atvejai pasitaikė pacientams, kurie turėjo gretutinių reikųmingų sutrikimų. Priežastinis ryšys su valsartano vartojimu neištirtas. Kito atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo atsitiktinių imčių būdu atrinkti 75 vaikai (1‑6 metų amžiaus), metu gydymo valsartanu metu reikšmingo kepenų transaminazių padaugėjimo ar mirties atvejų nebuvo.

6‑18 metų vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine inkstų liga, dažniau pasireikšdavo hiperkalemija.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nustatytas saugumo pobūdis pacientams, kurie buvo patyrę miokardo infarktą ir (arba) sirgo širdies nepakankamumu, syrėsi nuo nuo saugumo pobūdžio arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Tai gali priklausyti nuo paciento sergamos ligos. Toliau išvardytos NR, kurios pasitaikė pacientams po patirto miokardo infarkto ir (arba) sergantiems širdies nepakankamumus.

Po patirto miokardo infarkto ir (arba) sergant širdies nepakankamumu

 Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas 

Simptomai

Perdozavus Valsartan Actavis, gali pasireikšti ženkli hipotenzija, kuri gali sąlygoti sąmonės pritemimą, ūminis kraujagyslių funkcijos nepakankamumas ir (arba) šokas.

Gydymas

Gydymo priemonės priklauso nuo laiko, praėjusio po apsinuodijimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir pradėti kraujo tūrio korekciją.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti tikriausiai neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09CA03.

Valsartanas yra aktyvus pavartotas per burną, tai stipriai veikiantis, specifinis angiotenzino II receptorių blokatorius (AIIRB). Jis selektyviai veikia AT₁ tipo receptorius, nuo kurių priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Dėl valsartanu sukeltos AT₁ receptorių blokados kraujo plazmoje padidėja angiotenzino II kiekis, kuris stimuliuoja neužblokuotus AT₂ receptorius, atsveriančius AT₁ receptorių sukeliamą poveikį. Dalinis agonistinis poveikis AT₁ receptoriams valsartanui nebūdingas, AT₁ receptoriams jo trauka yra daug (maždaug 20 000 kartų) didesnė negu AT₂ receptoriams. Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių funkcijos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

AKF (kitaip dar vadinamo kininaze II), angiotenziną I verčiančio angiotenzinu II bei ardančio bradikininą, valsartanas neslopina. Kadangi neveikiamas AKF ir nestiprinamas bradikinino ar substancijos P poveikis, nepanašu, kad angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimas būtų susijęs su  kosuliu. Klinikinių tyrimų, kurių metu valsartano poveikis buvo lyginamas su AKF inhibitorių sukeliamu poveikiu, valsartanu gydomiems pacientams sausas kosulys pasireiškė reikšmingai rečiau (p < 0,05), negu gydomiems AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6% ir 7,9%). Klinikinių tyrimų metu iš valsartano vartojusių pacientų, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, kosulys prasidėjo 19,5%, iš vartojusių tiazidinių diuretikų – 19% pacientų, iš vartojusių AKF inhibitorių – 68,5% (p < 0,05).

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Tyrimas VALIANT (Valsartanas ūminio miokardo infarkto atveju) buvo atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, daugiacentris, dvigubai aklas tyrimas, kuriame dalyvavo 14 703 ūminiu miokardo infarktu sergantys pacientai, kuriems buvo radiologiniu tyrimu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas (pasireiškiantis radionuklidine ventrikulografija nustatyta ≤ 40% išstūmino frakcija arba echokardiografija ar kontrastine angiografija nustatyta ≤ 35% išstūmino frakcija). Per 12 valandų – 10 dienų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes gydyti valsartanu, kaptopriliu arba valsartano ir kaptoprilio deriniu. Vidutinė gydymo trukmė buvo dveji metai. Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl visų priežasčių.

Mirtingumą dėl visų priežasčių po patirto miokardo infarkto valsartanas mažino tiek pat veiksmingai, kiek kaptoprilis. Mirtingumas dėl visų priežasčių valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ar valsartano ir kaptoprilio deriniu (19,3%) gydytų pacientų grupėse buvo panašus. Gydant kaptoprilio ir valsartano deriniu, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Atsižvelgiant į tiriamųjų amžių, lytį, rasę, bazinį gydymą ir sergamą ligą, mirtingumo dėl visų priežasčių atžvilgiu skirtumo tarp valsartano ir kaptoprilio nebuvo. Taip pat valsartanas buvo veiksmingas ilginant laiką iki kardiovaskulinės mirties bei mažinant kardiovaskulinio mirštamumo, hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo, pakartotino miokardo infarkto, širdies sustojimo po atgaivinimo ir nemirtino smegenų insulto dažnį (antraeilė sudėtinė vertinamoji baigtis).

Valsartano saugumo pobūdis atitiko pobūdį, nustatytą ūminį miokardo infarktą persirgusiems pacientams. Atsižvelgiant į inkstų funkciją, kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartano, 4,8% pacientų, vartojusių valsartano ir kaptoprilio derinio ir 3,4% pacientų, vartojusių vien kaptoprilio. Gydymas dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų buvo nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartano, 1,3% pacientų, vartojusių valsartano ir kaptoprilio derinio ir 0,8% pacientų, vartojusių vien kaptoprilio. Pacientų, persirgusių ūminį miokardo infarktą, tyrimas turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Valsartano ir kaptoprilio derinį, vien valsartaną arba vien kaptoprilį derinant su beta adrenoblokatoriais, mirtingumas dėl visų priežasčių, kardiovaskulinis mirštamumas ar ligotumas nesiskyrė. Nepriklausomai nuo gydymo, mirtingumas buvo mažesnis beta adrenoblokatoriais gydomų pacientų grupėje, vadinasi, šio tyrimo metu žinoma beta adrenoblokatorių nauda šiai populiacijai buvo palaikoma.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT tyrimas buvo atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, tarptautinis klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lygintas valsartano ir placebo poveikis 5 010 pacientų, sergančių II (62%), III (36% ) ar IV (2%) funkcinės klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu, kuriems buvo taikomas įprastinis gydymas ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) buvo < 40%, kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu ‒ > 2,9 cm/m², ligotumui ir mirtingumui. Bazinis gydymas apėmė AKF inhibitorius (93%), diuretikus (86%), digoksiną (67%) ir beta adrenoblokatorius (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik dvejus metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Tyrimo metu pirmaeilės vertinamosios baigtys buvo dvi: mirtingumas dėl visų priežasčių (laikas iki mirties) ir mirtingumo bei ligotumo dėl širdies nepakankamumo (laiko iki pirmo mirtino sutrikimo), apibūdinamų kaip mirtis, staigi mirtis, kurios metu pacientas atgaivinamas, hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių ar kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų leidimas į veną 4 valandas iš eilės arba ilgiau paciento nehospitalizavus.

Mirtingumas dėl visų priežasčių valsartano (19,7%) ir placebo (19,4%) vartojusių grupėse buvo panašus (p = NR). Svarbiausia nauda buvo laiko iki pirmos hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5% (95% PI: 17–37%) (13,9%, palyginti su 18,5%). Palankesni rezultatai buvo gauti placebo vartojusių grupėje (bendras mirtingumo ir ligotumo dažnis placebo vartojusių grupėje buvo 21,9%, valsartano vartojusių grupėje – 25,4%), tiems pacientams, kurie buvo gydomi trijų vaistinių preparatų ‒ AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano ‒ deriniu. Pacientams, kurie AKF inhibitoriaus nevartojo (n = 366), nauda ligotumui buvo didžiausia. Šio pogrupio pacientams valsartanas, palyginti su placebu, mirtingumą dėl visų priežasčių sumažino reikšmingai daugiau 33% (95% PI: nuo –6% iki 58%) (17,3% valsartano grupėje, palyginti su 27,1% placebo grupėje) ir reikšmingai sumažino bendrą mirtingumo ir ligotumo riziką 44% (24,9% valsartano grupėje, palyginti su 42,5% placebo grupėje).

Pacientų, kurie AKF inhibitorių vartojo be beta adrenoblokatoriaus, mirtingumas dėl visų priežasčių buvo panašus (p = NS) valsartano (21,8%) ir placebo (22,5%) grupėse. Bendra mirtingumo ir ligotumo rizika valsartano, palyginti su placebu, vartojusiems pacientams reikšmingai sumažėjo 18,3% (95% PI: 8–28%) (31%, palyginti su 36,3%).

Iš visos tyrime Val-HeFT dalyvavusios populiacijos valsartanu, palyginti su placebu, gydomiems pacientams reikšmingai palengvėjo NYHA klasė ir širdies nepakankamumo požymiai bei simptomai, įskaitant dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu, palyginti su placebu, gydomų pacientų gyvenimo kokybė buvo geresnė, atsižvelgiant į širdies nepakankamumu sergančių pacientų gyvenimo kokybės vertinimo skalės (Minesotos klausimyno) balų pokyčius nuo gydymo pradžios iki jo pabaigos. Valsartanu, palyginti su placebu, gydomiems pacientams gydymo pabaigoje reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu, palyginti su pradine reikšme.

Arterinė hipertenzija

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų, per burną pavartojusių vienkartinę dozę, antihipertenzinis poveikis prasideda per 2 val., didžiausias kraujospūdžio sumažėjimas pasireiškia per 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis išsilaiko 24 val. po dozės pavartojimo. Vartojant pakartotines dozes, nemenkas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias poveikis ‒ per 4 savaites, ilgalaikio gydymo metu poveikis išsilaiko. Derinant su hidrochlorotiazidu, gaunamas reikšmingas papildomas kraujospūdžio sumažėjimas.

Staigus valsartano vartojimo nutraukimas su atsigaunančiąja hipertenzija ar kitokiais nepageidaujamais klinikiniais reiškiniais nebuvo susijęs.

Buvo įrodyta, kad arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, patiriantiems  mikroalbuminuriją, valsartanas mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. Tyrimo MARVAL (mikroalbuminurijos mažinimas valsartanu) metu buvo tiriamas valsartano (80–160 mg kartą per parą), palyginti su amlodipinu (5–10 mg katą per parą), sukeliamas albumino išsiskyrimo su šlapimu (AIŠ) sumažėjimas 332 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (tiriamųjų amžiaus vidurkis 58 metai, 265 vyrai), kuriems buvo mikroalbuminurija (valsartano grupėje – 58 μg/min., amlodipino grupėje – 55,4 μg/min.), normalus arba didelis kraujospūdis ir išsilaikiusi inkstų funkcija (kreatinino kiekis kraujyje < 120 μmol/l).

Per 24 savaites valsartanas AIŠ sumažino (p < 0,001) 42% (–24,2 μg/min., 95% PI: nuo –40,4 iki –19,1), amlodipinas ‒ maždaug 3% (–1,7 μg/min., 95% PI: nuo –5,6 iki 14,9), nepaisant panašaus kraujospūdžio sumažėjimo dažnio abiejose grupėse.

Tyrimu DROP (valartano sukeliamas proteinurijos sumažėjimas) buvo toliau tiriamas valsartano veiksmingumas mažinant AIŠ 391 arterine hipertenzija (AKS = 150/88 mmHg) ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė albuminurija (vidurkis: 102 μg/min., svyravimo ribos: 20–700 μg/min.) ir kurių inkstų funkcija buvo išsilaikiusi (vidutinė kreatinino koncentracija kraujo serume 80 μmol/l). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kuriose 30 savaičių buvo gydomos viena iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg kartą per parą). Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, mažinančią AIŠ arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. 30 savaitę procentinis AIŠ pokytis nuo 160 mg valsartano dozės buvo reikšmingai sumažėjęs 36% (95% PI: 22–47%), nuo 320 mg dozės ‒ 44% (95% PI: 31–54%), palyginti su pradiniu. Buvo padaryta išvada, kad arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 160–320 mg valsartano dozė, kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Tyrimas VALIANT (Valsartanas ūminio miokardo infarkto atveju) buvo atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, daugiacentris, dvigubai aklas tyrimas, kuriame dalyvavo 14 703 ūminiu miokardo infarktu sergantys pacientai, kuriems buvo radiologiniu tyrimu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas (pasireiškiantis radionuklidine ventrikulografija nustatyta ≤ 40% išstūmino frakcija arba echokardiografija ar kontrastine angiografija nustatyta ≤ 35% išstūmino frakcija). Per 12 valandų – 10 dienų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes gydyti valsartanu, kaptopriliu arba valsartano ir kaptoprilio deriniu. Vidutinė gydymo trukmė buvo dveji metai. Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl visų priežasčių.

Mirtingumą dėl visų priežasčių po patirto miokardo infarkto valsartanas mažino tiek pat veiksmingai, kiek kaptoprilis. Mirtingumas dėl visų priežasčių valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ar valsartano ir kaptoprilio deriniu (19,3%) gydytų pacientų grupėse buvo panašus. Gydant kaptoprilio ir valsartano deriniu, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Atsižvelgiant į tiriamųjų amžių, lytį, rasę, bazinį gydymą ir sergamą ligą, mirtingumo dėl visų priežasčių atžvilgiu skirtumo tarp valsartano ir kaptoprilio nebuvo. Taip pat valsartanas buvo veiksmingas ilginant laiką iki kardiovaskulinės mirties bei mažinant kardiovaskulinio mirštamumo, hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo, pakartotino miokardo infarkto, širdies sustojimo po atgaivinimo ir nemirtino smegenų insulto dažnį (antraeilė sudėtinė vertinamoji baigtis).

Valsartano saugumo pobūdis atitiko pobūdį, nustatytą ūminį miokardo infarktą persirgusiems pacientams. Atsižvelgiant į inkstų funkciją, kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartano, 4,8% pacientų, vartojusių valsartano ir kaptoprilio derinio ir 3,4% pacientų, vartojusių vien kaptoprilio. Gydymas dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų buvo nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartano, 1,3% pacientų, vartojusių valsartano ir kaptoprilio derinio ir 0,8% pacientų, vartojusių vien kaptoprilio. Pacientų, persirgusių ūminį miokardo infarktą, tyrimas turi apimti inkstų funkcijos tyrimą.

Valsartano ir kaptoprilio derinį, vien valsartaną arba vien kaptoprilį derinant su beta adrenoblokatoriais, mirtingumas dėl visų priežasčių, kardiovaskulinis mirštamumas ar ligotumas nesiskyrė. Nepriklausomai nuo gydymo, mirtingumas buvo mažesnis beta adrenoblokatoriais gydomų pacientų grupėje, vadinasi, šio tyrimo metu žinoma beta adrenoblokatorių nauda šiai populiacijai buvo palaikoma.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT tyrimas buvo atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, tarptautinis klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lygintas valsartano ir placebo poveikis 5 010 pacientų, sergančių II (62%), III (36% ) ar IV (2%) funkcinės klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu, kuriems buvo taikomas įprastinis gydymas ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) buvo < 40%, kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu ‒ > 2,9 cm/m², ligotumui ir mirtingumui. Bazinis gydymas apėmė AKF inhibitorius (93%), diuretikus (86%), digoksiną (67%) ir beta adrenoblokatorius (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik dvejus metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Tyrimo metu pirmaeilės vertinamosios baigtys buvo dvi: mirtingumas dėl visų priežasčių (laikas iki mirties) ir mirtingumo bei ligotumo dėl širdies nepakankamumo (laiko iki pirmo mirtino sutrikimo), apibūdinamų kaip mirtis, staigi mirtis, kurios metu pacientas atgaivinamas, hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių ar kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų leidimas į veną 4 valandas iš eilės arba ilgiau paciento nehospitalizavus.

Mirtingumas dėl visų priežasčių valsartano (19,7%) ir placebo (19,4%) vartojusių grupėse buvo panašus (p = NR). Svarbiausia nauda buvo laiko iki pirmos hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos sumažėjimas 27,5% (95% PI: 17–37%) (13,9%, palyginti su 18,5%). Palankesni rezultatai buvo gauti placebo vartojusių grupėje (bendras mirtingumo ir ligotumo dažnis placebo vartojusių grupėje buvo 21,9%, valsartano vartojusių grupėje – 25,4%), tiems pacientams, kurie buvo gydomi trijų vaistinių preparatų ‒ AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano ‒ deriniu. Pacientams, kurie AKF inhibitoriaus nevartojo (n = 366), nauda ligotumui buvo didžiausia. Šio pogrupio pacientams valsartanas, palyginti su placebu, mirtingumą dėl visų priežasčių sumažino reikšmingai daugiau 33% (95% PI: nuo –6% iki 58%) (17,3% valsartano grupėje, palyginti su 27,1% placebo grupėje) ir reikšmingai sumažino bendrą mirtingumo ir ligotumo riziką 44% (24,9% valsartano grupėje, palyginti su 42,5% placebo grupėje).

Pacientų, kurie AKF inhibitorių vartojo be beta adrenoblokatoriaus, mirtingumas dėl visų priežasčių buvo panašus (p = NS) valsartano (21,8%) ir placebo (22,5%) grupėse. Bendra mirtingumo ir ligotumo rizika valsartano, palyginti su placebu, vartojusiems pacientams reikšmingai sumažėjo 18,3% (95% PI: 8–28%) (31%, palyginti su 36,3%).

Iš visos tyrime Val-HeFT dalyvavusios populiacijos valsartanu, palyginti su placebu, gydomiems pacientams reikšmingai palengvėjo NYHA klasė ir širdies nepakankamumo požymiai bei simptomai, įskaitant dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu, palyginti su placebu, gydomų pacientų gyvenimo kokybė buvo geresnė, atsižvelgiant į širdies nepakankamumu sergančių pacientų gyvenimo kokybės vertinimo skalės (Minesotos klausimyno) balų pokyčius nuo gydymo pradžios iki jo pabaigos. Valsartanu, palyginti su placebu, gydomiems pacientams gydymo pabaigoje reikšmingai padidėjo išstūmimo frakcija ir reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu, palyginti su pradine reikšme.

Arterinė hipertenzija

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų, per burną pavartojusių vienkartinę dozę, antihipertenzinis poveikis prasideda per 2 val., didžiausias kraujospūdžio sumažėjimas pasireiškia per 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis išsilaiko 24 val. po dozės pavartojimo. Vartojant pakartotines dozes, nemenkas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias ‒ per 4 savaites, ilgalaikio gydymo metu poveikis išsilaiko. Derinant su hidrochlorotiazidu, gaunamas reikšmingas papildomas kraujospūdžio sumažėjimas.

Staigus valsartano vartojimo nutraukimas su atsigaunančiąja hipertenzija ar kitokiais nepageidaujamais klinikiniais reiškiniais nebuvo susijęs.

Buvo įrodyta, kad arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, patiriantiems  mikroalbuminuriją, valsartanas mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. Tyrimo MARVAL (mikroalbuminurijos mažinimas valsartanu) metu buvo tiriamas valsartano (80–160 mg kartą per parą), palyginti su amlodipinu (5–10 mg katą per parą), sukeliamas albumino išsiskyrimo su šlapimu (AIŠ) sumažėjimas 332 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (tiriamųjų amžiaus vidurkis 58 metai, 265 vyrai), kuriems buvo mikroalbuminurija (valsartano grupėje – 58 μg/min., amlodipino grupėje – 55,4 μg/min.), normalus arba didelis kraujospūdis ir išsilaikiusi inkstų funkcija (kreatinino kiekis kraujyje < 120 μmol/l).

Per 24 savaites valsartanas AIŠ sumažino (p < 0,001) 42% (–24,2 μg/min., 95% PI: nuo –40,4 iki –19,1), amlodipinas ‒ maždaug 3% (–1,7 μg/min., 95% PI: nuo –5,6 iki 14,9), nepaisant panašaus kraujospūdžio sumažėjimo dažnio abiejose grupėse.

Tyrimu DROP (valartano sukeliamas proteinurijos sumažėjimas) buvo toliau tiriamas valsartano veiksmingumas mažinant AIŠ 391 arterine hipertenzija (AKS = 150/88 mmHg) ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė albuminurija (vidurkis: 102 μg/min., svyravimo ribos: 20–700 μg/min.) ir kurių inkstų funkcija buvo išsilaikiusi (vidutinė kreatinino koncentracija kraujo serume 80 μmol/l). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kuriose 30 savaičių buvo gydomos viena iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg kartą per parą). Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, mažinančią AIŠ arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. 30 savaitę procentinis AIŠ pokytis nuo 160 mg valsartano dozės buvo reikšmingai sumažėjęs 36% (95% PI: 22–47%), nuo 320 mg dozės ‒ 44% (95% PI: 31–54%), palyginti su pradiniu. Buvo padaryta išvada, kad arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 160–320 mg valsartano dozė, kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ.

Vaikų populiacija

Arterinė hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis buvo tirtas keturių klinikinių atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys 6‑18 metų amžiaus bei 165 vaikai 1‑6 metų amžiaus. Dažniausios šiame tyrime dalyvavusių vaikų medicininės būklės, galbūt susijusios su hipertenzija, buvo inkstų ir šlapimo takų ligos bei nutukimas.

Klinikinė 6 metų ir vyresnių vaikų gydymo patirtis

Buvo atliktas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 261 hipertenzija sergantis 6‑16 metų vaikas ir paauglys. Tiriamieji, svėrę < 35 kg, kasdien vartojo 10 mg, 40 mg ar 80 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę), svėrę ≥ 35 kg ‒ kasdien vartojo 20 mg, 80 mg arba 160 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę). 2 savaitės pabaigoje valsartanas sumažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį, poveikis priklausė nuo dozės.

Apskritai visos trys valsartano dozės (maža, vidutinė ir didelė) reikšmingai sumažino sistolinį kraujospūdį atitinkamai 8 mm Hg, 10 mm Hg ir 12 mm Hg, palyginti su pradiniu. Po to pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo iš naujo suskirstyti į grupes, kurios toliau buvo gydomos tokia pačia vartota valsartano doze arba placebu. Pacientų, kurie toliau vartojo vidutinę ar didelę valsartano dozę, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai jis mažiausias, buvo atitinkamai 4 mm Hg ir 7 mm Hg mažesnis nei placebo vartojusių pacientų. Pacientų, kurie toliau vartojo mažą valsartano dozę, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai jis mažiausias, buvo panašus į pacientų, vartojusių placebo. Apskritai nuo dozės priklausomas antihipertenzinis valsartano poveikis buvo panašus visuose demografiniuose pogrupiuose.

Kitame klinikiniame tyrime dalyvavo 300 hipertenzija sergančių 6‑18 metų vaikų ir paauglių. Įtraukimo kriterijus atitikę pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kurios 12 savaičių buvo gydomos valsartano arba enalaprilio tabletėmis. Nuo ≥ 18 kg iki < 35 kg svėrę vaikai vartojo 80 mg valsartano arba 10 mg enalaprilio dozę, svėrę nuo ≥ 35 kg iki < 80 kg - 160 mg valsartano arba 20 mg enalaprilio dozę, svėrę ≥ 80 kg - 320 mg valsartano arba 40 mg enalaprilio . Sistolinis kraujospūdis panašiai sumažėjo ir valsartano (15 mm Hg), ir enalaprilio (14 mm Hg) vartojusiems pacientams (pranašumo p reikšmė: < 0,0001). Atitinkamas buvo ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (9,1 mm Hg vartojantiems valsartano ir 8,5 mmHg vartojantiems enalaprilio).

Klinikinė jaunesnių kaip 6 metų vaikų gydymo patirtis

Buvo atlikti du klinikiniai tyrimai su 1‑6 metų vaikais (viename dalyvavo 90 pacientų, kitame ‒ 75). Jaunesni kaip 1 metų vaikai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo. Pirmo tyrimo metu valsartano, palyginti su placebo, veiksmingumas buvo patvirtintas, tačiau nuo dozės priklausomos reakcijos nustatyti nebuvo galima. Antro tyrimo metu didesnės valsartano dozės buvo susijusios su didesniu kraujospūdžio sumažėjimu, tačiau dozės ir reakcijos priklausomybės tendencija nebuvo statistiškai reikšminga ir gydymo, palyginti su placebu, skirtumas buvo nereikšmingas. Atsižvelgiant į tokius nenuoseklius duomenis, tokio amžiaus pacientus valsartanu gydyti nerekomenduojama (žr. 4.8 skyrių).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti valsartano tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis patvirtintai indikacijai širdies nepakankamumas, įskaitant atsiradusį po neseniai ištikusio miokardo infarkto (vartojimo vaikams informacija pateikiama žr. 4.2 skyriuje).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vien valsartano pavartojus per burną, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 2–4 valandas. Vidutinis biologinis prieinamumas yra 23%. Maistas valsartano ekspoziciją (nustatomą, atsižvelgiant į AUC) sumažina 40%, didžiausią koncentraciją kraujo plazmoje (C_max) – maždaug 50%, tačiau praėjus maždaug 8 val. po pavartojimo, valsartano koncentracija žmonių, jo gėrusių valgio metu arba nevalgius, kraujyje būna panaši. Vis dėlto šis AUC sumažėjimas nėra susijęs su reikšmingu terapinio veiksmingumo mažėjimu, todėl valsartaną galima vartoti tiek su maistu, tiek nevalgius.

Pasiskirstymas

Į veną suleisto valsartano pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra maždaug 17 litrų, tai rodo, kad audiniuose valsartano pasiskirsto nedaug. Daug (94–97%) valsartano prisijungia prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albumino.

Biotransformacija

Valsartano metabolizuojama nedaug, kadangi metabolitų pavidalu išsiskiria tik maždaug 20% dozės. Valsartano hidroksimetabolito kraujo plazmoje būna mažai (mažiau negu 10% valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia.

Eliminacija

Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė (α fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra < 1 val., β fazės metu – maždaug 9 val.). Valsartanas visų pirma išskiriamas su tulžimi bei išmatomis (apie 83% dozės) ir pro inkstus su šlapimu (apie 13% dozės), daugiausia nepakitusio preparato pavidalu. Į veną suleisto valsartano klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 2 l/val., klirensas inkstuose ‒ 0,62 l/val. (maždaug 30% bendro klirenso). Valsartano pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės jo eliminacijos laikas yra panašūs į nustatytus sveikų savanorių organizme. Didinant dozę terapinių dozių ribose (40–160 mg 2 kartus per parą), valsartano AUC ir C_max didėjimas yra beveik proporcingas dozės dydžiui. Kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Per burną pavartoto valsartano tariamas klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Klirensui širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme amžius įtakos nedaro.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės jo eliminacijos laikas yra panašūs į nustatytus  sveikų savanorių organizme. Didinant dozę terapinių dozių ribose (40–160 mg 2 kartus per parą), valsartano AUC ir C_max didėjimas yra beveik proporcingas dozės dydžiui. Kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Per burną pavartoto valsartano tariamas klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Klirensui širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme amžius įtakos nedaro.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Pastebėta, kad kai kurių senyvų žmonių organizme valsartano ekspozicija yra šiek tiek didesnė nei jaunų, tačiau nebuvo įrodyta, kad tai būtų bent kiek kliniškai reikšminga.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kaip ir tikėtasi junginiui, kurio klirensas inkstuose sudaro tik 30% bendro klirenso kraujo plazmoje, koreliacijos tarp inkstų funkcijos ir sisteminės valsartano ekspozicijos nepastebėta. Taigi pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), dozę koreguoti nebūtina. Pacientų, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min., ir pacientų, kurie dializuojami, saugaus gydymo patirties nėra, todėl šiuos pacientus valsartanu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, dialize iš organizmo jis tikriausiai nepašalinamas.

Sutrikusi kepenų funkcija

Maždaug 70% absorbuotos dozės pasišalina su tulžimi, didžiausia dalis – nepakitusio valsartano pavidalu. Jokia reikšminga valsartano biotransformacija nevyksta. Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ekspozicija (AUC) buvo dvigubai didesnė nei sveikų asmenų. Vis dėlto koreliacijos tarp valsartano koncentracijos kraujyje ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo nebuvo pastebėta. Valsartano poveikio pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tyrimų neatlikta (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius). 

Vaikų populiacija

Tyrimo metu 26 hipertenzija sergantys 1‑16 metų vaikai ir paaugliai gėrė vienkartinę valsartano suspensijos dozę (vidutinė dozė: 0,9‑2 mg/kg kūno svorio, didžiausia - 80 mg). Valsartano klirensas (l/val./kg kūno svorio) visų amžiaus grupių (nuo 1 iki 16 metų) tiriamųjų organizme buvo panašus ir panašus į nustatytą tokią pačią farmacinę formą pavartojusių suaugusių žmonių organizme.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., bei vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl šiems pacientams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozę koreguoti nebūtina. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujo serume (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Vaikingų žiurkių, kurioms toksinės dozės (600 mg/kg kūno svorio per parą) buvo duodamos paskutinėmis vaikingumo dienomis ir laktacijos metu, jauniklių išgyvenamumas buvo mažesnis, jie priaugo mažiau svorio, jų vystymasis buvo lėtesnis (ausies kaušelio atsiskyrimas ir ausies kanalo atsidarymas) (žr. 4.6 skyrių). Ši žiurkėms skirta dozė (600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 18 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus (per burną vartojama 320 mg paros dozė 60 kg sveriančiam pacientui).

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, kurioms buvo duodama didelė (200–600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozė, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmuo), atsirado inkstų hemodinamikos sutrikimo požymių (šiek tiek padidėjo urėjos kiekis kraujo plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Ši žiurkėms skirta dozė (200–600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 6–18 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiuotą mg/m² kūno paviršiaus (per burną vartojama 320 mg paros dozė 60 kg sveriančiam pacientui).

Mažosioms beždžionėms (marmozetėms) tokios pačios dozės sukėlė panašų poveikį, tačiau jis buvo stipresnis, ypač inkstams: pasireiškė nefropatija, susijusi su urėjos ir kreatinino kiekio padidėjimą kraujyje.

Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Manoma, kad minėti pokyčiai priklauso nuo sukeliamo farmakologinio valsartano poveikio, t. y. ilgalaikės hipotenzijos, ypač marmozetėms. Terapine doze gydant žmogų, tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.

Vaikų populiacija

Tik ką atsivestiems bei jauniems žiurkiukams (7‑70 dienų po atsivedimo) kasdien per burną duodama maža 1 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė (maždaug 10‑35% didžiausios vaikams ir paaugliams rekomenduojamos 4 mg/kg kūno svorio paros dozės, skaičiuojant pagal sisteminę ekspoziciją) sukėlė išsilaikantį, nepraeinantį inkstų pažeidimą. Šis poveikis atitinka tikėtiną stipresnį farmakologinį angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir angiotenzino II 1-ojo tipo receptorių blokatorių perdėtą poveikį; šis poveikis yra stebimas toms žiurkėms, kurios vaistinio preparato vartoja pirmųjų 13 gyvenimo dienų laikotarpiu. Šis laikotarpis atitinka 36 moters nėštumo savaites, tačiau kartais gali atitikti ir laikotarpį iki 44 savaitės po pastojimo. Tyrimo metu valsartano jauniems žiurkiukams buvo duodama ne ilgiau kaip iki 70 gyvenimo dienos, poveikio inkstų brendimui (4‑6 postnatalinė savaitė) atmesti negalima. Žmogaus inkstų funkcijos brendimo procesas vyksta pirmaisiais gyvenimo metais. Vadinasi, klinikinės tokio poveikio reikšmės < 1 metų vaikams atmesti negalima, tačiau ikiklinikiniai duomenys saugumo problemų vyresniems kaip 1 metų vaikams nerodo. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Celiuliozė mikrokristalinė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K29-K32

Talkas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas bevandenis

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Talkas

Lecitinas (jo yra sojų aliejuje) (E 322)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172) [tik 80 mg ir 160 mg tabletėse]

Saulėlydžio geltonasis FCF (E110)

Juodasis geležies oksidas (E172) [tik 320 mg tabletėse]

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Lizdinių plokštelių pakuotė: laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Polietileninės tablečių talpyklės pakuotė: šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC-aliuminio lizdinės plokštelės

Pakuotės dydis: 7, 14, 28, 56, 98 arba 280 plėvele dengtų tablečių. 

Polietileninė tablečių talpyklė

Pakuotės dydis: 7, 14, 28, 56, 98 arba 280 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.